鐵死亡在中醫藥治療心肌肥厚中的研究進展

摘要 心肌肥厚是心臟對于各種損傷性刺激適應的結果，是心血管疾病的獨立危險因素。作為多種心臟疾病向心力衰竭這一終末狀態發展中關鍵病理進展，心肌肥厚在臨床中可表現出乏力、心慌、憋喘等多種癥狀，可能誘發多種惡性心律失常甚至猝死。因此，改善心肌肥厚可以有效延緩心力衰竭的發展進程，降低病人的病殘、病死率。鐵死亡是近年來被廣泛關注的一種新型細胞死亡的形式，有研究證實其同多種心血管疾病具有密切關系。中醫藥目前廣泛應用于臨床心肌肥厚的治療，以其多靶點、多途徑、療效佳、安全性高獲得較佳的治療效果。本研究闡述鐵死亡的相關機制以及其同心肌肥厚的相關性，回顧近年來中醫藥干預鐵死亡在心肌肥厚治療中的研究現狀，以期從鐵死亡角度為今后治療心肌肥厚提供新的方向。

關鍵詞 心肌肥厚；鐵死亡；中醫藥；機制；研究進展

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.011

心肌肥厚是心臟在血流動力學高負荷狀態下的一種代償性機制，具有增強心臟功能、降低心室壁張力和心肌細胞耗氧的作用［1］。心臟的生理性肥厚可因運動或妊娠而發生，被認為是輕度或可逆的［2］，而在例如高血壓、心臟瓣膜病等慢性長期循環高負荷條件下，會導致病理性心肌肥厚，其特征是心室過度增大，并伴有心肌功能障礙和纖維化［3］，病理性心肌肥厚的臨床表現常見于心律失常、心臟收縮和舒張功能障礙、呼吸困難，最后可發展為心力衰竭，是導致年輕人及運動員心源性猝死的常見誘因［4］。心肌肥厚是心力衰竭的重要病理基礎，同時也被認為是預測惡性心血管事件和死亡的獨立危險因素。

鐵死亡（ferroptosis）是由Dixon等在2012年發現并命名的新型細胞死亡方式［5］，與傳統的細胞死亡方式不同，其主要特征是鐵依賴性脂質過氧化物的致死性積累［6］。近年來，鐵死亡被證實參與動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注等相關心血管疾病的病理過程［7］。現就鐵死亡的機制及其與心肌肥厚的相關研究以及近年來中醫藥在鐵死亡調控治療心肌肥厚等熱點展開論述，以期為后續研究提供新的思路和方向。

1 鐵死亡的機制

鐵死亡作為一種新型的細胞死亡方式，其在形態學、生物化學及遺傳學層面均與傳統細胞死亡方式如凋亡、自噬、壞死等有所區別。在形態學上，表現為細胞內線粒體萎縮、嵴減少或消失、外膜密度增高且易破裂，而細胞核大小正常、染色質未濃縮；在生物化學上，主要表現為鐵超載和脂質過氧化，細胞內抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）減少，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）活性顯著降低，使得氧化還原反應的平衡被打破，過量的鐵離子通過芬頓反應產生大量的脂質活性氧（ROS），促進細胞發生脂質過氧化；在遺傳學上，鐵死亡受多種基因或代謝通路的調控［8-9］。鐵死亡的發生調控機制極為復雜，目前國內外研究尚在進一步明確中，作用機制主要涉及鐵代謝、脂質代謝和胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（System Xc-）/GSH/GPX4抗氧化系統3方面，同時也受其他方面的影響。

1.1 鐵代謝調節（鐵超載）

鐵作為人體生命活動必不可少的微量元素，主要以Fe2＋或Fe3＋的形式存在于各種細胞活動中，參與多種物質的合成和轉運［10］，在心肌細胞中亦占有重要地位。參與調節鐵代謝的相關基因，主要包括轉鐵蛋白（transferrin，TF）、轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFR）、鐵調節蛋白2（iron-regulatory protein 2，IRP2）及核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）等。鐵在血液循環中多以Fe3＋存在，正常生理狀態下，細胞膜外的Fe3＋與TF結合并通過TFR轉運至細胞內，在細胞內金屬還原酶的作用下被還原為Fe2＋，Fe2＋由二價金屬轉運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）轉運至細胞質的氧化還原活性鐵池中，剩余的鐵則以鐵蛋白的形式儲存，同時，細胞內的Fe2＋也可以再被氧化成為Fe3＋運輸至細胞外，使細胞內鐵濃度維持在正常水平，保持細胞內鐵代謝處于平衡［11-12］。當機體內鐵代謝失衡時，Fe2＋將會大量堆積于各個組織細胞，即鐵超載。Fe2＋過量蓄積經芬頓反應產生大量細胞毒性物質羥基自由基和ROS，誘導細胞死亡［13］。

1.2 脂質代謝調節

脂質過氧化是鐵死亡的重要特點，脂質代謝調控通路在鐵死亡中發揮著關鍵作用［14］。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是細胞膜的重要組成成分，也是維持細胞膜流動性的重要物質，參與調節炎癥、免疫等多種機體功能［15］。酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）可通過催化花生四烯酸乙酰化生成花生四烯酰，再通過溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）參與細胞膜磷脂的合成，而后進一步由脂氧合酶（LOXs）氧化為有害的脂質過氧化物，這將導致氧化應激反應加重，引起內皮功能障礙的同時激活炎癥反應，這一系列反應的連鎖發生會導致細胞膜的完整性和流動性受損，引起細胞膜的破裂，也是誘發鐵死亡的關鍵［16-17］。有研究證實，在乳腺癌細胞中敲除ACSL4基因后可減少多不飽和脂肪酸（PUFAs）的合成，從而降低鐵死亡發生的可能［18］。

1.3 System Xc-/GSH/GPX4抗氧化系統

System Xc-由輕鏈xCT（SLC7A11）和重鏈4F2（SLC3A2）組成，參與GSH的合成過程，對于谷氨酸動態平衡和胱氨酸的轉運發揮著重要作用［18-19］。GSH是機體內重要的自由基清除劑，同時也是GPX4發揮抗氧化活性的重要因子，兩者可共同分解脂質過氧化物，從而組成機體內重要的抗氧化系統，減少氧化應激對于細胞的破壞［20-21］。在機體正常代謝的情況下，System Xc-可將谷氨酸轉運至細胞外，同時等比例地將胱氨酸攝入細胞內，胱氨酸在細胞內轉化成半胱氨酸，在谷氨酸半胱氨酸連接酶和谷胱甘肽合成酶的催化作用下，半胱氨酸和谷氨酸、甘氨酸結合生成GSH［22］。當System Xc-的轉運作用受到抑制，胱氨酸轉運受到抑制，細胞內缺乏半胱氨酸而不能持續合成GSH，致細胞內自由基清除能力受限的同時也使得GPX4失去活性，兩者相互作用導致細胞內ROS和脂質過氧化物大量積累，促使細胞死亡的發生［23］。

1.4 其他調控通路

p53是重要的抑癌基因，有研究證明在上調p53基因后，SLC7A11的mRNA表達顯著降低，進而抑制System Xc-，減少胱氨酸攝取，使得GSH合成受限，并導致鐵死亡的發生［24］。鐵自噬是一種特殊類型的鐵蛋白選擇性自噬，參與調節細胞內鐵離子含量。適度鐵自噬可維持細胞內鐵含量的穩定，但過度激活鐵自噬會釋放出大量游離鐵，并通過芬頓反應釋放大量ROS，進一步導致脂質過氧化的發生從而導致鐵死亡［25］。

2 鐵死亡與心肌肥厚

心力衰竭是各種心血管疾病的終點，心肌肥厚是其發展進程中的關鍵節點，如何有效抑制病理性心肌肥厚的發生，對于心血管疾病的預后極為重要。Fang等［26］的研究證實，對于鐵蛋白缺乏的小鼠心肌細胞，游離鐵無法儲存在鐵蛋白中從而導致鐵超載，促使ROS大量產生，引起心肌細胞損傷；予以高鐵飲食的鐵蛋白缺乏小鼠SLC7A11表達顯著降低，GSH合成明顯受限，從而導致心肌肥厚的發生。愛帕琳肽（Apelin）/血管緊張素Ⅱ1型受體相關蛋白（APJ）通路被證實可加速心肌細胞肥大，而進一步的研究結果表明，Apelin-13/APJ可促進H9c2細胞中NCOA4介導的鐵自噬的發生、線粒體中鐵離子的產生以及ROS的積累，最終誘導鐵死亡的發生，加重心肌肥厚［27-28］。在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的心肌肥厚小鼠細胞中，被敲除xCT基因的心肌細胞其肥厚程度明顯加劇，證實xCT可以抑制鐵死亡的發生，保護心肌細胞［29］。Wang等［30］研究則表明，在壓力負荷誘導的小鼠心肌肥厚模型中，絲裂原活化蛋白激酶（MAP3K）家族混合譜系激酶3（mixed-lineage kinase 3，MLK3）的表達顯著升高，且MLK3可通過p53介導的信號通路調控鐵死亡的發生，加重小鼠心肌細胞的肥厚。

越來越多的研究證實，鐵死亡在心肌肥厚的病理進程中發揮著重要作用，也為未來的治療提供了廣泛的潛在靶點方向。

3 中藥干預鐵死亡治療心肌肥厚

中醫藥在臨床治療諸多疾病中療效顯著，目前對于中醫藥干預鐵死亡來治療心肌肥厚的相關研究越來越多，中醫藥可能會在未來的治療中展現出巨大的潛力。

3.1 中藥活性成分干預

白藜蘆醇已被證實能夠有效降低心肌細胞的氧化應激水平，上調GPX4的表達，有助于延緩鐵死亡從而降低心肌細胞的損傷，同時，白藜蘆醇還可以通過抑制c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路有效改善AngⅡ誘導的心肌肥厚［31］。Liu等［32］通過建立壓力超負荷誘導的心肌肥厚小鼠模型，發現葛根素可以有效降低心肌細胞中ROS含量，提高GPX4的表達水平，有效抑制心肌細胞的鐵死亡從而發揮心肌保護作用。麥冬是治療心血管疾病的常用藥物，有研究證實，麥冬中的活性成分麥冬皂苷D可顯著降低大鼠心肌細胞中Fe2＋、ROS以及GSH的含量，同時有效抑制TFR1、ACSL4等鐵死亡相關蛋白的表達水平，通過減輕細胞內鐵超載等多種調控機制減輕大鼠心肌細胞的鐵死亡，保護心肌細胞［33］。黃連素在此前被證實可有效發揮抗炎、抗氧化等作用，有效保護心臟［34-35］。研究發現，黃連素可以降低鐵死亡誘導劑Erastin誘導的H9c2心肌細胞的活力損失，降低細胞中的ROS積累以及脂質過氧化，通過抑制鐵死亡減少心肌細胞損傷［36］。龍牙楤木總皂苷及其成分楤木皂苷A可通過下調p53蛋白、上調SLC7A11蛋白表達水平，有效抑制受損心肌組織細胞鐵死亡［37］。從中藥黃芪中分離出的活性成分黃芪甲苷可通過調控核因子E2相關因子2（Nrf2）信號通路抑制鐵死亡，從而保護由阿霉素誘導的心肌細胞，降低阿霉素的心臟毒性［38］。從金銀花、紫蘇等藥物中分離出的活性成分木犀草素也可以通過增強Nrf2的核轉錄，激活Nrf2/GPX4信號通路，降低氧化應激水平，有效抑制鐵死亡，從而減輕由AngⅡ誘導的心肌細胞肥大，發揮治療心肌肥厚的作用［39］。

綜上所述，中藥的活性成分可通過調控JNK、Nrf2、p53等信號通路，提高GPX4、降低ROS和氧化應激水平，改善心肌細胞損傷，充分發揮治療心肌肥厚的作用。

3.2 中藥復方干預

中藥復方制劑包括中藥湯劑以及中成藥，對鐵死亡也具有較強的調控作用。二陳湯合桃紅四物湯是由陳皮、半夏、桃仁、紅花、當歸、川芎、赤芍、生地黃、甘草、茯苓所組成的中藥湯劑，具有燥濕化痰、活血化瘀的作用。何信用等［40］研究發現，該中藥湯劑可下調p53的表達水平，同時上調SLC7A11、GPX4的表達水平，減少鐵死亡的發生，保護心肌細胞。中成藥瘀血痹膠囊，具有活血化瘀、通絡止痛的功效。黃國威等［41］在大鼠實驗中發現，瘀血痹膠囊（由炙乳香、威靈仙、紅花、丹參、炙沒藥、川牛膝、川芎、當歸、姜黃、炙香附和炙黃芪11味中藥組成）可升高細胞內蛋白質去糖酶蛋白（DJ-1）、GPX4等蛋白的表達水平，有效減少細胞內ROS的生成，改善心肌損傷，與鐵死亡誘導劑FIN56處理的心肌細胞有保護作用。研究發現，麝香保心丸作為傳統益氣活血的中成藥物，可能通過調控miR-144-3p/SLC7A11信號通路從而減輕由Erastin誘導的心肌細胞鐵死亡，發揮心肌保護作用［42］。王俊巖等［43］用胸主動脈縮窄（TAC）術復制壓力負荷慢性心力衰竭（CHF）小鼠模型，灌胃中成藥制劑心陽片后分析檢測小鼠心肌細胞，發現心陽片能有效抑制MLK3、p53、JNK等蛋白表達，上調xCT、GPX4表達。其后在進一步的研究中證實，心陽片可同時降低ROS含量，激活GSH活性［44］。以上實驗表明，心陽片能夠通過調節MLK3/JNK/p53信號通路調控下游基因胱氨酸/谷氨酸逆向轉蛋白（xCT）及GPX4表達，抑制鐵死亡，改善心肌肥厚，保護心功能。

從動物實驗研究可以看出，中藥復方制劑可以通過miR-144-3p/SLC7A11、MLK3/JNK/p53等多條信號通路，降低ROS含量，提高DJ-1、GPX4等蛋白表達水平，有效改善動物模型的心肌肥厚。

4 小結與展望

近年來，隨著鐵死亡概念的提出和研究的不斷深入，鐵死亡逐漸在鐵超載、脂質過氧化、氧化應激以及p53通路、鐵自噬等方面被證實與心肌肥厚密切相關，相當一部分中藥單體活性成分以及中藥復方制劑也在調控鐵死亡改善心肌損傷方面發揮了巨大作用。現階段，雖然大量的臨床前實驗研究展現出鐵死亡作為新興藥物治療靶點擁有巨大發展前景，但對于心肌肥厚這一疾病的病理過程來說，需要進一步探索其在心肌細胞中潛在的分子信號通路。另一方面，目前鐵死亡的諸多機制還在進一步發掘與研究之中，對于鐵死亡相關調控因素對心肌肥厚的診斷和判斷預后的臨床價值，目前仍缺乏相應的理論依據支撐，有待進一步的研究來提供理論基礎。此外，目前大多數有關鐵死亡與心肌肥厚的研究均局限于細胞以及動物研究，盡管當前的實驗可深入探究其相關的作用機制及病理基礎，但人體與實驗動物之間仍存在顯著的差異性，對于鐵死亡在心肌肥厚進程中的地位，還需進一步臨床試驗證實。

中醫藥因其獨特的理論和臨床療效奠定了其在臨床應用的堅實基礎。然而，目前其針對心肌肥厚治療的臨床作用機制研究主要集中在保護心肌細胞、改善血流動力學、調節能量代謝等方面，關于中藥通過鐵死亡相關機制治療的研究目前仍很有限，進一步挖掘中藥調控鐵死亡治療心肌肥厚的相關機制和作用靶點有較高的潛在價值。此外，中藥組方常用多種藥物協調配伍以發揮作用，雖然目前中藥配方成分和單體活性成分的研究眾多，但仍舊難以闡明中藥藥物之間相互作用機制以及發揮臨床治療效果的具體機制，有關于中藥防治心肌肥厚的作用靶點和減毒增效的藥理作用機制仍需進一步研究。在文獻回顧過程中發現，針灸等中醫外治療法針對能否通過介導鐵死亡的路徑調控心肌肥厚的研究很少，這可能也是未來研究的一個發展方向。

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（收稿日期：2023-01-16）

（本文編輯王雅潔）

通訊作者 陸峰，E-mail：wangjianlufeng@163.com

引用信息 周健慧，陸峰.鐵死亡在中醫藥治療心肌肥厚中的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2370-2374.