ACS合并心力衰竭病人血清COMP、NGAL水平及其與心功能的相關性

摘要 目的：觀察急性冠脈綜合征（ACS）合并心力衰竭病人血清軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）的表達情況，并分析二者與ACS合并心力衰竭病人心功能的關系。方法：選取2020年2月—2021年10月我院收治的124例ACS合并心力衰竭病人作為觀察組，另選取同期非ACS合并心力衰竭病人62例作為對照組。依據美國紐約心臟病協會（NAHY）心功能分級將ACS合并心力衰竭病人分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級；設計病人基線資料調查表，比較觀察組與對照組病人、不同心功能分級ACS合并心力衰竭病人的基線資料、實驗室指標，分析COMP、NGAL在ACS合并心力衰竭病人中的表達及其與病人心功能的關系。結果：124例ACS合并心力衰竭病人中NYHA心功能分級Ⅰ級40例，Ⅱ級55例，Ⅲ級29例；觀察組病人血清C反應蛋白（CRP）、肌鈣蛋白I（cTnI）升高倍數、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、腦鈉肽（BNP）、COMP、NGAL水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。不同NYHA心功能分級病人ST段抬高型心肌梗死（STEMI）占比、冠狀動脈病變≥3支占比、左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、每搏量（SV）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。NYHA心功能分級Ⅲ級病人血清CRP、BNP、COMP、NGAL水平最高，其次為Ⅱ級病人，Ⅰ級病人最低（P＜0.05）；經Kendall′s tau-b相關系數檢驗，結果顯示，ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級與血清CRP、BNP、COMP、NGAL水平呈正相關（P＜0.05）；經有序Logistic回歸分析結果顯示，血清CRP、BNP、COMP、NGAL高表達是ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級高的危險因素（P＜0.05）。結論：血清COMP、NGAL在ACS合并心力衰竭病人中異常表達，且與病人心功能密切相關。

關鍵詞 急性冠脈綜合征；心力衰竭；心功能；軟骨寡聚基質蛋白；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.020

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病的常見類型之一，通常病情進展迅速，易發生急性缺血事件，最終進展為心力衰竭，增加病人病死風險［1］。研究發現，ACS合并心力衰竭病人病死風險與病人心功能降低密切相關［2］。而目前臨床評估ACS合并心力衰竭病人心功能方法較多，其中紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級較為常用，主要以病人體力活動受限程度為評估標準，具有較高的價值［3］。但ACS合并心力衰竭病人以老年人群為主，易合并肺功能下降、肢體功能障礙等，影響NYHA心功能分級評估的準確性。因此，尋找客觀指標評估ACS合并心力衰竭病人的心功能，可為臨床制定針對性治療方案提供依據。軟骨寡聚基質蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）是構成細胞外基質的重要蛋白，可促進血管平滑肌細胞增殖，與冠狀動脈粥樣硬化程度密切相關［4］。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）屬于急性時相糖蛋白，與炎性細胞浸潤、斑塊破裂出血等相關，可參與動脈粥樣硬化的發生、進展［5］。陳鵬等［6］研究表明，ACS合并心力衰竭病人冠狀動脈梗阻程度與動脈粥樣硬化斑塊密切相關，說明動脈粥樣硬化又是心血管疾病進展的潛在因素。結合COMO、NGAL的作用機制，初步推測二者可能與ACS合并心力衰竭病人心功能有關。鑒于此，本研究探討血清COMP、NGAL水平與ACS合并心力衰竭病人心功能的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月—2021年10月我院收治的124例ACS合并心力衰竭病人作為觀察組，另選取同期非ACS合并心力衰竭病人62例作為對照組。入選者均簽署知情同意書。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：ACS符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［7］中的相關診斷標準，且出現呼吸困難、肺部啰音，或水腫、頸靜脈征等循環淤血表現；非ACS合并心力衰竭病人為穩定型心絞痛，符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》［8］中的相關診斷標準；首次確診病人；NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級［9］。排除標準：既往有心肌疾病、心臟瓣膜病等器質性心臟病史；合并嚴重感染性疾病或慢性感染急性發作者；合并惡性腫瘤或惡質病者；合并肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等嚴重肺部疾病者；患有自身免疫性疾病、嚴重代謝紊亂；合并嚴重肝、腎功能不全者；患有膝骨關節炎、特發性關節炎者。

1.3 研究方法

1.3.1 基線資料收集及心臟超聲檢查

1）入院時設計病人基線資料調查表，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙指數≥0.5）、合并癥（高血壓：血壓≥140/90 mmHg；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；高脂血癥：總膽固醇≥6.2 mmol/L，三酰甘油≥2.3 mmol/L）、ACS類型［不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）］、冠狀動脈病變支數（1、2、≥3支）。2）初診時使用超聲診斷儀進行心臟超聲檢查，測定左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、每搏量（stroke volume，SV）。

1.3.2 實驗室指標檢測

于入院當日或次日清晨，采集病人空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，半徑10 cm，離心15 min，留取血清待檢。采用熒光免疫層析法測定血清心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，試劑盒購自廣州菲康生物技術有限公司，cTnI升高倍數＝升高值/參考值。采用免疫層析法測定血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，試劑盒購自河南華程氏生物科技股份有限公司。采用酶聯免疫吸附法測定血清COMP、NGAL水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司。

1.3.3 心功能分級及分組方法

參照NYHA心功能分級評估病人心功能：Ⅰ級為確診為心臟病，但不限制病人日常活動量；Ⅱ級為確診為心臟病，病人體力活動輕度受限；Ⅲ級為確診為心臟病，病人體力活動明顯受限。依據ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級將病人分為Ⅰ級組、Ⅱ級組、Ⅲ級組。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk正態分布檢驗定量資料的正態性，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較用LSD檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數或四分位間距

［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數Wilcoxon秩和檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗，若期望值＜5，用連續校正χ2檢驗；多組間率整體比較采用χ2檢驗（2×C），多組率兩兩比較用Bonferroni方法，檢驗水準α＝原α水平/比較次數，即0.05/3≈0.017；用有序回歸分析檢驗各因素對ACS合并心力衰竭病人心功能的影響。采用R4.1.0統計分析軟件，以凈受益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標，繪制決策曲線，分析COMP、NGAL評估ACS合并心力衰竭病人心功能的凈受益率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ACS合并心力衰竭病人心功能分級情況

124例ACS合并心力衰竭病人中NYHA心功能分級Ⅰ級40例（32.26%），Ⅱ級55例（44.35%），Ⅲ級29例（23.39%）。

2.2 觀察組與對照組基線資料、實驗室指標比較

觀察組病人血清CRP、cTnI升高倍數、CK-MB、BNP、COMP、NGAL水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.3 不同心功能分級ACS合并心力衰竭病人基線資料、心臟超聲參數比較

不同NYHA心功能分級病人STEMI占比、冠狀動脈病變≥3支占比、LVEF、LVEDD、SV比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.4 不同心功能分級ACS合并心力衰竭病人實驗室指標比較

NYHA心功能分級Ⅲ級病人血清CRP、BNP、COMP、NGAL水平最高，其次為Ⅱ級病人，Ⅰ級病人最低，差異有統計學意義（P＜0.05）；組間其他指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.5 血清CRP、BNP、COMP、NGAL的表達與ACS合并心力衰竭病人心功能的相關性

經Kendall′s tau-b相關系數檢驗，結果顯示，ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級與血清CRP、BNP、COMP、NGAL水平呈正相關（P＜0.05）。詳見表4。

2.6 各因素影響ACS合并心力衰竭病人心功能的有序Logistic回歸分析

將ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級作為因變量（1＝Ⅰ級，2＝Ⅱ級，3＝Ⅲ級），將差異有統計學意義的變量作為自變量（疾病類型、病變支數為分類變量，變量賦值：1＝UAP、1支，2＝NSTEMI、2支，3＝STEMI、≥3支；其余均為連續變量），經有序Logistic回歸分析結果顯示，血清CRP、BNP、COMP、NGAL高表達是ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級高的危險因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.7 COMP、NGAL評估ACS合并心力衰竭病人心功能分級的決策曲線

以凈收益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標，繪制決策曲線（見圖1、圖2），結果顯示，在閾值0.36～0.38、0.48～1.00內，COMP、NGAL聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅱ級的凈收益率優于COMP、NGAL單獨的凈收益率，且在高風險閾值0.0～1.0內COMP、NGAL單獨及聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅱ級凈收益率始終＞0，有臨床意義；在閾值0.0～1.0內，COMP、NGAL聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅲ級的凈收益率優于COMP、NGAL單獨的凈收益率，且在高風險閾值0.0～1.0內COMP、NGAL單獨及聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅲ級凈收益率始終＞0，有臨床意義。

3 討 論

ACS的發病機制主要為動脈粥樣硬化斑塊破裂出血，引起冠狀動脈狹窄、閉塞等冠狀動脈病變，而冠狀動脈病變又可進一步損傷病人心功能，加重病人病情程度，形成惡性循環，最終進展為心力衰竭［10］。目前，臨床評估ACS合并心力衰竭病人心功能的分級標準較多，如NYHA心功能分級、6 min步行試驗等，但均缺乏客觀性。因此，尋找與ACS合并心力衰竭病人心功能有關的客觀指標，對評估病人病情尤為重要。

CRP為臨床常見的炎性因子，可直接刺激心肌細胞，造成心肌細胞損傷；同時CRP又能干擾β腎上腺素能受體內信號傳導，促使心肌細胞凋亡，降低ACS合并心力衰竭病人心功能［11］。BNP主要在心室肌內儲存，當心室充盈、心室壓力增加后，心室壁受到牽拉而分泌BNP［12］。當ACS合并心力衰竭病人心肌缺血后，可通過血流動力學參數的改變，增加心室壁張力，進而刺激BNP分泌、合成［13］。因此，BNP表達水平可反映ACS合并心力衰竭病人心肌缺血程度、范圍，與病人心功能密切相關。但CRP異常表達在多種急性炎癥、組織損傷中均較為常見；而腎臟衰竭、肝硬化、肺動脈高壓等疾病也可引起病人BNP濃度升高。因此，二者作為評估ACS合并心力衰竭病人心功能的指標缺乏特異性。

COMP是維持血管穩態的基質蛋白，可調控平滑肌細胞的表型，已被臨床證實與動脈粥樣硬化的發生、進展有關［14］。NGAL主要來源于肝臟、中性粒細胞，具有促纖維化、促炎的作用，最早用于評估腎功能障礙，近年來發現，NGAL在動脈粥樣硬化性心血管疾病中異常表達，并可增加病人不良心血管事件發生風險［15］。結合COMP、NGAL的作用機制，推測二者可能與ACS合并心力衰竭病人心功能分級有關。本研究發現，血清COMP、NGAL在ACS合并心力衰竭病人中異常表達，且二者表達水平與病人心功能有關。分析原因在于，COMP的表達對血管平滑肌細胞的增殖、分化具有調控作用。正常情況下，血管平滑肌細胞處于低分裂靜息狀態，當發生ACS后，血管平滑肌細胞在多種因素作用下由收縮表型轉變為合成表型，進而引起血管內膜增生［16］。此時平滑肌細胞可分泌大量COMP，與蛋白多糖、膠原纖維等產生作用，以穩定冠狀動脈血管壁結構的穩定性［17］。Ha等［18］研究發現，COMP與終末期腎病病人冠狀動脈硬化程度呈正相關，可作為冠狀動脈硬化的生物標志物。這與本研究結果一致。NGAL表達升高可與基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）形成二聚體，抑制MMP-9分解，促使細胞外基質分解，引起動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽變薄，增加斑塊破裂風險，進而加重心肌缺血、缺氧，最終降低ACS合并心力衰竭病人的心功能［19］。NGAL的促炎作用可增加炎癥反應過程中的免疫細胞，促進T淋巴細胞的激活，損傷心肌細胞，促使心肌細胞纖維化，導致ACS合并心力衰竭病人心功能惡化［20］。此外，NGAL在醛固酮誘導的心肌細胞損傷中也發揮重要作用，可促使醛固酮有誘導的膠原合成，加重心肌纖維母細胞的纖維化，繼而影響ACS合并心力衰竭病人心功能［21］。

最后，本研究繪制決策曲線，結果顯示，在閾值0.36～0.38、0.48～1.00內，COMP、NGAL聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅱ級的凈收益率優于COMP、NGAL單獨的凈收益率；在閾值0.0～1.0內，COMP、NGAL聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅲ級的凈收益率優于COMP、NGAL單獨的凈收益率；且在高風險閾值0.0～1.0內COMP、NGAL單獨及聯合評估ACS合并心力衰竭病人NYHA心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級凈收益率始終＞0，有臨床意義。進一步說明血清COMP、NGAL的表達對ACS合并心力衰竭病人心功能分級具有評估價值。因此，臨床可早期檢測ACS合并心力衰竭病人血清COMP、NGAL水平，結合病人臨床癥狀、體征等情況，客觀評估病人心功能分級，并制定針對性的治療方案，有利于改善ACS合并心力衰竭病人預后。

綜上所述，血清COMP、NGAL在ACS合并心力衰竭病人中呈異常表達，且與病人心功能密切相關。臨床可通過早期檢測ACS合并心力衰竭病人血清COMP、NGAL水平評估病人病情及心功能，為臨床治療方案的制定提供客觀依據。但本研究也存在局限，首先本研究未納入心功能NYHA心功能分級Ⅳ級、病情較危重的病人，研究范圍不夠全面；其次本研究僅觀察了病人入院時血清COMP、NGAL的表達，未對觀察指標進行縱向比較，分析指標隨治療時間變化的改變。未來仍需擴大研究范圍，進行全面、縱向研究，進一步分析COMP、NGAL與ACS的關系。

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（收稿日期：2022-12-13）

（本文編輯鄒麗）

引用信息 劉相勇，陳瑞曉，王麗平，等.ACS合并心力衰竭病人血清COMP、NGAL水平及其與心功能的相關性［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2410-2415.