沙庫巴曲纈沙坦聯合托伐普坦治療1型心腎綜合征的療效及對炎性指標的影響

摘要 目的：探討沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）聯合托伐普坦治療1型心腎綜合征（CRS1）的療效及對炎性指標的影響。方法：選取2019年5月—2022年5月本院心內科收治的慢性心力衰竭急性發作并發CRS1病人390例作為研究對象，采用隨機數字法分為基礎組、托伐普坦組和聯合組，每組130例。基礎組給予基礎治療；托伐普坦組加用托伐普坦；聯合組在托伐普坦組基礎上加用諾欣妥。連續治療3個月。比較3組治療前后中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、N-末端B型腦鈉尿肽（NT-proBNP）、可溶性腫瘤因子2抑制劑（sST2）、肌酐、電解質、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NAGL）、尿微量白蛋白（UmAIb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平，計算中性粒細胞/HDL-C比值（NHR）、淋巴細胞/HDL-C比值（LHR）、單核細胞/HDL-C比值（MHR）、估算腎小球濾過率（eGFR）。測定左室射血分數、心搏出量、左心室舒張末期內徑（LVEDD）以及左房內徑。進行明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）評分并統計主要不良心血管事件（MACE）發生情況。結果：治療后，3組病人sST2、NT-proBNP水平、LVEDD、左房內徑、MLHFQ評分、肌酐、UmAIb、尿β2-MG、NAGL、NHR、MHR、LHR較治療前降低，左心射血分數、心搏出量、eGFR較治療前升高（P＜0.05）；與基礎組比較，聯合組、托伐普坦組sST2、NT-proBNP水平、LVEDD、左房內徑、MLHFQ評分、肌酐、UmAIb、尿β2-MG、NAGL、NHR、MHR、LHR更低，左室射血分數、心搏出量、GER更高（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯合組sST2、NT-proBNP水平、LVEDD、左房內徑、MLHFQ評分、肌酐、UmAIb、尿β2-MG、NAGL、NHR、MHR、LHR更低，左室射血分數、心搏出量、GER更高（P＜0.05）。聯合組治療總有效率（86.15%）高于基礎組（70.76%）和托伐普坦組77.69%，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組MACE發生發生率為8.46%，明顯低于托伐普坦組的10.77%和基礎組的19.23%（P＜0.05）。結論：諾欣妥聯合托伐普坦治療慢性心力衰竭急性發作并發CRS1病人，能夠顯著提升心臟和腎臟功能，改善近期預后，安全性較好。

關鍵詞 慢性心力衰竭急性發作；心腎綜合征；沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）；托伐普坦

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.028

慢性心力衰竭急性發作是心臟容量超負荷引起體液潴留，導致循環系統淤血及心排血量降低的復雜綜合征。腎臟受血流動力學及神經內分泌的影響發生功能障礙預示著心力衰竭預后不良。由失代償性心力衰竭等引起的急性腎損傷（AKI）和/或功能障礙又稱為1型心腎綜合征（CRS1）［1］。炎癥反應不僅參與心力衰竭，也參與腎功能不全的發生發展，對病人預后有一定的指示價值。心力衰竭的不良預后與未及時確診心腎綜合征（CRS）密切相關［2］。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NAGL）是診斷腎損傷的獨立預測因子；全血細胞計數和高密度脂蛋白膽固醇之比是反應炎癥和氧化應激的指標［3］。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）聯合托伐普坦治療CRS1的臨床療效及對炎性指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2022年5月本院心內科收治的慢性心力衰竭急性發作并發CRS1病人390例作為研究對象，男210例，女180例，年齡72～80（76.12±3.11）歲。符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］和2012年制定的AKI臨床指南中的相關診斷標準［5］。排除血流動力學不穩定，活動性心肌炎，心包炎，惡性心律失常，近期急性感染者，嚴重肝、腎功能不全，免疫性疾病者。采用隨機數字法分為基礎組、托伐普坦組和聯合組，每組130例。本研究經醫院醫學倫理委員會倫理審核同意（編號：2019-05-006），病人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

基礎組給予基礎治療，包括血管擴張劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、傳統利尿劑、強心劑等治療。托伐普坦組加用托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20110115）15mg，根據血鈉情況可加量至30mg，每日1次。聯合組在托伐普坦組上加用諾欣妥（北京諾華制根據藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20190002）50 mg，根據血壓和血鉀情況可逐漸加量至200 mg，每日2次。連續治療3個月。

1.3 檢測指標

1）分別于治療前后采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，采用日本Sysmex公司XN-2800全自動血細胞分析儀測定血常規（包括中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞），采用日本日立公司7600全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐、電解質、N-末端B型腦鈉尿肽（NT-proBNP）、可溶性腫瘤因子2抑制劑（sST2）水平；計算中性粒細胞/HDL-C比值（NHR）、淋巴細胞/HDL-C比值（LHR）及單核細胞/HDL-C比值（MHR）。2）使用簡化MDRD公式估算腎小球濾過率（eGFR）。3）留取尿標本檢測尿微量白蛋白（UmAIb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）。4）采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法（美國Ramp;D公司生產）檢測血NAGL。5）采用彩色多普勒心臟超聲測定左心射血分數、心搏出量、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左房內徑來評估心功能。6）采用明尼蘇達心力衰竭病人生活質量量表（MLHFQ）評估生活質量。7）記錄病人3個月主要不良心血管事件（MACE）發生情況（再住院率、腎功能不全、惡性心律失常及心源性死亡等為主要不良事件）。

1.4 臨床療效判定

治療后，依據病人的臨床癥狀和紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級好轉情況對療效進行評估，包括顯效、有效及無效。顯效：治療后病人臨床癥狀與體征完全緩解，或心功能分級較治療前改善≥2級；有效：治療后癥狀與體征明顯改善，且心功能分級較治療前改善≥1級；無效：治療后癥狀與體征無明顯變化甚至加重。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗或方差分析。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較

3組年齡、性別、體重、血壓、心率、NYHA心功能Ⅳ級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 3組sST2、NT-proBNP水平比較

治療后，3組sST2、NT-proBNP水平較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與基礎組比較，聯合組、托伐普坦組sST2、NT-proBNP更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯合組sST2、NT-proBNP更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 3組左室射血分數、心搏出量、LVEDD、左房內徑比較

治療后，3組左室射血分數、心搏出量較治療前升高，LVEDD、左房內徑較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與基礎組比較，聯合組、托伐普坦組左室射血分數、心搏出量更高，LVEDD、左房內徑更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯合組左室射血分數、心搏出量更高，LVEDD、左房內徑更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 3組MLHFQ評分比較

治療后，3組MLHFQ評分較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與基礎組比較，聯合組、托伐普坦組MLHFQ評分更低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯合組MLHFQ評分更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 3組腎功能指標比較

治療后，3組eGFR較治療前升高，肌酐、UmAIb、尿β2-MG較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與基礎組比較，聯合組、托伐普坦組eGFR更高，肌酐、UmAIb、尿β2-MG更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯合組eGFR更高，肌酐、UmAIb、尿β2-MG更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 3組炎性指標比較

治療后，3組NAGL、NHR、MHR、LHR較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與基礎組比較，聯合組、托伐普坦組NAGL、NHR、MHR、LHR更低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與托伐普坦組比較，聯合組NAGL、NHR、MHR、LHR更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.7 3組臨床療效比較

聯合組治療總有效率（86.15%）高于基礎組（70.76%）和托伐普坦組（77.69%），差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

2.8 3組MACE發生情況比較

出院后3個月，聯合組MACE發生率為8.46%，明顯低于托伐普坦組的10.77%和基礎組的19.23%，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表8。

3 討 論

由于慢性心力衰竭病人心功能急驟惡化，導致心臟容量超負荷和心功能障礙并發CRS1，主要機制是腎臟低灌注和（或）腎臟瘀血及炎性因素。研究表明，約85%的心力衰竭病人未被及時確診而發生AKI［6］。即使一過性腎損害也會增加病死率和再入院率［7］。Go等［8］研究發現，CRS1與出院后的病人發生不良事件的高風險獨立相關。心力衰竭早期CRS1具有一定可逆性，早期發現并進行危險分層，有利于早期有效干預和醫療決策的制定，對改善臨床預后具有重要意義。

心力衰竭既有神經內分泌的激活，還有炎癥反應及氧化應激，促使心腎功能不全，加重病情進展和死亡風險［9］。中性粒細胞釋放各種蛋白水解酶、炎性介質和促炎細胞因子，引發瀑布樣炎癥級聯反應，產生過量自由基損傷組織［10］。淋巴細胞水平可獨立預測心力衰竭的全因死亡率［11］。心力衰竭病人血中單核細胞數量的增加，且與疾病的嚴重程度有關［12］。HDL-C作為系統性炎癥的重要指標，具有調節自身免疫系統，抑制炎癥和氧化應激，保護內皮細胞的作用［13］，其水平降低還可間接促進腎損傷。衍生炎性指標NHR、MHR、LHR的升高，提示機體處于較高的炎癥負荷狀態。研究發現，MHR每增加一個單位，男性腎功能降低的風險增加42.9%，MHR可用來預測MACE的發生風險［14-15］。

心力衰竭可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），引起腎小球濾過率下降；腎損傷后導致水鈉潴留而加重心力衰竭。心力衰竭病人伴隨不同程度的腎小球及腎小管功能受損，NAGL作為腎小管早期損傷的敏感指標，具有誘導粒細胞內顆粒釋放、發揮抗炎、參與免疫、減輕氧化應激等生物學作用，能有效反映腎臟損傷及恢復過程［16］。UmAlb是內皮損傷和腎小球損傷的標志物。β2-MG是反映腎小管功能損傷的指標。這些指標在eGFR尚處在正常范圍時就明顯升高，其水平的升高早于傳統腎功能評價指標，且心力衰竭程度越重，升高越顯著。相關研究發現，血NGAL濃度升高的急性心力衰竭病人發生腎功能惡化的風險更高，是發生不良臨床結局的獨立預測指標［17］。

托伐普坦是抑制血管加壓素和集合管V2受體結合的加壓素拮抗藥；通過利水保鈉，減輕容量負荷，抑制心室重塑；增加腎臟血流，提高腎小球濾過率；減少傳統利尿劑的使用量、明顯增加尿量；同時不激活RAAS，不影響電解質和白蛋白水平，降低腎功能惡化風險。郭卿等［18］研究報道，托伐普坦能改善心腎功能，提高病人生存率。諾欣妥由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲與血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥纈沙坦按1∶1組成，通過提高利鈉肽濃度，促使尿鈉排泄和血管擴張；還抑制交感神經系統和RAAS系統。研究顯示，諾欣妥降低心力衰竭的全因死亡、心血管病死亡及再住院風險，還具有潛在的腎功能保護作用［19］。相關研究發現，諾飲妥可減少腎臟細胞損傷，改善腎臟灌注，提高腎小球濾過率，降低心力衰竭病人腎功能惡化風險［20］。托伐普坦片聯合諾欣妥治療效果顯著，臨床總有效率為86.15%，可有效降低sST2、NT-proBNP、MLHFQ評分、肌酐、尿β2-MG、UmAIb、NAGL、NHR、MHR、LHR，升高左心射血分數、心搏出量、eGFR，縮小LVEDD、左房內徑，迅速緩解臨床癥狀。

在心力衰竭病人出現腎臟功能不可逆損傷之前，很難檢測到心力衰竭病人早期已經發生相關損害。

綜上所述，諾欣妥和托伐普坦共同治療，能夠顯著提升心臟和腎臟的功能，改善近期預后，安全性較好。本研究樣本量有限，可進一步開展多中心、大樣本量的后續治療研究。

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（收稿日期：2022-10-10）

（本文編輯鄒麗）

通訊作者 李敬，E-mail：zhiyeyishi007@sina.com

引用信息 張雙陽，柴成國，張建軍，等.沙庫巴曲纈沙坦聯合托伐普坦治療1型心腎綜合征的療效及對炎性指標的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2446-2450.