腦小血管病病人血清ZAG、CHI3L1水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

摘要 目的：探討腦小血管病（CSVD）病人血清鋅α2糖蛋白（ZAG）、殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。方法：選取本院2021年6月—2022年6月入院治療的CSVD病人150例作為研究對象，根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估表（MoCA）評分將CSVD病人分為認(rèn)知功能障礙組（88例）和認(rèn)知功能正常組（62例）。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測血清ZAG、CHI3L1水平；Pearson法分析CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人血清ZAG、CHI3L1水平與MoCA評分的相關(guān)性；Logistic回歸分析CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ZAG、CHI3L1水平對CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的診斷價(jià)值。結(jié)果：認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組高血壓史比例、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)知功能正常組MoCA評分高于認(rèn)知功能障礙組（P＜0.05）。與認(rèn)知功能正常組相比，認(rèn)知功能障礙組血清ZAG降低（P＜0.05），血清CHI3L1升高（P＜0.05）。Pearson法分析顯示，CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人血清ZAG水平與MoCA評分呈正相關(guān)（r＝0.530，P＜0.001），血清CHI3L1水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.532，P＜0.001）；CHI3L1是影響CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，ZAG是保護(hù)因素（P＜0.05）。血清ZAG、CHI3L1及兩者聯(lián)合診斷CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的曲線下面積（AUC）分別為0.695，0.727，0.927，聯(lián)合診斷的敏感度為92.00%，特異性為74.19%，二者聯(lián)合優(yōu)于血清ZAG、CHI3L1單獨(dú)診斷（Z二者聯(lián)合-ZAG＝6.273，Z二者聯(lián)合-CHI3L1＝5.142，P＜0.001）。結(jié)論：CSVD合并認(rèn)知功能障礙病人血清CHI3L1水平升高，ZAG水平降低，ZAG、CHI3L1聯(lián)合可較好地診斷CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙。

關(guān)鍵詞 腦小血管病；鋅α2糖蛋白；殼多糖酶3樣蛋白1；認(rèn)知功能障礙

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.032

腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）是由顱內(nèi)小靜脈、小動(dòng)脈、微靜脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管病理性改變所導(dǎo)致的一種腦血管疾病［1］。CSVD的影像學(xué)常表現(xiàn)為腔隙性梗死、陳舊性腦微出血、腦萎縮、腦白質(zhì)疏松等，其危害性不亞于動(dòng)脈粥樣硬化血栓栓塞［2］。CSVD在60歲以上人群中發(fā)病率為12%左右，成為老年癡呆和認(rèn)知障礙的主要原因。因此，早期診斷及防治CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙具有重要意義［3］。

鋅α2糖蛋白（zinc alpha-2 glycoprotein，ZAG）是從人體分離出來的一種功能復(fù)雜的可溶性糖蛋白［4］。研究指出，ZAG對酮體生成有促進(jìn)作用，而酮體能夠替代葡萄糖提供能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，神經(jīng)興奮性降低，在癲癇中具有一定的治療作用［5］。除此之外，ZAG在調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝及能量代謝中亦有重要作用［6］。殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase 3 like protein 1，CHI3L1）屬于幾丁質(zhì)酶家族成員，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化、遷移、黏附［7］。CHI3L1是一種促炎標(biāo)志物，能夠刺激炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，而一些炎性因子也參與阿爾茨海默病的發(fā)生過程［8］。但血清ZAG、CHI3L1水平對CSVD病人并發(fā)認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚不清楚。基于此，本研究通過檢測CSVD病人血清ZAG、CHI3L1水平，分析兩者與CSVD病人并發(fā)認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，以期為臨床診斷CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取本院2021年6月—2022年6月入院治療的CSVD病人150例作為研究對象，根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估表（MoCA）評分［9］將CSVD病人分為認(rèn)知功能障礙組（MoCA評分＜26分，88例）和認(rèn)知功能正常組（MoCA≥26分，62例）。認(rèn)知功能障礙組，男42例，女46例，年齡59～80（65.75±7.43）歲；認(rèn)知功能正常組，男37例，女25例，年齡58～78（66.42±7.72）歲。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》［10］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；配合完成MoCA評分；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在溝通障礙者；有腦部疾病（顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、腫瘤等）者；既往有帕金森病、阿爾茨海默病或神經(jīng)退行性病變者；嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；伴隨血液、免疫系統(tǒng)疾病者；臨床資料不全者。

1.3 方法

所有研究對象于入院后次日清晨采集空腹靜脈血4 mL，3 500 r/min離心10 min，取上層血清于1.5 mL EP管中，置于－80 ℃冰箱中待檢。嚴(yán)格按照人ZAG、CHI3L1酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（上海科艾博生物科技有限公司）說明書進(jìn)行操作，采用酶標(biāo)儀（北京普朗新技術(shù)有限公司）測定不同濃度標(biāo)準(zhǔn)品在450 nm處的吸光度值，繪制ZAG、CHI3L1的標(biāo)準(zhǔn)品回歸曲線。于－80 ℃冰箱中取適量血清樣本，解凍，測定各樣本在450 nm處的吸光度值，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)回歸曲線計(jì)算血清ZAG、CHI3L1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。Pearson法分析CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人血清ZAG、CHI3L1水平與MoCA評分的相關(guān)性；Logistic回歸分析CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清ZAG、CHI3L1水平對CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的診斷價(jià)值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較

認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組年齡、性別、受教育程度、體質(zhì)指數(shù)、病變類型、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高血壓史、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)知功能正常組MoCA評分高于認(rèn)知功能障礙組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組血清ZAG、CHI3L1水平比較

與認(rèn)知功能正常組相比，認(rèn)知功能障礙組血清ZAG降低（P＜0.05），血清CHI3L1升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人血清ZAG、CHI3L1水平與MoCA評分的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人血清ZAG水平與MoCA評分呈正相關(guān)（r＝0.530，P＜0.001），血清CHI3L1水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.532，P＜0.001）。詳見圖1、圖2。

2.4 CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素

以CSVD病人是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙為因變量（發(fā)生＝1，未發(fā)生＝0），高血壓史（有＝1，無＝0）、LDL-C（實(shí)測值）、HDL-C（實(shí)測值）、ZAG（實(shí)測值）、CHI3L1（實(shí)測值）為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，CHI3L1是影響CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），ZAG是保護(hù)因素（P＜0.05）。詳見表3。2.5 血清ZAG、CHI3L1水平對CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的診斷價(jià)值

血清ZAG、CHI3L1以及兩者聯(lián)合診斷CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的曲線下面積（AUC）分別為0.695，0.727，0.927，聯(lián)合診斷的敏感度為92.00%，特異度為74.19%，二者聯(lián)合優(yōu)于ZAG、CHI3L1單獨(dú)診斷（Z二者聯(lián)合-ZAG＝6.273，Z二者聯(lián)合-CHI3L1＝5.142，P＜0.001）。詳見表4、圖3。

3 討 論

隨著人口老齡化程度的加劇，CSVD發(fā)病率也呈每年逐步升高趨勢，對老年人的危害巨大。CSVD發(fā)病后容易出現(xiàn)腦局部梗死，損害大腦執(zhí)行功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降、注意力下降、語言障礙及生活能力下降等［11］。60歲以上老年人隨著年齡的增長，發(fā)病率顯著升高，且嚴(yán)重程度逐漸增加［12］。由于CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確，因此尋找新的標(biāo)志物進(jìn)行早期干預(yù)與診斷，能夠有效地阻止病情發(fā)展，從而降低CSVD病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率。

ZAG參與多種生理活動(dòng)過程，其中包括促進(jìn)脂肪代謝、糖代謝、免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖及細(xì)胞黏附等過程［13］。臨床上有學(xué)者認(rèn)為，ZAG與癲癇病人認(rèn)知功能關(guān)系密切，并指出癲癇病人血清ZAG水平顯著低于健康體檢者，與MoCA評分呈正相關(guān)［5］。MoCA評分廣泛用于認(rèn)知功能異常的評定，分值越高認(rèn)知功能越好［14］。在此基礎(chǔ)上，本研究對并發(fā)認(rèn)知功能障礙的CSVD病人血清ZAG水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與認(rèn)知功能正常的CSVD病人相比，認(rèn)知功能障礙的CSVD病人血清ZAG顯著降低，提示ZAG在參與CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙的過程中呈低表達(dá)水平，并且是影響CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素，這與以上研究保持一致。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，血清ZAG水平與MoCA評分呈正相關(guān)，提示CSVD并發(fā)認(rèn)知功能障礙病情越嚴(yán)重，血清ZAG水平越低。

CHI3L1被認(rèn)為是檢測神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥的生物標(biāo)志物，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞損傷、修復(fù)。CHI3L1可作為一種信號分子，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞控制的神經(jīng)炎癥反應(yīng)過程［15］。解冰川等［16］在研究中指出，帕金森病人血清CHI3L1呈高表達(dá)，血清CHI3L1含量、不同基因型均能導(dǎo)致病人出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。相關(guān)研究表明，CHI3L1參與神經(jīng)系統(tǒng)的損害過程，在多發(fā)性硬化癥病人體內(nèi)CHI3L1水平顯著升高，且與神經(jīng)功能狀況評估量表（EDSS）評分呈正相關(guān)［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，與認(rèn)知功能正常的CSVD病人相比，認(rèn)知功能障礙的CSVD病人血清CHI3L1顯著升高，提示CHI3L1在參與神經(jīng)性疾病并發(fā)認(rèn)知功能障礙的過程中呈高表達(dá)水平，參與神經(jīng)系統(tǒng)損害過程，并且CHI3L1是影響CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，這與以上研究保持一致。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，血清CHI3L1水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，CSVD病人認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，血清CHI3L1水平越高。說明血清CHI3L1可參與CSVD病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)病過程，但具體的調(diào)控機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

本研究分析了血清ZAG、CHI3L1以及兩者聯(lián)合對CSVD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.927，敏感度為92.00%，特異度為74.19%，二者聯(lián)合優(yōu)于血清ZAG、CHI3L1各自單獨(dú)診斷，提示ZAG、CHI3L1聯(lián)合可更有效地診斷CSVD病人是否并發(fā)認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，CSVD合并認(rèn)知功能障礙病人血清CHI3L1水平上調(diào)，ZAG水平下調(diào)，二者聯(lián)合可較好地判斷CSVD病人是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙。但本研究樣本量較少，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，后期將增加樣本量繼續(xù)驗(yàn)證，并進(jìn)行深入探討。

參考文獻(xiàn)：

［1］石偉綱，薛文俊，杜迎春.非癡呆型腦小血管病患者血清Hcy、TGF-β1及BDNF表達(dá)與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2020，23（13）：1155-1159.

［2］蔡穎源，陸小偉.老年人左心室收縮功能與磁共振腦小血管病影像學(xué)改變的關(guān)系［J］.中華老年心腦血管病雜志，2021，23（4）：344-347.

［3］CHEN X D，WANG J H，SHAN Y L，et al.Cerebral small vessel disease：neuroimaging markers and clinical implication［J］.Journal of Neurology，2019，266（10）：2347-2362.

［4］李琪，王勇朋，陽琰，等.2型糖尿病患者血清鋅α2糖蛋白、25羥維生素D與腹腔內(nèi)臟脂肪面積關(guān)系的研究［J］.中國糖尿病雜志，2020，28（6）：428-432.

［5］杜雪冰，陳麗，王鑠.癲癇患者血清鋅α2糖蛋白水平與認(rèn)知功能及血清炎癥細(xì)胞因子的關(guān)系研究［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2021，28（12）：2023-2028.

［6］SEVERO J S，MORAIS J B S，BESERRA J B，et al.Role of zinc in zinc-α2-glycoprotein metabolism in obesity：a review of literature［J］.Biological Trace Element Research，2020，193（1）：81-88.

［7］李轉(zhuǎn)霞，魏曉麗，李林娟，等.血清syndecan-1與CHI3L1診斷早期糖尿病腎病的臨床價(jià)值分析［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2021，18（15）：2270-2272.

［8］BALDACCI F，LISTA S，CAVEDO E，et al.Diagnostic function of the neuroinflammatory biomarker YKL-40 in Alzheimer′s disease and other neurodegenerative diseases［J］.Expert Review of Proteomics，2017，14（4）：285-299.

［9］KANG J M，CHO Y S，PARK S，et al.Montreal cognitive assessment reflects cognitive reserve［J］.BMC Geriatrics，2018，18（1）：261.

［10］中國研究型醫(yī)院學(xué)會腦小血管病專業(yè)委員會《中國腦小血管病診治專家共識》編寫組.中國腦小血管病診治專家共識2021［J］.中國卒中雜志，2021，16（7）：716-726.

［11］李國勝，李純妤，王民.腦小血管病患者血清同型半胱氨酸超敏C反應(yīng)蛋白白細(xì)胞介素水平變化及與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析［J］.山西醫(yī)藥雜志，2021，50（15）：2320-2323.

［12］CANNISTRARO R J，BADI M，EIDELMAN B H，et al.CNS small vessel disease：a clinical review［J］.Neurology，2019，92（24）：1146-1156.

［13］FAN G Q，LI Y F，MA F L，et al.Zinc-α2-glycoprotein promotes skeletal muscle lipid metabolism in cold-stressed mice［J］.Endocrine Journal，2021，68（1）：53-62.

［14］李艷華，張麗冉，夏瑞雪，等.腔隙性腦梗死伴腦白質(zhì)病變患者血清miR-146a和NSE水平與MoCA評分的關(guān)系研究［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2020，20（21）：4139-4142;4176.

［15］CONNOLLY K，LEHOUX M，O′ROURKE R，et al.Potential role of chitinase-3-like protein 1 （CHI3L1/YKL-40） in neurodegeneration and Alzheimer′s disease［J］.Alzheimer′s amp; Dementia，2023，19（1）：9-24.

［16］解冰川，王文婷，付英，等.帕金森病病人血清CHI3L1表達(dá)及其對認(rèn)知功能障礙的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（18）：3404-3407.

［17］PREZ-MIRALLES F，PREFASI D，GARCA-MERINO A，et al.CSF chitinase 3-like-1 association with disability of primary progressive MS［J］.Neurology（R） Neuroimmunology amp; Neuroinflammation，2020，7（5）：e815.

［18］CHOI J Y，YEO I J，KIM K C，et al.K284-6111 prevents the amyloid beta-induced neuroinflammation and impairment of recognition memory through inhibition of NF-κB-mediated CHI3L1 expression［J］.J Neuroinflammation，2018，15（1）：224.

（收稿日期：2023-04-13）

（本文編輯鄒麗）

引用信息 林占奎，黃振坤，孔祥慧，等.腦小血管病病人血清ZAG、CHI3L1水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2464-2468.