基于 VOS viewer的多黏菌素B研究進展分析

摘要：目的 基于Web of Science，PubMed數(shù)據(jù)庫，分析多黏菌素B的研究熱點和發(fā)展趨勢。方法 以“polymyxin B，Aerosporin”為檢索詞在Web of Science核心數(shù)據(jù)集和PubMed中檢索近5年的英文文獻。用VOS viewer作關(guān)鍵詞和研究熱點分析，總結(jié)多黏菌素B的抗菌機制、耐藥性機制與檢測方法、藥代動力學(xué)及其臨床應(yīng)用情況。結(jié)果 共納入分析英文文獻2012篇（2019年1月1日—2023年12月8日），發(fā)文量整體呈上升趨勢。澳大利亞莫納什大學(xué)發(fā)文量最多，學(xué)者Li Jian被收錄的文獻最多。中國發(fā)文量最高，美國總被引頻次最高。結(jié)論 多黏菌素B的耐藥性機制、藥代動力學(xué)和聯(lián)合治療方案優(yōu)化是目前的研究熱點。其中膿毒癥是近年來多黏菌素B的關(guān)注焦點。

關(guān)鍵詞：多黏菌素B；藥代動力學(xué)；耐藥性；可視化分析

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Research progress analysis of polymyxin B based on VOS viewer

Chen Shuxuan1，2， Dong Siyao1，2， Wang Yangai1， Chen Bing1， and Bai Xiangrong1

（1 Xuanwu Hospital Capital Medical University， Department of pharmacy，National Clinical Research Center for Geriatric Diseases， Beijing 100053; 2 Capital Medical University，College of Pharmacy， Beijing 100053）

Abstract Objective To analyze the research hotspots and trends of polymyxin B based on the Web of Science and PubMed databases. Methods The English literature of the last 5 years was searched in the Web of Science core dataset and PubMed using “polymyxin B， aerosporin” as search terms. VOS viewer was used for keyword and research hotspot analysis to summarize the antibacterial mechanism， resistance mechanism， detection method， pharmacokinetics of polymyxin B and its clinical application. Results A total of 2012 English literatures （2019.1.1—2023.12.8） were included for analysis， with an overall increasing trend in the number of publications. Monash University in Australia had the highest number of publications， and Li Jian was included in the most publications. China had the highest number of publications and the United States had the highest total citation frequency. Conclusion The resistance mechanism， pharmacokinetics and optimization of a combination therapy regimen for polymyxin B are the current research hotspots. Among them， sepsis has been the focus of attention for polymyxin B in recent years.

Key words Polymyxin B; Pharmacokinetics; Drug resistance; Visual analysis

在抗生素的發(fā)現(xiàn)幫助人類抵御細菌感染的同時，細菌耐藥性的傳播，也給人類帶來了更大的危機[1]。自從多黏菌素在20世紀40年代末被發(fā)現(xiàn)以來，黏菌素和多黏菌素開始應(yīng)用于臨床，并起到了卓越的作用[2]。而本世紀初，隨著多黏菌素B在臨床使用的增加，人們對其認識也在逐步加深。其中，多黏菌素B在治療鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌等革蘭陰性菌導(dǎo)致的感染中[3]，體現(xiàn)出較高的臨床價值，但與此同時，其腎毒性也成為臨床應(yīng)用中的一大挑戰(zhàn)[4]。

目前，多黏菌素B已經(jīng)成為對抗革蘭陰性耐藥菌的最后一道重要防線[5]。因此，對多黏菌素B的進一步深入研究已經(jīng)刻不容緩。本研究旨在通過使用VOS viewer對近5年來（2019年1月1日—2023年12月8日）有關(guān)多黏菌素B文獻進行研究現(xiàn)狀分析，了解國際上多黏菌素B的研究熱點和發(fā)展趨勢，并為多黏菌素B的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本文于2023年12月8日在Web of Science 核心數(shù)據(jù)集和PubMed中檢索近5年（2019年1月1日—2023年12月8日）文獻。檢索式為“ Polymyxin B”O(jiān)R“Aerosporin ”。限定為主題檢索，檢索標題，摘要，作者和關(guān)鍵詞。納入研究類型為論著和綜述，排除以下文獻類型：在線發(fā)表，會議錄論文，書籍章節(jié)等。語言限定為英文。

1.2 一般文獻計量指標分析

將檢索到的文獻導(dǎo)入VOS viewer軟件（1.6.19.0版本），統(tǒng)計分析文獻的發(fā)表年份，文獻作者的國家/地區(qū)和機構(gòu)分布。觀察分析其研究現(xiàn)狀與熱點。

1.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

將文獻導(dǎo)入VOS viewer軟件（1.6.19.0版本），關(guān)鍵詞的閾值設(shè)置為20次，對符合要求的高頻關(guān)鍵詞進行聚類分析，生成可視化關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜，分析當前的研究熱點、研究趨勢及研究方向。

2 結(jié)果

2.1 文獻統(tǒng)計結(jié)果

檢索Web of Science核心數(shù)據(jù)集，PubMed有關(guān)多黏菌素B的近5年發(fā)表的文獻（2019年1月1日—2023年12月8日），排除重復(fù)文獻及不合格文獻，最終兩數(shù)據(jù)庫合計納入分析2012篇文獻。

2.2 發(fā)文趨勢及年分布

圖1是其年發(fā)文量變化趨勢圖，每年的發(fā)表量呈現(xiàn)逐年上升趨勢，年收錄篇數(shù)均大于300篇。2019—2020年以多黏菌素B的耐藥機制的研究為主，2021年及以后的研究焦點集中在多黏菌素B的臨床療效、腎毒性等臨床方面的研究。

2.3 文獻作者

2012篇文獻共9435位學(xué)者發(fā)文，其中，澳大利亞莫納什大學(xué)學(xué)者Li Jian發(fā)文數(shù)最多，其次為Tony Velkov。發(fā)文量排名前5的作者見表1。表1中Li Jian與Tony Velkov引用頻次，合作強度位列前2，說明受到各國學(xué)者的廣泛認可，具體見表1。

Li Jian共計被收錄60篇文獻，總被引頻次及平均被引頻次第一，研究方向主要集中于抗生素耐藥性、抗菌藥理、藥物發(fā)現(xiàn)、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)以及鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等[6-7]。其中Li等[8]研究首次提出了黏菌素和多黏菌素B治療的國際性治療專家共識，從而為臨床合理使用提供參考。

Velkov等[9-10]研究方向集中于多黏菌素B的藥理學(xué)，包括其作用方式、化學(xué)、構(gòu)效關(guān)系和毒性等。其中重點闡述多黏菌素B結(jié)構(gòu)毒性關(guān)系，為未來設(shè)計出更具有優(yōu)勢的抗菌藥物提供方向[11]。

我國發(fā)文量最多的學(xué)者是中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所Zhu Yan。重點通過優(yōu)化多黏菌素B結(jié)構(gòu)，開發(fā)出一種新的合成脂肽，同時發(fā)現(xiàn)對多藥耐藥革蘭陰性菌導(dǎo)致的肺部感染具有更好的療效和安全性[12]，

提示我國學(xué)者研究集中在藥物研發(fā)方面。

2.4 發(fā)文國家

根據(jù)WOS核心數(shù)據(jù)庫，1771篇文獻共來自91個國家。根據(jù)圖2，我國與美國、澳大利亞合作密切，從時間上看，我國整體發(fā)文時間略晚于美國、澳大利亞等國家。文獻數(shù)量排名前 10位的國家及其文獻的被引情況見表2。

發(fā)文量前7的國家分別為中國、美國、澳大利亞、巴西、日本、英國和加拿大。我國發(fā)文量居第一，占文獻總數(shù)的30.66%。美國的總被引頻次和總體合作強度均居第一，加拿大平均被引頻次（25.39次/篇）最高。

加拿大主要研究方向集中于多黏菌素B的耐藥性。加拿大學(xué)者Tyers等[13]研究提出了將聯(lián)合治療的觀點，包括抗生素與抗生素的協(xié)同作用；抗生素與抗生素佐劑組合；抗生素與非抗生素的抑制劑的組合靶向作用于特定病原體。為臨床上抗菌藥物的選擇提供參考。

2.5 發(fā)文機構(gòu)

根據(jù)WOS核心數(shù)據(jù)庫，1771篇文獻共來自2432個機構(gòu)。發(fā)文數(shù)排名前10的機構(gòu)如表3所示。發(fā)文量前3的機構(gòu)依次為莫納什大學(xué)、墨爾本大學(xué)和浙江大學(xué)。根據(jù)圖3所示，澳大利亞的莫納什大學(xué)與墨爾本大學(xué)彼此之間合作關(guān)系密切。圖3中左側(cè)主要為歐美機構(gòu)，右側(cè)區(qū)域主要為亞洲機構(gòu)，如我國的浙江大學(xué)、上海交通大學(xué)和溫州醫(yī)科大學(xué)等。在多黏菌素B的研究領(lǐng)域，莫納什大學(xué)發(fā)表文章被引頻次高（總被引頻次1547次，平均被引頻次1.55次/篇），綜合水平較強，美歐學(xué)術(shù)機構(gòu)之間的關(guān)系更為密切，合作較為頻繁，具體見表3和圖3。

浙江大學(xué)作為我國發(fā)文量最高的機構(gòu)，研究成果是基于中國人群的多黏菌素B的耐藥性與藥代動力學(xué)研究[14-16]，為我國的抗菌治療策略和個性化用藥方案提供依據(jù)。

莫納什大學(xué)研究方向集中于微生物學(xué)，耐藥性和抗菌藥理等研究。其中Han等[17]揭示多黏菌素誘導(dǎo)的細胞反應(yīng)動態(tài)以及多黏菌素B抗菌及耐藥機制和潛在的細胞內(nèi)靶點，有利于新一代多黏菌素的發(fā)現(xiàn)。也首次提出通過修改多黏菌素B支架內(nèi)的多個非保守位置，同時優(yōu)化其構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)-毒性關(guān)系和結(jié)構(gòu)-藥代動力學(xué)關(guān)系，從而開發(fā)出新的合成脂肽[12]。

墨爾本大學(xué)研究方向聚焦于首次證明并研究多黏菌素B與舍曲林聯(lián)合使用的協(xié)同作用，強調(diào)了多黏菌素-舍曲林聯(lián)合治療多藥耐藥革蘭陰性菌引起的感染的潛在可能性，為新的抗生素靶點的開發(fā)提供了有價值的參考[18]。

2.6 關(guān)鍵詞

將Web of Science 核心數(shù)據(jù)集和PubMed中檢索的2012篇文獻有關(guān)多黏菌素B的文獻導(dǎo)入 VOS viewer 軟件后共檢測出8269個關(guān)鍵詞，出現(xiàn)頻次≥20的關(guān)鍵詞共148個。其中，耐藥性（217次），微生物敏感度試驗（130次），各微生物（大腸桿菌145次，銅綠假單胞菌134次），膿毒癥（105次），藥物代謝動力學(xué)（101次）出現(xiàn)頻次較高，見表4。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析見圖4。

聚類Ⅰ最新進展是圍繞多黏菌素B-脂多糖相關(guān)抗菌機制開發(fā)新藥物及治療策略。其中基于多黏菌素B與脂多糖間特異性相互作用，將多黏菌素與脂質(zhì)體結(jié)合，用于治療動脈粥樣硬化[19]。該研究提出的策略為管理其他脂多糖相關(guān)疾病提供新的思路。

聚類Ⅱ聚焦于對耐藥性基因發(fā)現(xiàn)與檢測。通過對一種攜帶blaCMY-2、qnrB19和mcr-9等基因的多藥耐藥性菌進行檢測和基因組特征描述，提示對公共健康構(gòu)成威脅的耐多藥人畜共患病原體的存在，以及對人類和非人類來源的抗菌素耐藥性持續(xù)監(jiān)測的必要性[20]。

聚類Ⅲ熱點在于特殊人群的群體藥代動力學(xué)模型，近年來關(guān)注點是建立肝功能障礙患者群體藥代動力學(xué)[21]。

聚類Ⅳ臨床應(yīng)用最近的關(guān)注點是膿毒癥與多黏菌素B的療效與腎毒性。Xia等[22]分析多黏菌素B在中國老年膿毒癥患者中的有效性和腎毒性，分析多黏菌素B相關(guān)急性腎損傷的發(fā)生率及相關(guān)危險因素，對于優(yōu)化治療方案與減少腎損傷，改善老年患者預(yù)后提供臨床依據(jù)。

2.7 多黏菌素B的抗菌機制、耐藥性機制與檢測方法

目前，多黏菌素的抗菌機制主要有以下幾種：Kim等[23]在2019年發(fā)表的文章指出多黏菌素B的抗菌機制可能與ROS以及電子傳遞異常有關(guān)。更早的研究還提及，多黏菌素B通過破壞革蘭陰性菌的胞膜來殺死細菌[24]，這一機制與脂多糖有關(guān)[19]。多黏菌素從磷酸基團中取代Mg2+和Ca2+，破壞外膜導(dǎo)致細菌死亡[25]。

有關(guān)耐藥性機制，下面進行簡單總結(jié)：2019年Li等[26]提及微生物耐藥性與脂多糖的修飾相關(guān)。mcr-1基因編碼的一種修飾脂質(zhì)A的PEtN轉(zhuǎn)移酶，可以改變其電荷，導(dǎo)致黏菌素耐藥性。2022年Fortini等[27]通過基因組學(xué)方法檢測發(fā)現(xiàn)，耐藥性與編碼脂多糖、參與外膜合成的蛋白（RfbN，LolB，ZraR）、外排泵（MdsC）有關(guān)的基因均相關(guān)。除此之外，2020年El-Sayed Ahmed等[28]還總結(jié)了其他耐藥性相關(guān)原因，包括編碼脂多糖丟失相關(guān)基因突變，編碼孔蛋白的基因突變與以及黏菌素酶的失活等。

關(guān)于耐藥性檢測的方法主要是3大類。第一類是傳統(tǒng)的微生物學(xué)分析，如經(jīng)典的標準微量肉湯稀釋法。另外，Lescat等[29]在2019年發(fā)表的文章中，基于顯色原理使用了一種活性染色劑檢測鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的耐藥性，該方法的敏感性和特異性高達100%和95%。第二類是分子生物學(xué)方法。如Qiao等[30]通過PCR技術(shù)鑒定了常見的碳青霉烯類基因編碼基因blaKPC， blaIMP， blaNDM和blaOXA。該技術(shù)所需時間短，操作簡單。第三類是新方法，目前較新的方法是二代測序技術(shù)，有報道[31]使用NGS檢測到相關(guān)的耐藥基因（MEX、omp、oxA、abe和emr），基于NGS陽性結(jié)果，調(diào)整用藥方案，給予多黏菌素B等對抗耐多藥的病原體。

深入探究抗菌機制與耐藥性機制，將為我們揭示出新的治療方法和藥物研發(fā)的線索，為未來疾病治療開辟新的道路。

2.8 多黏菌素B的藥代動力學(xué)與臨床應(yīng)用

由圖4可知，各人群的藥代動學(xué)研究時間開始早，持續(xù)時間長，可事實上相關(guān)研究仍然缺乏。Wang等[32]建立老年群體藥代動力學(xué)模型，結(jié)果表明多黏菌素B的固定維持劑量為50和75 mg時可以在平衡老年患者腎毒性的同時達到最大療效。關(guān)于兒童多黏菌素B的劑量指導(dǎo)數(shù)據(jù)同樣較少，最近一研究[33]通過建立多黏菌素B在兒科患者中的群體藥代動力學(xué)（population pharmacokinetics， PK）模型，評估不同劑量的可能適宜性。對于孕婦和哺乳期婦女，目前沒有科學(xué)數(shù)據(jù)支持或建立其在使用中的安全性[34]。目前藥代動力學(xué)的研究仍存在空白，需要更多的研究與探索進行補充，這對進一步了解多黏菌素B在體內(nèi)過程，藥物優(yōu)化，臨床提供更加科學(xué)和個性化的服務(wù)等具有重要意義。

有關(guān)多黏菌素B的臨床應(yīng)用，通過共現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥是目前的研究熱點。對于膿毒癥，多黏菌素B與血液灌注結(jié)合的治療方法是熱點，該方法自1994年起在日本開始使用，并于1998年在歐洲獲得CE標志的批準。Fujimori等[35]研究表示多黏菌素B血液灌注可降低膿毒癥患者的血液內(nèi)毒素水平，使用多黏菌素B血灌注治療膿毒性休克和內(nèi)毒素活性升高的患者可改善臨床結(jié)果。Kellum等[36]也證實該方法可以在有效去除內(nèi)毒素的同時避免全身毒性，接受多黏菌素B血液灌注治療的患者的生存率明顯高于未接受治療的患者。另一研究熱點是聯(lián)合用藥，相較于單藥治療，多藥聯(lián)合治療對細菌的殺傷性更強。有研究表明[37]，雙重用藥后細菌仍有再生可能，而多黏菌素B-利福平-阿米卡星三重用藥，在5～25 h內(nèi)未檢測細菌繁殖，后續(xù)僅有較小幅度的再生，24和48 h檢測結(jié)果表示幾乎所有細菌都對多黏菌素B具有高度耐藥性。另一模型結(jié)果表明[38]，美羅培南與多黏菌素B聯(lián)合治療時，顯著降低了美羅培南耐藥菌達到最大活性一半所需的濃度。

目前，已經(jīng)出現(xiàn)耐多黏菌素B的微生物，其藥物劑量的不恰當使用可能造成其耐藥性[37-38]。除此之外，多種藥物的聯(lián)合使用對患者具有更大的潛在腎毒性。為了保障患者的用藥安全，未來的研究應(yīng)聚焦于不同人群的藥代動力學(xué)的研究，以科學(xué)地指導(dǎo)臨床實踐，這可能成為未來的研究重點。

3 討論

本研究對近5年有關(guān)多黏菌素B的文獻進行分析，通過VOS viewer軟件進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，進一步確定近年的研究熱點與發(fā)展趨勢。所研究文章出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞中，聚類Ⅲ針對不同人群多黏菌素B藥物代謝動力研究時間最早，聚類Ⅱ中“微生物敏感度試驗”與“耐藥性”關(guān)系緊密。耐藥性與藥代動力學(xué)是現(xiàn)階段的研究熱點，今后的研究方向可能以多黏菌素B臨床合理應(yīng)用為主。

通過分析文獻基本情況發(fā)現(xiàn)：澳大利亞在多黏菌素B領(lǐng)域的研究處于領(lǐng)先地位，在國際上更具有影響力。其中，學(xué)者Li Jian與Tony Velkov發(fā)文質(zhì)量與數(shù)量并重。

莫納什大學(xué)、墨爾本大學(xué)發(fā)表論文最多且合作密切，我國關(guān)于多黏菌素B研究機構(gòu)主要集中于浙江大學(xué)、上海交通大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)等高校。由圖3看出，國內(nèi)機構(gòu)之間保持著相對密切的合作關(guān)系。歐美之間的合作聯(lián)系更為緊密，然而與我國的合作相對較少。因此，我國應(yīng)當積極與國際社會建立緊密的合作關(guān)系，廣泛開展國際交流與合作，以更好地推動多黏菌素B領(lǐng)域研究的發(fā)展。

通過VOS viewer軟件進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析得出，多黏菌素B的抗菌機制、微生物耐藥性機制與檢測、多黏菌素B的藥代動力學(xué)、多黏菌素B的臨床應(yīng)用尤其是膿毒癥的臨床應(yīng)用為近年研究熱點。WOS核心數(shù)據(jù)庫被引頻次最高的研究是Luther等[39]2019年發(fā)表的“Chimeric peptidomimetic antibiotics against Gram-negative bacteria”。研究描述了一類受多黏菌素B和黏菌素啟發(fā)的合成抗生素，面對多重藥耐藥菌時具有良好的活性，且在體外和體內(nèi)也顯示出良好的藥物特性。

Sabnis等[40]在2021年發(fā)表的高引用文獻“Colistin kills bacteria by targeting lipopolysaccharide in the cytoplasmic membrane”的研究，證明多黏菌素通過靶向作用于外膜和調(diào)節(jié)胞膜的脂多糖，發(fā)揮殺菌以及提高細菌對多黏菌素的敏感性作用。這項研究有助于理解其作用機制，為提高多黏菌素B的療效提供了新思路。

除此之外，還有多篇高引用文獻指出多黏菌素B對膿毒癥患者在血流動力學(xué)、器官功能和28 d生存率方面有較好的臨床結(jié)果[41-44]。其在膿毒癥的臨床應(yīng)用具有極大的潛力和價值，然而在發(fā)揮其療效的同時，多黏菌素B的腎毒性問題也需要特別關(guān)注。維持療效和腎毒性之間的平衡，密切關(guān)注患者的病情變化及各功能指標，通過控制劑量等方法保障多黏菌素B的療效的同時減輕其腎毒性影響，以確保治療的順利進行和患者的安全。

4 總結(jié)

綜上所述，利用VOS viewer對領(lǐng)域內(nèi)的大量文章進行研究進展分析，從多個角度展示該領(lǐng)域的概況與研究熱點及趨勢，分析研究進展，發(fā)現(xiàn)多黏菌素B領(lǐng)域澳大利亞、莫納什大學(xué)墨爾本大學(xué)、學(xué)者Li Jian與Tony Velkov更具有影響力。多黏菌素B的耐藥性機制、藥代動力學(xué)和聯(lián)合治療方案優(yōu)化是目前的研究熱點。其中膿毒癥是近年來多黏菌素B的關(guān)注焦點。本研究通過分析多黏菌素B的發(fā)展趨勢和未來研究方向，為未來多黏菌素B的研究狀況提供參考。

參 考 文 獻

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文章編號：1001-8689（2024）09-0986-09

收稿日期：2023-11-27

基金項目：北京市屬醫(yī)院科研培育項目（No. PX2020038）

作者簡介：陳姝璇，女，生于2002年，主要研究方向為臨床藥學(xué)，E-mail： zzjzdg@126.com

*通信作者，E-mail： xiangrongbai@163.com