替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合肝動脈持續灌注化療治療不可切除肝癌患者的效果觀察

【摘要】目的 探討替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合肝動脈灌注化療（HAIC）治療不可切除肝癌患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年4月至2023年5月江門市人民醫院收治的86例不可切除肝癌患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據治療方法不同分為化療方案組和單抗聯合組，每組43例。化療方案組患者采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案行HAIC治療，單抗聯合組患者在化療方案組基礎上聯合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療。比較兩組患者臨床療效、腫瘤標志物[糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）]水平、肝功能指標[谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）]水平及不良反應發生情況。結果 單抗聯合組患者臨床療效優于化療方案組，客觀緩解率高于化療方案組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者CA199、AFP、CEA、ALT、ALP、TBIL、AST水平均降低，且單抗聯合組均低于化療方案組（均Plt;0.05）。兩組患者消化道反應、腎功能異常、白細胞減少、脫發、手足綜合征、發熱的不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。結論 替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果較好，有利于改善腫瘤標志物及肝功能指標表達水平，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】替雷利珠單抗；侖伐替尼；肝動脈持續灌注化療；肝癌

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.02.0055.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.017

在全球范圍內，肝癌發病率、病死率分別位于惡性腫瘤疾病的第6位、第3位，其中85%～90%為肝細胞癌，該病無特異性癥狀，多數患者確診時已進入中晚期，易錯過手術治療的最佳時間[1]。肝動脈灌注化療（HAIC）是治療不可切除肝細胞癌患者的首選方法，但遠期治療效果不理想[2]。目前，程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制劑在肝細胞癌治療中能取得良好臨床效果，但單一PD-1治療效果有效，臨床主張聯合分子靶向藥物、免疫抑制劑等藥物治療，提升療效，延長患者總體生存期[3]。侖伐替尼是臨床新型靶向藥物，可抑制腫瘤新生血管生成；替雷利珠單抗是一種免疫治療藥物，可阻斷腫瘤細胞結合T淋巴細胞，促使T淋巴細胞精確識別腫瘤細胞，進而殺滅腫瘤細胞[4]。但臨床關于HAIC、免疫與靶向藥物在不可切除肝癌治療中應用的研究報道較少，其如何選擇尚存在爭議。基于此，本研究探討替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年4月至2023年5月江門市人民醫院收治的86例不可切除肝癌患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據治療方法不同分為化療方案組和單抗聯合組，每組43例。化療方案組患者中男性25例，女性18例；年齡44～65歲，平均年齡（52.57±6.71）歲； BMI 19～25 kg/m2，平均BMI（22.32±1.64）kg/m2；腫瘤最大直徑4～10 cm，平均腫瘤最大直徑（7.64±1.29）cm；腫瘤數量1～4個，平均腫瘤數量（2.58±0.73）個；巴塞羅那臨床（BCLC）肝癌分期[5]： A期29例， B期14例；肝功能child-Pugh分級[6]： A級30例， B級13例；腫瘤部位：右肝25例，左肝18例。單抗聯合組患者中男性28例，女性15例；年齡45～67歲，平均年齡（53.49±6.85）歲； BMI 19～25 kg/m2，平均BMI（22.45±1.58）kg/m2；腫瘤最大直徑4～9 cm，平均腫瘤最大直徑（7.51±1.33）cm；腫瘤數量1～4個，平均腫瘤數量（2.62±0.71）個； BCLC肝癌分期： A期31例， B期11例；肝功能child-Pugh分級："A級29例， B級14例；腫瘤部位：右肝27例，左肝16例。

兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經江門市人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》[7]中原發性肝癌的診斷標準，且經病理學、影像學等檢查確診為中晚期肝癌患者；⑵無手術切除治療或其他根治性治療、局部治療指征[7]；⑶年齡18～75周歲；

⑷美國東部腫瘤協作組體力狀況（ECOG-PS）[6]評分≤2分；⑸BCLC肝癌分期[5]B期或C期；⑹肝功能child-Pugh分級[6]A級或B級；⑺預計生存時間gt;3個月。排除標準：⑴對本研究所用藥物存在禁忌證者；⑵存在腫瘤遠處轉移或血管浸潤者；⑶既往有肝癌治療史者；⑷存在凝血功能障礙、腎臟疾病、心腦血管系統疾病、免疫系統疾病者；⑸存在其他惡性腫瘤者；⑹存在嚴重認知障礙或精神疾病者。

1.2 治療方法 兩組患者均行常規鎮痛、護胃、止吐、保肝等對癥治療。化療方案組患者采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案HAIC治療：給予患者局部浸潤麻醉，根據Seldinger法經股動脈穿刺置入導管，于CT透視引導下確定腫瘤供血動脈，后將微導管置入左（右）肝腫瘤主要供血動脈，導管置入完成后可先輸注20 mL肝素抗凝，并妥善固定導管，鏈接輸液泵。取注射用奧沙利鉑（先聲藥業有限公司，國藥準字H20093899，規格：50 mg）85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20060198，規格：50 mg）400 mg/m2，進行灌注，均于2 h內灌注完成；靜脈推注氟尿嘧啶注射液（遼寧新高制藥有限公司，國藥準字H21024236，規格：0.25 g）400 mg/m2，后以2 400 mg/m2持續灌注46 h氟尿嘧啶注射液。化療結束后拔除鞘組并按壓穿刺點30 min，每3周治療1次，共治療12周。

單抗聯合組患者在化療方案組基礎上聯合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療：將200 mg替雷利珠單抗注射液（廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045，規格：100 mg）與100 mL 0.9%NaCl溶液混合后靜脈輸注，每3周治療1次。同時，口服甲磺酸侖伐替尼膠囊[南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20213638，規格：4 mg（按C21H19ClN4O4計）]，體質量≥60 kg患者12 mg/次、1次/d；體質量lt;60 kg患者8 mg/次、1次/d。共治療12周。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。參照《實體瘤療效評價標準》[8]評估患者臨床療效，完全緩解（CR）：病灶、體征、癥狀基本消失，維持時間≥4周；部分緩解（PR）： CT顯示病灶最大病灶直徑縮短≥30%，體征、癥狀明顯改善；疾病穩定（SD）： CT顯示病灶最大病灶直徑縮短lt;30%或增大≤20%，病情無惡化現象；疾病進展（PD）： CT顯示病灶最大病灶直徑增大gt;20%或出現新病灶，病情惡化。客觀緩解率=[（CR+PR）例數/總例數]×100%。

⑵腫瘤標志物水平及肝功能指標水平。于治療前及治療后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速（離心半徑10 cm）離心10 min，取上清液，保存于-80 ℃環境中待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）水平，試劑盒購自南京卡米洛生物工程有限公司；使用全自動生化分析儀（基蛋生物科技股份有限公司，型號： MAGICL6800）檢測谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）水平。

⑵不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者不良反應發生情況，包括消化道反應（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化道出血、厭食）、腎功能異常、白細胞減少、脫發、手足綜合征、發熱。

1.4 統計學分析 使用SPSS 24.0統計學軟件計算數據。計數資料采用[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料采用（x）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 單抗聯合組患者臨床療效優于化療方案組，客觀緩解率高于化療方案組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物指標水平比較 治療前，兩組患者CA199、 AFP、 CEA水平比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。治療后，兩組患者CA199、 AFP、 CEA水平均降低，且單抗聯合組均低于化療方案組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝功能指標水平比較 治療前，兩組患者ALT、 ALP、 TBIL、 AST水平比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。治療后，兩組患者ALT、 ALP、 TBIL、 AST水平均降低，且單抗聯合組均低于化療方案組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者消化道反應、腎功能異常、白細胞減少、脫發、手足綜合征、發熱的不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

原發性肝癌是全球范圍內常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率在中國惡性腫瘤中居第2位，死亡率居第2位[9]。由于該病缺乏特異性癥狀，多數患者確診時已處于中晚期，無法接受手術治療，所以轉化治療成為目前不可切除肝癌臨床治療的研究熱點。在眾多轉化治療手段中，HAIC通過介入技術可將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈，提升局部腫瘤組織中藥物濃度，與全身化療相比毒副反應更少，患者耐受性更好，但單一治療方案的腫瘤復發和遠處轉移情況不可控，遠期療效有限[10]。

本研究單抗聯合組患者應用替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合mFOLFOX方案HAIC治療，與單純應用mFOLFOX方案HAIC治療的化療方案組相比，臨床療效更優，客觀緩解率更高；治療后，兩組患者CA199、AFP、CEA水平均降低，且單抗聯合組均低于化療方案組。這提示不可切除肝癌患者應用替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合HAIC治療的臨床效果較好，能有效控制疾病進展，降低腫瘤標志物水平。分析原因為，mFOLFOX方案HAIC治療中，奧沙利鉑可作用于DNA，抑制其轉錄及復制，并能誘導細胞凋亡，從多種途徑達到抗腫瘤效果；氟尿嘧啶進入機體后可被活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶，進而抑制細胞DNA合成，同時對RNA合成也具有一定抑制作用，與奧沙利鉑可產生協同作用；亞葉酸鈣是抗腫瘤輔助藥物，能增強DNA合成抑制、氟尿嘧啶抗腫瘤效應，減輕毒副反應[11]。不可切除肝癌發生發展常伴隨復雜免疫逃逸，PD-1是一種免疫檢查點蛋白，能與腫瘤細胞表面的程序性死亡配體1（PD-L1）相互作用，抑制T淋巴細胞功能，PD-1/PD-L1細胞信號轉導通路可有效推動腫瘤免疫逃逸。免疫檢測點阻斷是免疫治療的重要方法，替雷利珠單抗為PD-1阻斷劑，能與PD-1結合并阻斷其與配體PD-L1間的聯系，激活T淋巴細胞，增強機體抗腫瘤活性，從而抑制或殺滅癌細胞，發揮抗腫瘤效果，使機體腫瘤標志物水平顯著下降[12]。侖伐替尼是一種血管內皮生長因子抑制劑，作為臨床抗血管生成的一線靶向治療藥物，其能抑制病理性腫瘤血管生長，從而達到抗腫瘤目的。上述治療方式聯合應用可作用于多個信號通路，阻斷腫瘤血管生成途徑，促使腫瘤細胞凋亡，進而提升治療效果，使得腫瘤標志物水平顯著下降。因此，mFOLFOX方案HAIC治療基礎上聯合免疫、靶向治療可發揮協同作用，抑制腫瘤擴散、生長，并增強機體免疫系統抗腫瘤能力，治療效果更好，能使機體腫瘤標志物水平顯著下降。

本研究結果顯示，治療后，單抗聯合組患者肝功能指標ALT、ALP、TBIL、AST水平均低于化療方案組。分析原因為，HAIC治療注射的藥物雖可最大程度殺傷腫瘤細胞，且不會對肝臟細胞產生不利影響，但其對患者肝纖維化的改善效果不夠理想，對提升患者機體功能的效果有限。采用侖伐替尼抑制腫瘤細胞代謝，可減輕機體炎癥反應，改善肝功能，調節肝細胞氧化應激狀態，進而降低肝功能相關指標。此外，該藥物可抗纖維化，抑制腫瘤相關纖維化過程中細胞增殖，減輕肝臟纖維化程度[13]。

因此，替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合mFOLFOX方案HAIC治療不可切除肝癌患者可提升其肝功能。聯合療法雖可提升療效，但也可能增加不良反應，臨床應加以重視。

本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生情況比較均無顯著差異，這提示mFOLFOX方案HAIC治療基礎上聯合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療不會顯著增加患者不良反應發生率。分析原因為，HAIC無需采用栓塞材料，可減少栓塞帶來的不良反應。該治療手段使藥物局部維持高濃度，殺滅腫瘤的同時，可減輕全身不良反應。侖伐替尼可影響組織氧合狀態及機體代謝功能，使機體出現疲勞感，同時還可影響血管緊張素轉換酶的活性，使血管緊張素Ⅱ生成受到影響，進而導致血管擴張，患者血壓升高。替雷利珠單抗會對腸道黏膜產生毒性，影響消化道功能，導致患者食欲下降。以上藥物聯合治療，不會增加不良反應，與各自良好的耐受性有關。

綜上所述，替雷利珠單抗、侖伐替尼聯合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果較好，有利于改善腫瘤標志物及肝功能指標表達水平，且安全性較高，值得臨床應用。

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