鋅指蛋白在乳腺癌細胞增殖中的調控作用研究進展

【摘要】鋅指蛋白是一類含有鋅指結構域的蛋白質，可參與細胞增殖、分化和基因調控等生理過程。鋅指蛋白與腫瘤發生、發展的關系尚未完全明確，其對于乳腺癌治療的價值值得臨床進一步研究。目前，雖有部分研究對鋅指蛋白在乳腺癌轉移中的作用機制及其生物學功能進行探討，但相關資料較分散，缺乏系統性的綜述和深入的分析。基于此，現對鋅指蛋白在調控腫瘤免疫原性中的作用及機制進行綜述，為尋找輔助腫瘤免疫治療的新型生物治療靶點提供參考。

【關鍵詞】鋅指蛋白；乳腺癌；增殖

【中圖分類號】R737.9 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.03.0016.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.006

多年來，分子生物學領域相關研究顯示，轉錄因子的活性不僅能夠起到增強或抑制基因表達的作用，還能夠影響致癌基因和抑癌基因的表達，受基因突變、染色體畸變或異常表達等影響，可出現轉錄因子失調，進而促進癌癥發生，部分靶向藥物以轉錄因子為靶點，能夠調控轉錄因子的活性，在理論層面，這種靶向藥物在療效和耐藥方面具有一定優勢[1]。

鋅指蛋白是一類含有鋅指結構域的蛋白質，具有穩定的性質，由于其自身結構的特殊性，能夠選擇性地結合特定的靶結構，對基因的表達調控、細胞分化、胚胎發育等過程造成影響，鋅指蛋白分子功能廣泛，參與多個生理過程，如轉錄調控、信號轉導、細胞周期控制等[2]。此外，鋅指蛋白還可能作為癌癥治療的靶點，通過設計小分子抑制劑或利用RNA干擾技術針對特定的鋅指蛋白，可以抑制腫瘤細胞的生長或誘導其凋亡，并且鋅指蛋白在癌癥的診斷和預后評估中也具有潛在價值。其表達水平或突變狀態可作為診斷癌癥的生物標志物，幫助臨床判斷癌癥的類型、發展階段及治療效果。因此，研究鋅指蛋白對于揭示癌癥的分子機制、發現新的治療靶點及開發新的診斷和預后評估方法均具有重要意義[3]。目前，雖有部分研究對鋅指蛋白在乳腺癌轉移中的作用機制及其生物學功能進行探討，但相關資料較分散。基于此，現對鋅指蛋白在調控腫瘤免疫原性中的作用及機制進行綜述，為尋找輔助腫瘤免疫治療的新型生物治療靶點提供參考。

1 鋅指蛋白的調控作用

鋅指蛋白通過多種機制參與調控惡性腫瘤的發生、發展過程，包括影響腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡及腫瘤微環境的形成。鋅指蛋白可以作為轉錄因子，直接調控與腫瘤發生相關的基因表達，E盒結合鋅指蛋白家族（ZEB）中的ZEB1和ZEB2能夠抑制上皮細胞標志基因的表達，促進上皮-間質轉化（EMT），這是腫瘤細胞獲得侵襲和轉移能力的關鍵過程；另外，鋅指蛋白參與調控腫瘤細胞的增殖和凋亡，鋅指蛋白X盒結合蛋白1（XBP1）在內質網應激反應中具有重要作用，其能夠促進腫瘤細胞的存活和增殖，同時抑制其凋亡[4-5]。鋅指蛋白還參與腫瘤微環境的形成和維持，影響腫瘤相關基質細胞的功能，如促進腫瘤相關成纖維細胞的激活，進而影響腫瘤的生長和轉移[6]。此外，部分鋅指蛋白還與腫瘤的耐藥性有關，可通過調控藥物外排泵的表達或影響藥物代謝途徑，從而降低化療藥物的效果[7]。因此，鋅指蛋白在惡性腫瘤中的調控作用是多方面的，不僅影響腫瘤細胞本身的生物學行為，還與腫瘤微環境和治療反應密切相關，深入研究鋅指蛋白在腫瘤中的具體作用機制，有利于開發新的腫瘤治療策略。

2 鋅指蛋白對乳腺癌細胞增殖的影響

鋅指蛋白能夠調控基因表達、轉導細胞信號及控制細胞周期。在乳腺癌細胞中，鋅指蛋白可通過多種機制影響細胞增殖[7]。首先，鋅指蛋白可以作為轉錄因子，直接調控與細胞增殖相關的基因表達。細胞周期蛋白 D1 是促進細胞從 G1 期進入 S 期的關鍵蛋白，鋅指蛋白家族中的Sp1和Sp3基因已被發現能夠調控細胞周期蛋白D1的表達，進而影響細胞增殖[8]。其次，鋅指蛋白可能通過與其他蛋白質相互作用，間接影響乳腺癌細胞的增殖，如鋅指蛋白與腫瘤抑制蛋白p53的相互作用可能影響p53的穩定性和功能，進而影響細胞周期的調控和細胞凋亡[9]。此外，鋅指蛋白還參與調控細胞內的信號轉導通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，這些通路在乳腺癌細胞的增殖和存活中起著重要作用。通過調控這些通路，鋅指蛋白可以影響細胞對生長因子的響應，進而調節細胞增殖[10]。鋅指蛋白通過多種機制對乳腺癌細胞的增殖產生影響，包括直接調控基因表達、與其他蛋白質相互作用并參與信號轉導通路的調控[11]。

3 鋅指蛋白對乳腺癌細胞轉移的影響

在乳腺癌轉移過程中，鋅指蛋白可能通過多種機制發揮作用，鋅指蛋白家族中的某些成員能夠調控與細胞黏附、侵襲和遷移相關的基因表達、細胞外基質的降解及腫瘤細胞與血管內皮細胞的相互作用，進而影響乳腺癌細胞的轉移能力[12]。有研究顯示，特定的鋅指蛋白可能促進或抑制乳腺癌細胞的轉移，這取決于其所調控的下游靶基因和信號通路[13]。因此，研究鋅指蛋白在乳腺癌轉移中的作用有利于開發新的治療策略和靶向藥物。

3.1 Snail家族 Snail家族成員為鋅指蛋白的一種，Snail家族成員中的轉錄因子包含鋅指結構域，這些鋅指結構域對于其與DNA的結合至關重要，鋅指蛋白可利用鋅指結構域來執行其轉錄調控的功能，Snail家族基因編碼具有鋅指結構的轉錄因子，在多種生物學過程中發揮關鍵作用，包括細胞分化、遷移和EMT。在乳腺癌中，Snail家族成員，尤其是Snail1和Snail2（也稱為Slug），已被發現與腫瘤的侵襲和轉移能力密切相關，Snail轉錄因子通過直接抑制E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達促進EMT過程。E-cadherin是維持上皮細胞間黏附的關鍵蛋白，當E-cadherin表達下調時，細胞間的黏附力減弱，細胞更易從原發腫瘤中分離出來，并通過循環系統擴散至其他部位[14]。有研究顯示，Snail家族成員在乳腺癌細胞中的過表達與腫瘤的預后不良相關，不僅促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，還可能參與調節腫瘤微環境，影響免疫細胞的功能，進而為腫瘤生長和轉移創造有利條件[15]。Snail家族在乳腺癌中的作用是多方面的，不僅影響腫瘤細胞本身的特性，還可能影響腫瘤與周圍環境的相互作用，因此，針對Snail家族的干預可能成為乳腺癌治療的新策略。

3.2 鋅指蛋白家族 EMT是乳腺癌細胞轉移中的重要步驟，與腫瘤細胞的遷移和侵襲能力有關，ZEB家族成員可通過調控EMT過程中的關鍵基因，促進乳腺癌細胞獲得間質細胞特性，進而增強其侵襲和轉移能力。ZEB蛋白是一類轉錄因子，能夠通過結合特定的DNA序列（E-盒）調控基因的表達，在乳腺癌細胞中，ZEB蛋白通過促進EMT過程，幫助腫瘤細胞獲得侵襲和轉移能力[16]。EMT是上皮細胞向間質細胞表型轉變的過程，使腫瘤細胞脫離原發腫瘤，通過血液或淋巴系統擴散至身體其他部位。ZEB蛋白的表達水平與乳腺癌的侵襲、轉移及患者的預后密切相關。在乳腺癌治療中，ZEB1可能成為一個新的靶向基因，通過抑制ZEB1的功能，有利于降低乳腺癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力，從而提高治療效果；同時，針對ZEB1的靶向療法也可能為克服乳腺癌放療耐受性提供新的策略，ZEB家族（特別是ZEB1）在乳腺癌中的研究不僅有利于深入理解乳腺癌的發病機理，還為乳腺癌的治療提供新的潛在靶點，對于提高乳腺癌的治療效果具有重要意義[17]。

3.3 Krtippel樣鋅指蛋白 Krtippel樣因子4（KLF4）是一種轉錄因子，屬于Kruppel樣因子家族，在細胞分化、增殖和凋亡中起著重要作用，可維持干細胞的多能性和分化過程，并且在皮膚和腸道等組織的再生中也具有重要作用[18]。此外，KLF4在癌癥的發生和發展中具有雙重作用，既可能作為腫瘤抑制因子，也可能作為腫瘤促進因子，在某些類型的癌癥中，如胃癌和結腸癌，KLF4的表達降低，提示其可能通過抑制細胞增殖和促進細胞分化發揮腫瘤抑制作用[19]。但在乳腺癌和前列腺癌等癌癥中，KLF4可能促進腫瘤的生長和轉移[20]。

3.4 鋅指蛋白350 鋅指蛋白350（也被稱為ZBRK1蛋白）能夠結合靶基因，包含多個鋅指結構域，這些結構域能夠識別并結合DNA上的特定序列。在乳腺癌中，鋅指蛋白350表達存在明顯變化；鋅指蛋白350在雌激素受體（ER）陰性的乳腺上皮細胞中表達，提示鋅指蛋白350在ER-α的調節和血管化方面具有一定作用。既往研究顯示，ER陰性與乳腺癌易感基因1（BRCAl）表達降低有關，但ZBRK1蛋白、BRCAl基因與ER-α之間的具體關系目前尚未完全明確。另外，與上皮細胞相比，ZBRK1蛋白在內皮細胞中的表達較高，這對于乳腺癌腫瘤血管生成具有一定影響。ZBRK1蛋白與BRCA1基因、羧基末端連接蛋白（CTBP）相互作用，組成復合體，共同抑制血管生成素（Ang）的表達，能夠抑制血管生成，形成的干擾復合體能夠上調Ang表達，有利于內皮細胞存活，能夠促進血管化[21]。

3.5 鋅指蛋白10 鋅指蛋白10具有獨特的鋅指結構域，能夠與特定的DNA序列結合，進而調控相關基因的表達，在乳腺癌細胞中，鋅指蛋白10的水平往往異常升高，影響乳腺癌細胞的增殖、凋亡、遷移等多個方面，參與癌癥的發生、發展過程。除了對乳腺癌細胞的直接作用外，鋅指蛋白10還可能通過調控其他基因的表達影響乳腺癌的進程，如與其他轉錄因子或輔助蛋白相互作用，形成復雜的調控網絡，共同調節乳腺癌相關基因的表達，這些基因的表達變化可能進一步影響乳腺癌細胞的生物學特性，如侵襲性、耐藥性等[22]。

3.6 含MYND結構域的鋅指蛋白10 含MYND結構域的鋅指蛋白10（ZMYND10）是一種含有鋅指結構域的蛋白，通過鋅指結構域與DNA、RNA或蛋白質相互作用，參與多種生物學過程，包括轉錄調控、信號轉導和蛋白質折疊等，在維持細胞穩態和防止惡性轉化方面發揮著重要作用。在乳腺癌中，ZMYND10的表達水平和功能狀態往往與腫瘤的惡性程度、轉移能力及治療反應密切相關。當ZMYND10基因發生突變、缺失或超甲基化時，其抑癌功能可能會降低或喪失，從而導致乳腺癌的發生和發展。ZMYND10還與其他重要的乳腺癌相關基因和信號通路存在復雜的相互作用。有研究顯示，ZMYND10與miR145-5p/NEDD9信號軸在乳腺癌中發揮協同作用，共同調控腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[23]。臨床可通過恢復ZMYND10的表達和功能，或抑制其與惡性轉化相關信號通路的相互作用，達到治療乳腺癌的目的。

4 鋅指蛋白的臨床應用前景

鋅指蛋白在腫瘤調控中的作用使其具有顯著的臨床應用潛力，首先，鋅指蛋白可作為基因治療的策略之一，通過構建特異性鋅指核酸結合蛋白（ZFNs），實現對特定基因序列的精確操控；在癌癥治療領域，鋅指蛋白通過調節腫瘤相關基因的表達，進而抑制腫瘤細胞增殖與擴散；鋅指蛋白還可作為藥物靶點，開發新的抗癌藥物；鋅指蛋白可以促進特定細胞類型的分化，幫助修復受損組織或器官，在再生醫學和組織工程中也有應用潛力；此外，鋅指蛋白還可以通過與其他分子（如小分子藥物）或抗體結合，形成復合物，進一步增強其在腫瘤治療中的效果；鋅指蛋白在癌癥診斷方面也有潛在應用價值，通過檢測特定鋅指蛋白的表達水平或活性，可為乳腺癌的診斷提供參考依據，這種蛋白家族的多功能性，在個性化醫療和精準醫療中具有廣闊的應用前景。既往報道指出，鋅指蛋白703可以結合特定結構，對E-cadherin、Wnt和轉化生長因子-β（TGF-β）受體具有抑制作用，對于乳腺癌細胞的增殖、黏附和遷移等具有調節作用[24]。另外，有報道指出，布洛芬聯合抗鋅指蛋白703小干擾RNA（siRNA）能夠明顯下調乳腺癌細胞中鋅指蛋白703的表達水平，促進腫瘤細胞凋亡[25]。

5 小結與展望

鋅指蛋白可與DNA、RNA等產生相互作用，進而對基因的表達調控、細胞分化、胚胎發育等過程產生影響，是影響腫瘤免疫原性、腫瘤免疫微環境特征的重要蛋白質。積極探索并開發基于鋅指蛋白的腫瘤免疫治療新型策略，推動鋅指蛋白相關研究成果的臨床轉化進程，提升免疫檢查點阻斷治療、免疫細胞治療等免疫治療手段的抗腫瘤效能。隨著免疫組學技術、高通量功能篩選技術、可視化技術及生物信息學分析技術的快速發展，將出現更多與腫瘤免疫原性調控密切相關的鋅指蛋白。同時，針對不同類型腫瘤的鋅指蛋白復雜功能也將得到更全面的揭示。這不僅可以為腫瘤免疫治療領域提供新的潛在靶點，還可以為克服腫瘤患者在既往治療過程中出現的治療抵抗及不良反應提供創新策略，具有重要的科學意義與實踐價值。

參考文獻

張玉文，王丹，梁運霞，等.鋅指蛋白44和雄激素受體對乳腺癌的診斷價值[J].癌癥進展， 2022， 20（3）： 270-273.

鄭杰，龐長河，邢振義，等.長鏈非編碼RNA鋅指蛋白667反義RNA1通過下調微小RNA-296表達抑制膠質瘤細胞U87MG侵襲、轉移[J].中華實驗外科雜志， 2020， 37（10）： 1844-1847.

岳斌，岳佳勝，蘇忠，等. X染色體耦聯鋅指蛋白在胰腺癌中的表達及其機制研究[J].廣東醫學， 2018， 39（13）： 1966-1970.

薛金慧，和瑩瑩，劉芮菡，等. miR-21通過靶基因ZNF326調控乳腺癌細胞侵襲、遷移的分子機制研究[J].現代腫瘤醫學， 2020， 28（6）： 906-912.

徐云霞，錢健，汪芬華.下調ZEB2對乳腺癌細胞增殖和凋亡的影響[J].中國婦幼保健， 2021， 36（15）： 3589-3592.

白杰，張曉宇，康曉寧，等. 5-aza-2dC對乳腺癌細胞增殖及PRDM2和PRDM5甲基化的影響[J].西南國防醫藥， 2018， 28（12）： 1159-1162.

張烽萍，齊高秀，丁康，等. ZFP36L1通過激活STAT3信號通路抑制上皮間質轉化減弱人乳腺癌細胞的增殖、侵襲和遷移[J].細胞與分子免疫學雜志， 2022， 38（8）： 721-726.

鄭明潔，王水，陳列，等.轉錄抑制因子鋅指蛋白57在乳腺癌中的表達及意義[J].實用臨床醫藥雜志， 2017， 21（23）： 53-56.

WANG J， ZHANG X， LING J， et al. KRAB-containing zinc finger protein ZNF496 inhibits breast cancer cell proliferation by selectively repressing ERα activity[J]. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech， 2018， 1861（9）： 841-853.

蔣楠，王雅琪，陳晶晶，等.三陰性乳腺癌組織中ZNF545表達與預后及腋窩淋巴結轉移的關系[J].現代醫學， 2023， 51（4）： 462-468.

雷婷，肖斌，何詠茵，等.鋅指蛋白ZNF652在乳腺癌組織和細胞中的高表達可促進乳腺癌的發生發展[J].南方醫科大學學報， 2020， 40（12）： 1732-1739.

呂金燕，王剛，王若雨，等. E-cadherin以及轉錄因子ZEB1在乳腺癌中的表達及與ER、PR、HER-2及Ki-67表達的相關性[J].醫學分子生物學雜志， 2019， 16（1）： 52-56.

葉蕓，李彥姝，張紅艷，等.脂質運載蛋白2在乳腺癌侵襲轉移中的作用機制[J].中國醫科大學學報， 2022， 51（2）： 111-114， 120.

王清云，王秀艷，尹婷婷，等. lncRNA MEG3經miR-421調節E-cadherin抑制乳腺癌細胞EMT[J].中南醫學科學雜志， 2023， 51（1）： 41-44.

楊雪，臧丹丹，王芳.乳腺癌組織中Snail、DCTPP1的表達與臨床病理特征和生存狀況的關系[J].中國現代普通外科進展， 2023， 26（4）： 278-282， 287.

高學忠，袁惠玲，吳麗華.沉默E盒鋅指結合蛋白1對乳腺癌細胞增殖及凋亡的影響[J].中國老年學雜志， 2018， 38（22）： 5541-5544.

楊樹，范靜婧，馬斌林. Rab27A蛋白調控轉錄因子E盒結合鋅指蛋白1對白細胞介素-6/信號轉導與轉錄激活因子3信號通路的影響[J].中華實驗外科雜志， 2023， 40（4）： 611-614.

胡學麗，范先成.乳腺癌組織miR-92a、KLF4mRNA的表達及與臨床病理參數、預后的關系[J].中國現代醫學雜志， 2022， 32（6）： 74-79.

曹曉智，高恬媛，汪俊茹，等. NF-Y調控KLF4轉錄對乳腺癌細胞增殖、遷移的影響[J].山東醫藥， 2019， 59（31）： 9-13.

傅椰，何瀟.端粒鋅指相關蛋白在乳腺癌中的表達及其臨床病理意義[J].中國現代醫學雜志， 2017， 27（30）： 46-50.

HONG R， ZHANG W， XIA X， et al. Preventing BRCA1/ZBRK1 repressor complex binding to the GOT2 promoter results in accelerated aspartate biosynthesis and promotion of cell proliferation[J]. Mol Oncol， 2019， 13（4）： 959-977.

WANG J， XIAO Y， LI D， et al. ZMYND10 could serve as a prognostic biomarker for patients with prostate cancer[J]. Asian J Surg， 2023， 46（11）： 5376-5378.

WANG Y， DAN L， LI Q， et al. ZMYND10， an epigenetically regulated tumor suppressor， exerts tumor-suppressive functions via miR145-5p/NEDD9 axis in breast cancer[J]. Clin Epigenetics， 2019， 11（1）： 184.

胡寶利，王作培，張鋒，等. SPRY4-IT1通過激活鋅指蛋白703基因表達增強肺癌細胞增殖能力[J].中華實驗外科雜志， 2017， 34（2）： 249-251.

MARZBANY M， BISHAYEE A， RASEKHIAN M. Increased expression of ZNF 703 in breast cancer tissue： An opportunity for RNAi-NSAID combinatorial therapy[J]. Biotechnol Appl Biochem， 2019， 66（5）： 808-814.