兒童1型糖尿病早期識別與診斷研究進展

【摘要】近年來，1型糖尿病的發病率呈升高趨勢，而兒童作為特殊糖尿病群體，其血糖的控制與成年人有較大差異，導致兒童1型糖尿病患兒血糖水平難以達到理想效果；同時，1型糖尿病可誘發多種慢性并發癥，對患兒的健康和生活造成嚴重影響。因此，加強對兒童1型糖尿病發病機制和規律的認識，盡早識別診斷，對患兒的干預及治療具有重要意義。基于此，現對兒童1型糖尿病早期識別與診斷研究進展進行綜述，以期為臨床診療提供參考。

【關鍵詞】兒童；1型糖尿病；早期識別；診斷；研究進展

【中圖分類號】R725.8 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.03.0126.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.041

1型糖尿病主要由抗原特異性T淋巴細胞對胰島β細胞的自身免疫攻擊，內源性胰島素分泌水平迅速降低、血糖大幅度升高引起，為兒童、青少年群體常見疾病[1]。在過去15年中，我國0～18歲人群中1型糖尿病發病率呈逐年升高的趨勢，0～10歲1型糖尿病患兒全因死亡率危險比、心血管死亡率危險比和非心血管死亡率危險比分別為4.11、7.38和3.96[2]。兒童1型糖尿病患兒多飲、多食、多尿、體質量減輕等癥狀表現不明顯，初次診斷時可因患兒合并消化系統、呼吸系統等急性感染導致誤診，錯過治療時機。并且兒童代償機制不發達，易合并酮癥酸中毒，加重患兒病情，提高病死率。因此，及時診斷兒童1型糖尿病對于患兒的治療和干預具有重要意義。基于此，現對兒童 1 型糖尿病早期識別與診斷研究進展進行綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 病因病機和演進規律

1型糖尿病遺傳易感性明顯，誘發因素較多，包括遺傳、生活環境、感染等因素，兒童等易感人群的免疫系統在這些因素影響下出現功能紊亂，導致胰島β細胞免疫損傷，損傷嚴重時可引起糖尿病。兒童1型糖尿病前期包括3個階段：遺傳易感階段、胰島免疫激活階段和胰島功能損傷階段。在遺傳易感階段，兒童因攜帶特定的基因變異而對1型糖尿病具有較高的易感性。這些基因變異與免疫系統的異常調控有關，使兒童在面臨外界環境觸發因素時，更易發生胰島自身免疫反應。隨著病情的進展，進入胰島免疫激活階段。在這一階段，體內免疫系統異常激活，產生針對胰島β細胞的自身抗體。這些抗體攻擊胰島β細胞，導致其結構和功能受損，進而引發自身免疫反應。最終，進入胰島功能損傷階段。由于胰島β細胞受到持續性的自身免疫攻擊，其分泌胰島素的能力逐漸下降，無法滿足機體的正常需求，導致血糖水平持續升高，兒童出現多飲、多食、多尿和體質量下降等典型癥狀。這3個階段演進隱匿，患兒多無癥狀，但為及時診斷和干預，可針對高危群體進行篩查，盡早識別和診斷[3]。

1.1 遺傳易感階段

⑴家族史 普通人1型糖尿病累積發病率通常較低，但1型糖尿病患者的子女、同胞累積發病率明顯更高[4]。有研究顯示，父母為1型糖尿病患者的家庭成員患病率為普通人群的8.23倍，非雙胞胎同胎為11.92倍，雙胞胎同胞為21.88倍[5]。有明確一級或二級1型糖尿病家族史兒童為1型糖尿病高危人群，新診斷的1型糖尿病兒童10%～20%有一級家族史，有一級家族史的兒童有3%～7%的1級糖尿病發病率[6]。另有調查顯示，新診斷的1型糖尿病兒童有24.1%有一級或二級1型糖尿病親屬[7]。如果將家族史擴大至二級親屬，則有更多患者存在家族史，升高至20%。有研究顯示，1型糖尿病兒童一級和二級親屬有相同的患病率，其中相較于女童母系二級親屬患病率，男童更高[8]。

⑵人類白細胞抗原和非人類白細胞抗原易感基因 1型糖尿病作為遺傳性疾病，其易感性由多個基因互相作用決定，包括保護等位基因、風險等位基因、中性等位基因等，在1型糖尿病發展中發揮重要作用。雖然1型糖尿病發生與基因相關，但引起其發病的基因表型較少，如人類白細胞抗原（HLA）基因。其中，HLA-Ⅱ分子是1型糖尿病HLA基因中決定性因素，該分子氨基酸殘基構成抗原肽結合溝槽，而胰島自身抗原遞呈的能力由該溝槽形狀決定，進而影響1型糖尿病自身免疫反應進程。1型糖尿病易感性受編碼HLA-Ⅱ分子基因多態性影響。兒童攜帶該基因單倍型時，有可能進展為1型糖尿病，如果同時具有家族史，其發病風險明顯升高[9]。有研究顯示，在對HLA-Ⅱ分子連鎖不平衡進行校正后，在1型糖尿病發病中，HLA-Ⅰ等位基因也發揮重要作用，其中包括HLA-A、B、C位點[10]。 HLA易感基因對胰島免疫激活后疾病進程產生的影響較小，但非HLA基因可對疾病進程造成影響，其影響作用主要通過自身免疫調節實現。與1型糖尿病相關的高風險非HLA基因包括胰島素基因、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4型基因等。HLA DQ基因型和胰島自身抵抗可影響1型糖尿病的非HLA基因高風險[11]。

⑶環境因素 攜帶1型糖尿病風險基因并不一定會導致1型糖尿病的發生，其發展需要額外因素觸發和驅動。在過去30年中，1型糖尿病發病率成倍增長，不僅是遺傳基因易感性的作用，還與環境因素有關[12]。對于1型糖尿病的發病因素有較多假說，包括閾值假說、細胞壓力假說、加速器假說和衛生假說等，后兩種假說認為感染、快速生長、超重、葡萄糖攝入量的會增加胰島素需求量，進而增加胰島β細胞壓力導致其損傷，誘導自身免疫，從而導致1型糖尿病發病[13]。衛生假說認為，微生物菌群減少和早期感染會造成免疫系統向特異性反應和自身免疫性方向偏離，進而增加1型糖尿病發病風險。也有研究提出，兒童感染頻率因城市衛生條件改善而降低，但如果過度注重衛生可能會使兒童胃腸道菌落發生改變，對免疫系統造成影響，從而增加自身免疫性疾病發病風險[14]。分娩方式、感染、飲食、抗生素使用等會對腸道維生素造成影響，這些因素影響下，可能改變微生物菌群，造成腸道微生物菌群失調并引起異常免疫反應，進而造成易感個體自身免疫和導致1型糖尿病發生。嬰兒喂養方式、缺乏維生素D、病毒寄生蟲感染、腸道微生物組成是目前基本明確的促進1型糖尿病發病的危險因素。補充維生素D和不飽和脂肪酸、母乳喂養是1型糖尿病的保護因素，可降低其發病風險[15]。相較于母乳喂養兒，配方奶粉喂養嬰兒有更高1型糖尿病易感風險；而維生素D可以減輕機體過敏反應，促進單核巨噬細胞和T細胞的增殖和分化，有利于促進免疫球蛋白表達和提高機體免疫功能。1型糖尿病高危人群妊娠孕婦后代1型糖尿病發病風險可因其維生素缺乏而增加，可通過補充維生素D降低后代自身抗體陽性率[15]。

1.2 胰島免疫激活階段 進展為1型糖尿病的危險標志包括年齡較小時出現自身抗體、自身抗體滴度高、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）、胰島素自身抗體（IAA）高表達等。有研究顯示，1型糖尿病患者體內IA-2A、IAA等多呈陽性表達，胰島素分泌功能較差[16]。首次出現的抗體類型中，IAA不但出現最早且占比較高，提示1型糖尿病發病時間也與其密切相關，且滴度越高，發病越早。發病年齡lt;5歲的1型糖尿患兒中，發病前對其IAA進行檢測，幾乎全部可被檢測到，IAA持續陽性兒童在5～6年可進展為1型糖尿病，且發病率接近100%[17]。因此，在1型糖尿病預測中，IAA表達水平為關鍵指標，兒童糖尿病患病風險也可因IA-2A水平升高而增加[18]。1型糖尿病自身抗體種類越多，表示發病風險越高，存在3種自身抗體的5年1型糖尿病發病率為47%，2種為36%，1種為11%[1]。

1.3 胰島功能損傷階段 1型糖尿病免疫損傷造成的胰島細胞功能減退過程為漸進性。胰島功能損傷階段，主要通過測定空腹和餐后血糖、糖化血紅蛋白、胰島素C肽對胰島β細胞功能進行評估。有研究顯示，1型糖尿病患者無法有效發揮免疫抑制功能，導致輔助性T細胞9（Th9）活性增強，造成1型糖尿病免疫損傷[19]。且1型糖尿病早期可有明顯的耐糖量異常，通常在診斷前10個月開始出現改變。

2 篩查和早期診斷

1型糖尿病不但有遺傳易感因素，同時包括環境誘發因素，其患病率與自身抗體表達有一定規律，對這些因素進行了解可為疾病預測提供依據。對早期兒童1型糖尿病進行有效診斷、防范和管理提供指導。

2.1 高危人群 1型糖尿病患病高危人群除近親或直系親屬有1型糖尿病外，還包括有HLA易感基因表達型和非HLA易感基因表達型者，對于高危群體，需加強對其關注和隨訪，以便發病時及時發現。

2.2 重點防范措施 1型糖尿病患病高危人群可因不良環境誘發，可通過針對性措施對某些誘發因素進行處理，從而降低發生風險。維生素D可對葡萄糖穩態進行改善，其可對有害的分子機制進行改善，進而促進β細胞功能和使外周胰島素敏感性增加。維生素D水平受多種因素影響，包括年齡、性別、身體素質、營養狀況、所在地區等。針對維生素D缺乏，需適量補充。適用人群除孕婦和嬰兒外，還包括有明確1型糖尿病高危因素的家族成員[20]。母乳喂養時間短、病毒感染、嬰兒早期填加谷物類輔食和在各種毒物和刺激下暴露等都屬于1型糖尿病的環境風險因素。咖啡因作為胰島β細胞的強刺激劑，可通過胎盤傳給嬰兒，因此，在妊娠期間需要避免攝入咖啡因。對于腸道病毒誘發的自身免疫反應，早期發現β細胞被破壞，且延緩或終止細胞平衡破壞，對此可通過進行腸道病毒疫苗注射預防[21]。1型糖尿病的發病機制為細胞因子介導的自身免疫平衡發生變化，根據該發病機制，可使用免疫調節劑或者使機體免疫恢復平衡狀態，對自身免疫反應進行阻斷，進而預防1型糖尿病。另外，還可應用T 細胞功能抑制劑、環孢菌素A等進行預防，對細胞免疫所致的胰島損傷進行改善。對于1型糖尿病高危家族嬰兒，需盡量進行母乳喂養，如果無法實現，則選擇水解蛋白乳制品進行喂養，避免應用常規配方乳進行喂養，防止誘發1型糖尿病。如果嬰幼兒抗體類型有2種以上，為避免發生糖尿病，需控制飲食中的糖量，另外，對于早期出現抗體表達者，也要進行糖控制，以減輕糖負荷。

2.3 實驗室檢測指標 除世界衛生組織公布的糖尿病診斷標準外[22]，還可通過對尿糖、四段尿、四次尿、尿酮體、葡萄糖耐量試驗、血液氣體分析和電解質測定及血脂進行測定。此外，在兒童1型糖尿病發病預測中，IAA有重要作用，其也是高危兒童接受免疫治療的重要篩選標準。存在2種及以上自身抗體和IAA、IA-2A等自身抗體表達陽性者，有更高的1型糖尿病患病風險，因此，需對其各類1型糖尿病自身抗體進行定期監測。作為針對多種胰島細胞分子的異質抗體系列，胰島細胞抗體（ICA）在1型糖尿病1級親屬中敏感性最強，盡早檢測ICA對于1型糖尿病的防治具有重要意義，可預測疾病發生，有利于臨床及時采取針對性處理措施。另外，還可結合糖代謝相關實驗室檢測指標，如血清半乳糖凝集素3（galectin-3）、可溶性內皮糖蛋白（S-endoglin）等，提高診斷準確率[23]。此外，在1型糖尿病發病前或發病早期，一些生物學標志物水平會升高，可對1型糖尿病進行預測。在新發1型糖尿病患者中，循環游離脫甲基胰淀素DNA水平升高，其敏感性較高，可反映胰島β細胞損傷情況[24]。

2.4 早期診斷要點 “三多一少”為糖尿病的典型癥狀，兒童1型糖尿病還有乏力、酮尿和糖尿等代謝改變。首發癥狀主要為多尿，部分患兒的首發癥狀為精神萎靡、節律不整、意識模糊等酮癥酸中毒癥狀。對于糖尿病的診斷口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）依舊是診斷金標準[25]，另外，可對1型糖尿病危險因素進行分析，從而對疾病進行篩查，除對空腹血糖受損情況進行觀察外，還可觀察是否有耐糖量異常，另外，也可檢測隨機血糖。多抗體陽性和攜帶高危基因的兒童，應分別每年進行1次OGTT和2次隨機血糖檢測。另外，預測模型的開發也是預測疾病發生的科學手段。

3 小結與展望

兒童1型糖尿病發病包括遺傳易感、胰島免疫激活、胰島功能損傷3個階段，其發病與遺傳、易感基因、免疫、環境等多種因素有關。1型糖尿病對患兒健康造成嚴重影響，對早期1型糖尿病進行有效診斷可為兒童1型糖尿病防范和管理提供指導，其早期診斷要點與成人的診斷標準相同，“三多一少”為典型癥狀，但兒童1型糖尿病演進隱匿，患兒多無癥狀，不易被發現，需針對近親或直系親屬有1型糖尿病、有HLA易感基因表達型和非HLA易感基因表達型的兒童等高危群體進行篩查。此外，1型糖尿病高危人群還需采取針對性防范措施，如補充維生素D、避免攝入咖啡因等。還可通過檢測尿糖、四段尿、四次尿、尿酮體、OGTT、血液氣體分析、電解質測定及血脂盡早識別和診斷，以減少對患兒健康和發育造成的影響。

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