全身炎癥反應指數與缺血性腦卒中患者復發風險的關聯性研究

【摘要】 背景 全身炎癥反應指數（SIRI）是一種較新的炎癥生物標志物，其與缺血性腦卒中患者復發的關系尚不明確。目的 探討SIRI水平與缺血性腦卒中患者1年內復發的關聯性。方法 選取2019年3月—2021年3月在南昌大學第一附屬醫院、南昌大學第二附屬醫院、南昌市第二醫院和南昌市第三醫院住院且確診為缺血性腦卒中的患者作為研究對象進入隊列，并對其隨訪1年。收集患者入院后48 h內的基線信息、隨訪過程中的缺血性腦卒中復發情況。采用Cox比例風險回歸模型、限制性立方樣條、亞組分析探討SIRI與缺血性腦卒中患者1年內復發之間的關聯性。結果 本研究納入了1 023例患者，在1年隨訪期間共107例（10.46%）復發。多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，在調整變量后，SIRI升高是缺血性腦卒中復發的危險因素（HR=1.06，95%CI=1.01～1.10，Plt;0.05）。將SIRI按四分位數分類時，與Q1亞組（256例）相比，Q4亞組（256例）有較高的缺血性腦卒中復發風險（HR=1.80，95%CI=1.08～3.00，Plt;0.05）。限制性立方樣條分析結果顯示，SIRI與缺血性腦卒中復發風險呈J型的劑量-反應關系（PNonlinear=0.025）。進一步按性別、年齡、既往腦卒中、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分分層進行亞組分析，結果顯示，SIRI和入院時NIHSS評分分層存在交互作用（Plt;0.001），在NIHSS評分為0～1分時，SIRI（HR=1.25，95%CI=1.04～1.51，P=0.020）與缺血性腦卒中復發存在相關關系；在NIHSS評分為5～15分時，SIRI（HR=1.20，95%CI=1.12～1.28，Plt;0.001）與缺血性腦卒中復發存在相關關系；在上述評分區間SIRI升高與缺血性腦卒中復發風險增加有關。結論 較高的SIRI與缺血性腦卒中復發風險增加明顯相關。在SIRI與缺血性腦卒中復發之間觀察到J型關聯，且在NIHSS評分為0～1、5～15分的缺血性腦卒中患者中，SIRI升高與缺血性腦卒中復發風險增加有關。

【關鍵詞】 缺血性卒中；全身炎癥反應指數；復發；隊列研究；Cox比例風險回歸模型

【中圖分類號】 R 743.3 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0011

Correlation between the Systemic Inflammatory Response Index and Risk of Ischemic Stroke Recurrence

【Abstract】 Background Systemic inflammatory response index（SIRI）is an emerging biomarker associated with ischemic stroke（IS），but its correlation with recurrent IS remains unclear. Objective To investigate the correlation between SIRI and one-year recurrence of IS. Methods Patients diagnosed with IS and hospitalized in the First Affiliated Hospital of Nanchang University，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，the Second Hospital of Nanchang，and the Third Hospital of Nanchang between March 2019 and March 2021 were enrolled into the cohort. All patients were followed up for one year. Relevant clinical information within 48 hours of admission was collected. The recurrence of IS was recorded during the 1-year follow-up. The correlation between SIRI and one-year recurrence of IS was examined using Cox regression model，restricted cubic splines（RCS），and subgroup analysis. Results A total of 1 023 eligible patients were enrolled in the cohort，including 107（10.46%）experiencing a recurrence of IS during the one-year follow-up period. After adjusting for confounders，multivariable Cox regression analysis showed that an elevated SIRI was a risk factor for IS recurrence（HR=1.06，95%CI=1.01-1.10，Plt;0.05）. Categorized into quartiles，patients in the highest quartile（fourth quartile，Q4 subgroup，n=256）of SIRI exhibited a significantly higher risk of IS recurrence compared to those in the lowest quartile（first quartile，Q1 subgroup，n=256）（HR=1.80，95%CI=1.08-3.00，Plt;0.05）. RCS analysis demonstrated a J-shaped dose-response relationship between SIRI and the risk of IS recurrence（PNonlinear=0.025）. Subgroup analyses stratified by gender，age，history of stroke，and the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score at admission were performed. A significant correlation was identified between SIRI and NIHSS score（Plt;0.001）. Specifically，for patients with an NIHSS score of 0-1 point，an elevated SIRI was significantly correlated with an increased risk of IS recurrence（HR=1.25，95%CI=1.04-1.51，P=0.020）. For those with an NIHSS score of 5-15 points，an elevated SIRI was significantly correlated with a higher recurrence risk（HR=1.20，95%CI=1.12-1.28，Plt;0.001）. It was indicated that a higher SIRI was significantly correlated with an increased risk of IS recurrence within these score ranges. Conclusion A higher SIRI is significantly correlated with an increased risk of IS recurrence. A J-shaped association is observed between SIRI and IS recurrence risk. Notably，in IS patients with NIHSS scores of 0-1 and 5-15，elevated SIRI is significantly correlated with an increased risk of recurrence.

【Key words】 Ischemic stroke；Systemic inflammatory response index；Recurrence；Cohort study；Cox proportional hazards regression model

根據2019年全球卒中疾病負擔（global burden of disease，GBD）研究表明，腦卒中仍然是全球第二大死亡原因，在1 220萬腦卒中病例中，763萬（62.4%）為缺血性腦卒中［1］。因缺血性腦卒中復發率高，而且腦卒中復發與首次腦卒中相比，神經損傷更嚴重，更難治療，死亡風險更高，缺血性腦卒中復發危害之大不容忽視。炎癥反應是缺血性腦卒中的重要病理生理機制之一，并在缺血性腦卒中的轉歸過程中發揮重要作用［2-3］。全身炎癥反應指數（systemic inflammatory response index，SIRI）是近年來發現的一種較新的炎癥生物標志物［4］。多項研究發現SIRI與腦卒中發生高度相關［5-6］。研究表明哮喘人群中較高的SIRI水平與較高的腦卒中患病率相關［5］。較高的SIRI也與出血性腦卒中和缺血性腦卒中的風險增加有關［6］。目前，SIRI水平與缺血性腦卒中復發之間的關聯性少有報道。本研究旨在探討SIRI與缺血性腦卒中1年內復發之間的關聯性，為臨床上早期準確識別和管理缺血性腦卒中復發的高危患者提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究基于項目組所進行的一項多中心、單盲、隨機對照臨床試驗，招募了急性發病期內的輕中度缺血性腦卒中患者，具體納入、排除標準參見文獻［7］，并對入院時外周血中性粒細胞計數、單核細胞計數和淋巴細胞計數等指標缺失的患者也予剔除。本次分析納入2019年3月—2021年3月在南昌大學第一附屬醫院、南昌大學第二附屬醫院、南昌市第二醫院和南昌市第三醫院住院且確診為缺血性腦卒中的患者作為研究對象，并對其隨訪1年。本研究已獲得南昌大學第二附屬醫院的機構審查委員會批準［2018醫研倫審（04）號］，參與該項研究的所有患者或其法定代理人簽署了書面知情同意書。

1.2 基線資料收集

收集患者入院時的基線資料及臨床檢查數據。基線資料包括社會人口學資料（性別、年齡）；體格檢查資料（身高、體質量、BMI等）；疾病相關資料（飲酒史、吸煙史、既往腦卒中、高血壓、糖尿病、血脂異常等）；患者入院時的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分以及在患者入院次日晨起空腹采血，檢測獲得外周血中性粒細胞計數（neutrophils，N）、單核細胞計數（monocytes，M）和淋巴細胞計數（lymphocytes，L）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等生化指標情況。其中吸煙史、飲酒史定義參見文獻［7］。

1.3 SIRI定義

SIRI計算公式：SIRI=N×M/L，N、M、L的單位均為×109/L。

1.4 隨訪及復發定義

隨訪前對研究人員進行統一培訓，在患者出院后定期對患者進行電話隨訪或門診復查隨訪收集腦卒中患者的復發情況，每位患者隨訪時間為1年。

缺血性腦卒中復發的診斷標準：缺血性腦卒中在首次發病時診斷明確，在初次缺血性腦卒中癥狀、體征平穩或改善的基礎上出現新的神經系統缺損癥狀及體征，且經顱腦CT或磁共振成像等影像學檢查證實出現新的缺血病灶。主要結局事件為缺血性腦卒中患者隨訪1年內出現缺血性腦卒中復發。若隨訪期內患者出現缺血性腦卒中復發，則視為出現觀察終點，記錄患者出現復發所經歷的時間以及復發情況。

依據隨訪過程中的復發情況將患者分為復發組和未復發組。

1.5 統計學方法

本研究使用R 4.3.1軟件進行統計分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料采用（x-±s）表示；不符合正態分布的計量資料采用M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析SIRI與缺血性腦卒中復發之間的關聯，以估計風險比（HR）和 95%置信區間（95%CI）表示。使用Schoenfeld殘差法檢查比例風險假設。并按SIRI四分位數將患者分為4個亞組，分別以連續變量和分類變量的形式包含在模型中，其中使用 SIRI（Q1）的第1個四分位數作為參考組。根據SIRI四分位數分組繪制累積復發率K-M生存曲線，采用限制性立方樣條回歸研究SIRI與缺血性腦卒中復發之間的劑量反應關系。采用似然比檢驗來檢驗非線性關系。節點的數量根據赤池信息準則（AIC）最低值確定。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 研究對象的基線特征

共1 023例缺血性腦卒中患者被納入研究，其中32.94%（337/1 023）為女性，67.06%（686/1 023）為男性；平均年齡（63.6±11.1）歲；107例患者復發，1年累積復發率為10.46%。

復發組與未復發組患者性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、BMI、高血壓患病情況、糖尿病患病情況、血脂異常情況、NIHSS評分、淋巴細胞計數、單核細胞計數、L、M、N、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；復發組與未復發組患者既往腦卒中史、SIRI、SIRI分類情況、HbA1c比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 SIRI四分位數分組與缺血性腦卒中復發之間的關聯

Q1～Q4亞組SIRI區間分別為0.013～0.833、0.834～1.236、1.237～2.019、2.020～33.491，每組患者分別為256、255、256、256例。繪制SIRI四分位數分組患者復發率的K-M生存曲線，見圖1。Log-rank檢驗結果顯示，SIRI四分位數分組患者復發率比較，差異有統計學意義（χ2=13.895，P=0.003），其中Q4亞組累積復發率最高，Q3亞組累積復發率最低，差異有統計學意義（P=0.006）。

2.3 缺血性腦卒中患者復發的Cox比例風險回歸模型分析

根據缺血性腦卒中患者的基線特征和臨床生化指標進行單因素Cox比例風險回歸模型分析。以患者是否復發（賦值：否=0，是=1）為因變量，以表1中差異有統計學意義的變量及有可能影響缺血性腦卒中復發的因素：性別（賦值：女=0，男=1）、年齡組（賦值：lt;60歲=0，≥60歲=1）、是否吸煙（賦值：否=0，是=1）、是否飲酒（賦值：否=0，是=1）、既往腦卒中（賦值：無=0，有=1）、BMI（賦值：實測值）、NIHSS評分（賦值：0～1分=0，2～4分=1，5～15分=2）、高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖尿病（賦值：無=0，有=1）、血脂異常（賦值：無=0，有=1）、SIRI（賦值：實測值）、SIRI四分位數分組（Q1=0，Q2=1，Q3=2，Q4=3）、TC（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、LDL-C（賦值：實測值）、HbA1c（賦值：實測值）為自變量進行單因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，有既往腦卒中史、入院時高NIHSS評分、高SIRI水平、高HDL-C水平和高HbA1c水平是缺血性腦卒中患者復發的危險因素（Plt;0.05），見表2。

將單因素分析篩選出的變量納入多因素Cox比例風險回歸模型分析，經過多變量調整后（模型1：不調整任何因素；模型2：在模型1的基礎上調整入院時的NIHSS評分；模型3：在模型2的基礎上調整既往腦卒中；模型4：在模型3的基礎上調整生化檢測指標：HDL-C、HbA1c），SIRI與缺血性腦卒中復發的關聯結果仍然穩健，且具有統計學意義（Plt;0.05），其中模型4的HR=1.06，95%CI=1.01～1.10。與Q1亞組相比，Q4亞組患者卒中復發的HR較高，模型1（HR=1.89，95%CI=1.14～3.15，P=0.014）、模型2（HR=1.85，95%CI=1.11～3.07，P=0.018）、模型3（HR=1.81，95%CI=1.08～3.01，P=0.023）、模型4（HR=1.80，95%CI=1.08～3.00，P=0.024）均有統計學意義。無論SIRI作為連續性變量還是分類變量，均提示較高的SIRI與缺血性腦卒中復發風險增加有關，見表3。

2.4 SIRI與缺血性腦卒中復發風險的劑量-反應關系

運用限制性立方樣條擬合Cox比例風險回歸模型分析以進一步評估SIRI與缺血性腦卒中復發風險的劑量-反應關系，結果顯示SIRI與缺血性腦卒中復發風險呈J型關系（PNonlinear=0.025），見圖2。

2.5 亞組分析

進一步按性別、年齡、既往有無腦卒中、入院時NIHSS評分分層進行亞組分析，結果見圖3。當按性別、年齡、既往腦卒中進行分層分析時，不存在交互作用（Pgt;0.05）。按NIHSS評分分層分析時發現，SIRI和入院NIHSS評分之間存在交互作用（Plt;0.001），因此將NIHSS評分進行分層探討SIRI與缺血性腦卒中患者復發的關系，在NIHSS評分為0～1分時，SIRI（HR=1.25，95%CI=1.04～1.51，P=0.020）與卒中復發存在相關關系，表明在該評分區間SIRI升高與缺血性腦卒中復發風險增加有關；在NIHSS評分為2～4分時，SIRI（HR=0.91，95%CI=0.74～1.12，P=0.383）與缺血性腦卒中復發無相關關系，表明在該評分區間SIRI與缺血性腦卒中復發之間未觀察到明顯關聯；在NIHSS評分為5～15分時，SIRI（HR=1.20，95%CI=1.12～1.28，Plt;0.001）與卒中復發存在相關關系，表明在該評分區間SIRI升高與缺血性腦卒中復發風險增加有關。

3 討論

本研究結果顯示在隨訪期1年內缺血性腦卒中患者的累積復發率為10.46%（107/1 023）。中國國家卒中登記數據顯示，18歲及以上首次發生缺血性腦卒中的患者在發病后3個月內和1年內卒中的復發率分別為2.81%和5.59%［8］。本研究的復發率高于國家數據，可能的原因是本研究納入的研究對象不僅有首發缺血性腦卒中的患者，也納入了既往發生過腦卒中的患者。本研究的單因素Cox比例風險回歸模型分析提示既往腦卒中史為缺血性腦卒中復發的危險因素（HR=1.81，95%CI=1.21～2.69），與首發缺血性腦卒中的患者相比，有既往腦卒中史的缺血性腦卒中患者復發風險更高。

本研究發現較高的SIRI水平與較高的缺血性腦卒中復發風險相關，提示SIRI可作為缺血性腦卒中患者復發風險的潛在生物標志物。根據單變量和多因素Cox比例風險回歸結果，SIRI和缺血性腦卒中患者的復發風險獨立相關。本研究中SIRI與缺血性腦卒中復發風險的劑量反應關系呈J型關系，提示過低和過高的SIRI均與缺血性腦卒中復發風險升高相關，但高水平SIRI與缺血性腦卒中復發風險升高存在相關性（高SIRI水平陰影部分均在HR=1.00之上，即高水平SIRI的HR及95%CI均gt;1.00）。一項有關高血壓患者的SIRI與全因死亡率和心血管疾病（CVD）死亡率的關聯性研究也發現，SIRI 與全因死亡率和 CVD 死亡率之間存在 J 型關聯，與低 SIRI 四分位數相比，高 SIRI 四分位數的全因死亡率和 CVD 死亡風險更高，SIRI 水平升高與高血壓患者全因死亡率和 CVD 死亡率增加相關［9］。作為一個綜合指數，SIRI使本研究中對J型關系的分析變得更加復雜，不同的淋巴細胞亞群在缺血性腦卒中復發中發揮的作用不同［10］，這些功能差異和多樣性可能是J型關系的根源。

有研究發現，高水平SIRI與缺血性腦卒中患者的不良結局有關，比如高SIRI與腦卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）［11］、靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者90 d復發和死亡風險升高相關［12］。神經炎癥在腦卒中損傷的進展中起著主導作用，是缺血性腦卒中后的主要病理事件，可導致繼發性腦組織損傷，導致功能恢復不良［13］。腦卒中的發生會導致突觸膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的嚴重損傷，血-腦脊液屏障受損，腦水腫加重，中性粒細胞產生，這些中性粒細胞釋放的炎癥因子會損害內皮細胞膜和基底膜［14］。激活的單核細胞通過分泌血管生長因子，也能使血管更具滲透性，并破壞血-腦脊液屏障，增加腦缺血再灌注損傷［15］。淋巴細胞侵入缺血性腦組織并造成組織損傷，炎癥反應和低淋巴細胞也意味著免疫力下降，而值得注意的是，一些淋巴細胞亞群具有保護作用，可以抑制其他炎癥細胞的細胞毒性作用，促進組織恢復［2］。雖然中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞的角色及功能均提示參與缺血性腦卒中發生機制，但對綜合性炎癥標志物的研究還較少，本研究進一步探討了SIRI和缺血性腦卒中復發之間的關系。

本研究存在以下不足：首先，本研究納入的絕大多數為輕中度的缺血性腦卒中患者，所獲得的影響復發危險因素外推到所有缺血性腦卒中病例中需謹慎。其次，本研究使用入院時一次性完整的血細胞計數來計算SIRI，并未分析SIRI在院內期間的波動對研究可能引起的偏倚。最后，盡管納入了盡可能多的協變量，但仍有未測量的混雜因素未調整。

4 小結

SIRI水平與缺血性腦卒中復發風險存在關聯性，且SIRI 與缺血性腦卒中復發風險之間觀察到J型劑量-反應關系。考慮臨床外周血收集和檢測的便利性，SIRI可作為缺血性腦卒中患者復發評估的潛在生物標志物。

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