鐵死亡與老年骨折患者術后認知功能障礙的相關性

摘要：目的探討鐵死亡與老年骨折患者術后認知功能障礙（POCD）的相關性。方法120例老年骨折患者根據是否發生POCD分為對照組和POCD組，各60例。收集2組基線資料，術后6 h采用酶聯免疫吸附試驗檢測神經損傷標志物腦髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）以及鐵死亡標志物谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、環氧合酶2（COX2）、長鏈酰基輔酶A合酶4（ACSL4）水平；采用Logistic回歸分析影響老年骨折患者發生POCD的危險因素；Pearson相關分析MBP、GFAP與GPX4、COX2、ACSL4的相關性；受試者工作特征（ROC）曲線分析MBP、GFAP、GPX4、COX2、ACSL4水平對POCD的預測價值。結果POCD組年齡、全身麻醉比例、麻醉時間、術中出血量及MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平均高于對照組，GPX4水平低于對照組（P＜0.05）。MBP、GFAP與GPX4呈負相關，與COX2、ACSL4呈正相關（P＜0.05）。高齡、全身麻醉、麻醉時間長，MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高和GPX4水平降低是老年骨折患者發生POCD的獨立危險因素（P＜0.05）。GPX4、COX2、ACSL4預測老年骨折患者發生POCD的臨界值分別為GPX4≤23.05μg/L，COX2≥20.35μg/L，ACSL4≥237.85μg/L，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.869、0.736、0.841，敏感度分別為76.67%、68.33%、88.33%，特異度分別為86.67%、78.33%、75.00%，其診斷效能均高于MBP和GFAP。結論老年骨折患者發生POCD與鐵死亡有關，術后GPX4、COX2、ACSL4水平對老年骨折患者發生POCD具有一定的預測價值。

關鍵詞：骨折；術后認知功能障礙；鐵死亡；老年人；谷胱甘肽過氧化物酶4；環氧化酶2；酰基CoA脫氫酶，長鏈中圖分類號：R614文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241526

Correlation between ferroptosis and post operative cognitive dysfunction in elderlypatients with fractures

ZHANG Xungong1，YANG Guanghui1，DU Zengli1，XUE Pei1，MA Zikun2

1 Department of Anesthesiology，2 Department of Orthopedics，the Fifth Clinical Medical College of Henan Universitey ofChinese Medicine（People's Hospital of Zhengzhou），Zhengzhou 450000，China

Abstract：Objective To analyze the correlation between ferroptosis and post operative cognitive dysfunction（POCD）in elderly patients with fractures.Methods A total of 120 elderly patients with fracture were divided into the control group and the POCD group according to whether POCD occurred，with 60 cases in each group.Basic data of the two groups were collected.The levels of nerve injury indicators[brain myelin basic protein（MBP），glial fibrillary acidic protein（GFAP）]，and fractures markers[glutathione peroxidase 4（GPX4），cyclooxygenase 2（COX2），long-chain acyl-CoA synthase 4（ACSL4）]were detected by enzyme-linked immunosorbent assay at 6 h after surgery.Logistic regression was used to analyze risk factors of POCD in elderly patients with fracture.The correlations between MBP，GFAP and GPX4，COX2 and ACSL4 were analyzed by Pearson correlation analysis.Receiver operating characteristic（ROC）curves were used to analyze predictive values of MBP，GFAP，GPX4，COX2 and ACSL4 levels to POCD.Results The age，proportion of general anesthesia，anesthesia time，intraoperative blood loss and MBP，GFAP，COX2，ACSL4 levels were higher in the POCD group than those in the control group（P＜0.05），while GPX4 was lower than that in the control group（P＜0.05）.The levels of MBP and GFAP were negatively correlated with levels of GPX4 in elderly patients with fractures，and positively correlated with levels of COX2 and ACSL4（P＜0.05）.Advanced age，general anesthesia，long duration of anesthesia，increased levels of MBP，GFAP，COX2 and ACSL4，and decreased level of GPX4 were independent risk factors for POCD in elderly fracture patients（Plt;0.05）.The critical values of GPX4，COX2 and ACSL4 for predicting POCD in elderly patients with fractures were"GPX4≤23.05μg/L，COX2≥20.35μg/L and ACSL4≥237.85μg/L，and the AUC were 0.869，0.736 and 0.841.The sensitivity was 76.67%，68.33%and 88.33%，and the specificity was 86.67%，78.33%and 75.00%，respectively.The diagnostic efficacy ofGFAP，COX2 and ACSL4 was higher than that of MBP and GFAP.Conclusion The incidence of POCD in elderly patients with fracture is associated with ferroptosis，and levels of GPX4，COX2 and ACSL4 have certain predictive value for the incidence of POCD after surgery in elderly patients with fracture.

Key words：fractures;postoperative cognitive dysfunction;ferroptosis;aged;glutathione peroxidase 4;cyclooxygenase 2;acyl-CoA dehydrogenase，long-chain

隨著年齡增長，人體骨密度逐漸下降，骨折發生風險大大提高，目前骨折已經成為導致老年群體殘疾和死亡的重要因素［1］。外科手術是骨折的主要治療方法之一，有效的麻醉是保證手術順利開展的前提，但老年骨折患者基礎代謝能力較差，對手術操作、麻醉藥物的耐受較差，術后極易出現各種并發癥。術后認知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）是一種以精神錯亂、人格改變以及記憶受損為主要臨床表現的中樞神經系統并發癥，嚴重影響患者術后恢復，甚至導致死亡［2］。因此，探討POCD的發病機制，并給予針對性預防管理極為重要。鐵死亡是一種由鐵依賴的氧化損傷引起的細胞死亡模式。有研究表明，神經退行性疾病和腦損傷患者中存在大量與鐵和（或）氧化應激相關的病理性細胞死亡，抑制神經元鐵死亡可有效改善患者術后認知功能［3］。但鐵死亡標志物能否用于預測老年骨折患者POCD的發生尚不明確。本研究旨在探討鐵死亡與老年骨折患者發生POCD的相關性，為臨床預防POCD提供參考。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2023年1月—12月于我院行手術治療的老年骨折患者120例，其中男69例，女51例，年齡60～76歲，平均（67.29±4.85）歲。根據患者是否發生POCD分為對照組和POCD組，各60例。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）經影像學檢查確診為骨折，且為單部位骨折；（3）骨折24 h內來院就診；（4）符合手術適應證；（5）美國麻醉醫師協會（ASA）麻醉分級為Ⅰ—Ⅲ級；（6）術前認知功能正常；（7）POCD組術后蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分＜26分［4］；對照組術后認知功能正常。排除標準：（1）嚴重顱腦外傷、脊柱損傷導致的神經功能障礙；（2）腦卒中病史、顱腦手術史；（3）合并其他嚴重器質性病變；（4）因失語、失明、失聰或文盲而無法完成相關問卷填寫；（5）有嚴重術后并發癥；（6）患老年癡呆或精神疾病；（7）惡性腫瘤；（8）有免疫功能障礙。本研究獲得患者知情同意并簽署知情同意書，經醫院倫理委員會批準（批準號：2022110812）。

1.2研究方法

1.2.1一般資料收集使用自制調查問卷和查閱病歷的方式收集2組患者一般資料，包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、是否合并骨質疏松、骨折位置、ASA分級、麻醉類型、麻醉時間、術中出血量、術中是否使用右美托咪定或非甾體類抗炎藥。

1.2.2酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測神經損傷和鐵死亡標志物取患者術后6 h時的外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，采用ELISA檢測神經損傷標志物腦髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP），鐵死亡標志物谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、環氧合酶2（COX2）、長鏈酰基輔酶A合酶4（ACSL4）水平，檢測試劑盒均購自北京百奧萊博科技有限公司。

1.3統計學方法采用SPSS 23.0軟件分析數據。計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；相關性分析采用Pearson相關；影響因素分析采用Logistic回歸分析；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析MBP、GFAP、GPX4、COX2、ACSL4水平對老年骨折患者發生POCD的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 2組患者基線資料比較2組性別、BMI、吸煙史、飲酒史、合并骨質疏松、骨折位置、ASA分級、術中使用右美托咪定和非甾體類抗炎藥比例差異均無統計學意義（P＞0.05）；POCD組年齡、全身麻醉比例、麻醉時間和術中出血量均高于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.2 2組患者神經損傷和鐵死亡標志物比較與對照組比較，POCD組MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高，GPX4水平降低（P＜0.05），見表2。

2.3神經損傷與鐵死亡標志物的相關性分析老年骨折患者MBP、GFAP水平與GPX4水平呈負相關，與COX2、ACSL4水平呈正相關（P＜0.05），見表3。

2.4老年骨折患者發生POCD的影響因素分析根據單因素分析結果，以老年骨折患者是否發生POCD（是=1，否=0）為因變量，以患者年齡、麻醉類型（全身麻醉=1，硬膜外麻醉=0）、麻醉時間、術中出血量、MBP、GFAP、GPX4、COX2和ACSL4水平為自變量，進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，高齡、全身麻醉、麻醉時間長，MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高和GPX4水平降低是老年骨折患者發生POCD的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

2.5 GPX4、COX2、ACSL4預測老年骨折患者發生POCD的效能分析ROC曲線分析顯示，GPX4、COX2、ACSL4預測老年骨折患者發生POCD的ROC曲線下面積（AUC）高于MBP和GFAP，其中以GPX4的AUC最高；ACSL4、GPX4的敏感度較高，GPX4、GFAP的特異度較高，見圖1、表5。

3討論

POCD是指術后發生的認知能力降低或喪失，其發生原因尚不明確。本研究結果顯示，POCD組年齡高于對照組，且多因素分析顯示高齡是老年骨折患者發生POCD的獨立危險因素，與肖瑩瑩［5］研究結果基本一致。分析其原因為，隨著年齡增大，患者機體代謝能力減弱，麻醉藥物在體內的滯留時間延長，且機體中樞膽堿能系統功能逐漸減弱，相關神經元數目亦會逐漸減少，這均會導致患者認知調節能力下降，從而加大POCD的發生風險［6］。本研究結果顯示，POCD組全身麻醉比例較高，全身麻醉是誘發POCD的另一危險因素，這與何麗麗等［7］研究結果相似。相較于全身麻醉，硬膜外麻醉能夠阻滯外周神經傳遞，減少了全身炎癥反應和應激反應對神經元的損害，且硬膜外麻醉可減少麻醉藥物用量，加快麻醉藥物代謝，從而降低麻醉藥物對神經功能的持續影響［8］。而麻醉時間亦是影響老年骨折患者術后POCD的另一因素，這與王恒等［9］研究結果相似，麻醉藥物對機體生理功能的負面影響隨麻醉作用時間的延長而增大，且麻醉時間較長亦提示患者手術時間較長，由此對腦循環影響也較大，也會增大老年骨折患者POCD的發生風險［10］。

MBP是一種堿性蛋白，對維持正常的髓鞘結構與功能有重要意義。正常情況下，外周血中MBP水平較低，但神經損傷發生后，髓鞘分泌的MBP釋放至外周血液中，導致外周血MBP水平上升。有研究顯示，患者認知功能損害越嚴重，MBP水平越高［11］。而GFAP則是由神經前體細胞合成的一種酸性蛋白，其參與細胞骨架構成，較高水平的GFAP會破壞神經細胞的結構，導致神經功能障礙，從而發生認知功能損害［12］。本研究結果顯示，POCD組MBP、GFAP水平均高于對照組，MBP、GFAP水平升高是老年骨折患者術后發生POCD的獨立危險因素；且MBP、GFAP預測老年骨折患者術后發生POCD具有一定價值，這與Mirzaii-Dizgah等［13-14］研究結果一致。分析其原因為，麻醉藥物會導致腦血流動力學和腦氧代謝發生改變，進而影響腦組織供血、供氧，而神經元對血氧水平較為敏感，腦血氧水平輕度下降就會導致神經元發生功能障礙甚至凋亡、壞死，進而導致MBP、GFAP進入外周血循環，而MBP、GFAP水平越高表明患者神經元損害越嚴重，故患者術后更易發生POCD。

鐵死亡是一種新型的細胞調節性死亡形式，通過鐵離子介導的脂質過氧化作用區別于細胞凋亡、壞死及自噬［15］。本研究結果顯示，POCD組患者GPX4水平低于對照組，而COX2、ACSL4水平高于對照組，提示發生POCD的老年骨折患者鐵死亡被顯著激活；相關性分析結果顯示MBP、GFAP水平與GPX4水平呈負相關，與COX2、ACSL4水平呈正相關，表明鐵死亡激活水平與老年骨折患者術后認知水平存在密切關系，鐵死亡激活水平越高，患者認知功能損害越嚴重。另外，ROC曲線分析結果顯示，GPX4預測老年骨折患者發生POCD的臨床價值較高，其預估臨界值為≤23.05μg/L，敏感度為76.67%，特異度為86.67%，且GPX4的診斷效能高于MBP、GFAP等傳統神經損害標志物，這與陳俊等［16］對腦卒中患者的研究結果較為相似。脂質過氧化積累是引發鐵死亡的關鍵環節，谷胱甘肽是機體氧化/抗氧化體系的重要組成，其可有效阻斷脂質過氧化積累；而谷胱甘肽的功能則依賴于GPX4，其可將還原型谷胱甘肽轉化為氧化型，同時將脂質過氧化物還原為對應的醇或將游離的過氧化氫轉化為水，GPX4水平降低會導致大量脂質過氧化物積累，從而加劇鐵死亡，導致神經元線粒體縮小、膜密度增加、外膜破裂，最終導致神經元死亡，患者出現認知功能損害［17］。

本研究結果顯示，COX2對老年骨折患者術后發生POCD具有較高預測價值，且COX2的診斷效能高于MBP、GFAP，這與Zhang等［18］研究結果一致。COX2是一種誘生型酶，鐵死亡被激活后，其水平顯著升高，首先在創傷部位加速花生四烯酸代謝，并通過加快前列腺素、前列環素大量合成和釋放引發炎癥級聯反應，導致全身炎癥反應發生，大量炎性介質通過血液循環進入顱內，導致神經元細胞炎性損傷加重，最終導致認知功能損害［19］。而Zhang等［20］研究結果則表明COX2信號通路還參與了小膠質細胞的極化作用，是導致神經功能損害的重要因素。

ACSL4亦是鐵死亡的關鍵參與者。本研究結果顯示，ACSL4預測老年骨折患者發生POCD的臨床價值較高，其預估臨界值為≥237.85μg/L，敏感度為88.33%，特異度為75.00%，其診斷效能高于MBP、GFAP；而An等［21］研究表明ACSL4介導的鐵死亡參與了自發性2型糖尿病小鼠的認知功能損害。ACSL4實質為脂肪酸酰基輔酶A酯合成酶，廣泛存在于腎上腺、卵巢、睪丸和腦組織等細胞中的線粒體、過氧化物酶體和內質網上，可與其他酶共同作用，誘導花生四烯酸和腎上腺酸形成參與鐵死亡的唯一脂質過氧化底物，且ACSL4還可通過放大脂質過氧化進程加快脂質氫過氧化物合成，其水平直接決定了細胞鐵死亡的敏感性，上調其水平可促使細胞脂質過氧化物生成增多，導致細胞膜通透性增強，進而加重神經元細胞的氧化應激損傷，最終導致POCD的發生［22］。

綜上所述，發生POCD的老年骨折患者MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高，GPX4水平降低；其中GPX4、COX2、ACSL4在預測老年骨折患者發生POCD中具有一定價值。但本研究納入樣本量較少，且僅對患者術后GPX4、COX2、ACSL4水平進行了監測，而術前指標可否用于預估老年骨折患者POCD的發生仍需探討。

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（2024-10-14收稿2024-10-30修回）

（本文編輯陳麗潔）