阿爾茨海默病 發病機理假說與藥物進展

自阿爾茨海默病于1906年被"發現并命名至今，100多年來，人"們不斷探尋其發病機理并依此進行"藥物研發，希望盡快發現治療方法。"然而，理想很豐滿，現實很骨感，"受其發病機制不明確、藥物研發試"驗時間長、費用高等多種因素影響，"阿爾茨海默病相關藥物研發失敗率"高達95%以上。本文將介紹阿爾"茨海默病病理機制的6種主要假說"及相關藥物研發進展狀況，供大家"了解和參考，也請大家在面對已出"現或將出現的相關疾病挑戰時，保"持樂觀和希望。

“膽堿能假說”與膽堿酯酶抑制劑

最早的“膽堿能假說”認為患者腦內神經"遞質乙酰膽堿濃度下降，進而導致膽堿能神經"元受損，出現認知功能下降和行為癥狀。臨床"上較早開始使用的是膽堿酯酶抑制劑，如多奈"哌齊、利斯的明、加蘭他敏等，此類藥物使用"時請遵醫囑。

“神經炎癥假說”的臨床應用

“神經炎癥假說”在過去一直關注的是谷氨"酸能神經傳遞。作為興奮性神經遞質，谷氨酸"可與大腦中n-甲基-d-天冬氨酸受體結合，"過度興奮后觸發有害生化反應，引起線粒體損"傷、氧化應激和神經元死亡，從而導致神經炎癥，"影響學習能力、記憶和認知功能。目前臨床上"使用的拮抗劑為美金剛，可與患者大腦內的受"體非競爭性結合，改善生活能力、認知功能和"社會功能，尤其是適用于中度、重度階段的病患。目前，“神經炎癥假說”新興的治療策略聚焦于神經炎癥通路的阻斷，新的藥物正在研發"過程中。

“腦缺氧缺血假說”與大腦保護用藥

“腦缺氧缺血假說”是以大腦的缺血產生不"可逆轉的損傷為基礎，并觀察到缺血性腦卒中"或可能加速阿爾茨海默病進展的假說。大腦的"重量雖只占人體的2%，但卻是“耗能大戶”，"消耗了人體氧氣和營養的23%。“腦缺氧缺血"假說”幫助我們更加重視慢性疾病的影響，并"建議使用輔助治療和康復藥物，如堅持服用降"壓藥以控制血壓，服用B族維生素以降低同型"半胱氨酸的水平減少腦卒中的發生，服用降脂"藥以穩定血脂和動脈粥樣硬化斑塊。另外還可"以選擇一些抗氧化劑、腦代謝激活劑等幫助增"強大腦神經元抵抗力，改善心腦血管功能。

“腦缺氧"缺血假說”"建議使用輔助"治療和康復藥"物，如堅持服"用降壓藥以控"制血壓，服用"B"族維生素以"降低同型半胱"氨酸的水平減"少腦卒中的發"生，服用降脂"藥以穩定血脂"和動脈粥樣硬"化斑塊。

“β-淀粉樣蛋白假說”與單抗藥物

“β-淀粉樣蛋白假說”認為淀粉樣蛋白沉積在腦內形成淀粉樣蛋白斑塊，這些斑塊會引起"有害的細胞反應，導致神經元功能喪失和死亡。"最新的單克隆抗體類藥物的病理機理即“清除淀"粉樣蛋白斑塊”。目前，已有兩款單抗藥物上市。"第一款侖卡奈單抗，2023年7月在美國獲"批，2024年1月在中國獲批，2022年底生產"企業——"渤健公司公布了三期臨床試驗數據，"入組病例數1"795例，侖卡奈單抗18個月治療"產生了積極影響，患者在《臨床癡呆評定量表》"《認知能力評估量表》《日常生活能力評估量表》"三個量表中的得分較安慰組臨床衰退減緩分別為"27%、26%和37%。"第二款為多奈單抗，2024年7月在美國獲"批，10月在英國獲批但未進入醫療保險支付名"冊，12月在中國獲批，成為目前唯一治療達標"后可停藥的單抗藥物。2023年7月禮來公司公"布了三期臨床數據："?"多奈單抗治療6個月后淀粉樣蛋白斑塊"平均減少61%，治療12個月后減少80%，治"療18個月后減少84%。"?"《阿爾茨海默病評分量表》可反映病程進"展，在低/中度tau蛋白組，接受多奈單抗治療"的患者，其疾病進展較安慰劑組減緩了35%；"對于中/高度tau蛋白組，治療組較安慰劑組減"緩了22%。"?"《臨床癡呆評定量表》得分情況顯示：治療組較安慰劑組，平均延緩“認知能力下降”約"7.5"個月。"這兩款單抗藥物都有高于安慰劑對照組數"倍的淀粉樣蛋白相關性影像異常風險，包括腦出"血和腦水腫。一年的單純藥物治療費用分別約為"人民幣18萬和23萬。隨著更多類似藥物的獲"批，早期發現并干預以延緩疾病進展正逐步成為"趨勢。

“tau"蛋白過度磷酸化假說”

tau蛋白是微管相關穩定作用蛋白，集中"于神經元軸突中。病患大腦中高度磷酸化的tau"蛋白變得不可溶，引起神經纖維纏結，導致神經"退行性病變。因此血漿中的磷酸化tau蛋白是"早期診斷和預測疾病進展的生物標志物，比如"p-tau217。目前tau蛋白相關的藥物研發尚處"于理論階段，集中在tau免疫療法方向。

“金屬離子紊亂假說”與藥物研發新方向

“金屬離子紊亂假說”是以患者腦內淀粉樣"斑塊中的金屬離子濃度約為正常的五倍為理論基"礎，金屬離子會引起氧化應激反應，加劇淀粉樣"斑塊形成，導致神經元受損。這個較新的假說或"成為藥物研發的新方向。