多西環素治療8歲以下兒童大環內酯類藥物無反應性肺炎支原體肺炎的臨床觀察

關鍵詞多西環素；大環內酯類藥物無反應性肺炎支原體肺炎；兒童；療效；安全性

肺炎支原體肺炎（Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP）是我國5歲及以上兒童最常見的社區獲得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）[1]，約占兒童及青少年所有CAP的30%～40%[2]。大環內酯類抗菌藥物阿奇霉素是治療兒童MPP的首選藥物[1]。然而，肺炎支原體（Mycoplasmapneumoniae，MP）的23SrRNA基因突變，尤其是2063G和2064G位點的改變，已被證實能干擾阿奇霉素與其靶標結合，從而引起高水平的耐藥[3]。目前，臨床可通過測定2063G和2064G位點的突變情況來判斷MP是否耐藥[4]。中國兒童的MP耐藥一直處于較高水平。2019年北京地區25d～17歲患兒的MP耐藥率高達92.9%[5]。MP耐藥可能導致大環內酯類藥物無反應性肺炎支原體肺炎（macrolide-unresponsiveMycoplasmapneumoniaepneumonia，MUMPP），臨床如未能及時識別并有效治療，可引起包括發熱、住院時間延長以及MUMPP進展為重癥、危重癥或難治性MPP等問題[6]。

多西環素是一種半合成四環素類抗菌藥物，其抗菌機制主要是通過與30S核糖體亞單位結合，干擾細菌的蛋白質合成，從而抑制病原菌的繁殖。國內外指南對MUMPP患兒推薦使用四環素類抗菌藥物如多西環素[1，7]，但多西環素因可能導致患兒牙齒發黃、牙釉質發育不良的潛在藥品不良反應（adversedrugreaction，ADR）而被限制在8歲以下兒童中應用[1]。《臨床常用四環素類藥物合理應用多學科專家共識》指出，短療程使用多西環素可能不會引起幼兒牙齒永久性變色，允許所有年齡段患兒使用多西環素不超過21d[8]。目前已有研究證實，糖皮質激素用于嚴重肺炎兒童安全、有效[9]。也有學者認為，MUMPP患兒可使用非大環內酯類藥物（如四環素類）聯合糖皮質激素或大環內酯類藥物（如阿奇霉素）聯合糖皮質激素[10]。為此，本研究以多西環素聯合甲潑尼龍和阿奇霉素聯合甲潑尼龍為對照，回顧性分析了多西環素治療8歲以下兒童MUMPP的臨床效果和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2023年1月1日至12月31日我院收治的114例8歲以下MUMPP患兒資料，按不同抗感染治療方案分為多西環素組（44例）、多西環素聯合甲潑尼龍組（35例）和阿奇霉素聯合甲潑尼龍組（35例）。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核批準（批件號：EC2024-101）。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）符合《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[1]中MUMPP的診斷標準；（2）年齡＜8歲；（3）依從性良好。

本研究的排除標準為：（1）明確合并其他病原菌感染的患兒；（2）合并先天性疾病、慢性病史的患兒；（3）對本研究所用藥物過敏的患兒；（4）病歷資料不全的患兒。

1.3 用藥方法

3組患兒均給予布洛芬混懸液退熱，吸入用布地奈德混懸液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用異丙托溴銨溶液止咳祛痰，同時輔助叩擊排痰等常規治療。在此基礎上，多西環素組患兒給予鹽酸多西環素腸溶膠囊；多西環素聯合甲潑尼龍組患兒給予鹽酸多西環素腸溶膠囊+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；阿奇霉素聯合甲潑尼龍組患兒給予注射用阿奇霉素+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。

具體用藥信息如下：鹽酸多西環素腸溶膠囊[德全藥品（江蘇）股份有限公司，國藥準字H20030627，規格0.1g（按多西環素計）]2mg/kg，口服，q12h，連用10d。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（南光化學制藥股份有限公司，國藥準字HC20160039，規格40mg）1mg/kg，靜脈滴注，q12h，根據臨床癥狀好轉情況逐漸減停，療程3～5d。注射用阿奇霉素[海南倍特藥業有限公司，國藥準字H20067075，規格0.5g（按C38H72N2O12計）]10mg/kg，靜脈滴注，qd，連續使用7d，停用3d，再使用3d。

1.4 觀察指標

觀察指標包括：（1）3組患兒治療后的退熱率及退熱時間。退熱指耳溫低于37.5℃且持續時間＞48h；退熱率＝退熱例數/總例數×100%。（2）3組患兒治療后的肺部感染吸收好轉情況。肺部感染吸收好轉指治療7～10d時進行肺部影像學檢查，與治療前相比，實變或浸潤面積減少＞30%；肺部感染吸收好轉率＝肺部感染吸收好轉例數/總例數×100%。（3）3組患兒住院期間及出院后5個月內的ADR發生情況及轉歸情況。根據諾氏ADR評估量表評價多西環素、阿奇霉素與ADR的關聯性，分為“確定”（≥9分）、“很可能”（5～8分）、“可能”（1～4分）、“可疑”（≤0分）[11]；根據《不良事件通用術語評價標準（CTCAE）》5.0版對ADR嚴重程度進行分級，分為1級（輕度，無癥狀或癥狀輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療）、2級（中度，需較小、局部對癥處理或非侵入性治療，不影響日常活動和疾病正常治療）、3級（嚴重或具有其他重要醫學意義，不立即危及生命）、4級（危及生命）、5級（與ADR相關的死亡）[12]。

1.5 統計學方法

采用SPSS25.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料以頻數或率表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 3組患兒的基線資料比較

3組患兒的年齡、性別、臨床癥狀持續時間等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表1。

2.2 3組患兒的退熱率、退熱時間、肺部感染吸收好轉率比較

多西環素組、多西環素聯合甲潑尼龍組患兒治療后48、72h的退熱率及肺部感染吸收好轉率均顯著高于阿奇霉素聯合甲潑尼龍組，退熱時間顯著短于阿奇霉素聯合甲潑尼龍組（P＜0.05）；而多西環素組與多西環素聯合甲潑尼龍組患兒的上述指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

2.3 3組患兒的ADR發生情況

ADR發生時間為用藥后1～6d。住院期間及出院后5個月內，使用多西環素的患兒均未出現牙齒發黃、牙釉質發育不良。3組患兒皮疹、嘔吐、腹痛、腹瀉、轉氨酶升高的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

2.4 3組患兒的ADR嚴重程度及轉歸情況

多西環素組有1例7歲1個月男性患兒服用多西環素3d后出現腹痛、嘔吐，ADR嚴重程度為2級，未停藥，經開塞露塞肛對癥治療后痊愈。多西環素聯合甲潑尼龍組有1例7歲11個月女性患兒服用多西環素3d后出現腹痛、嘔吐，ADR嚴重程度為2級，未停藥，經鋁碳酸鎂混懸液護胃治療后ADR消失；另有1例7歲5個月男性患兒服用多西環素6d后丙氨酸轉氨酶升至113U/L（參考范圍8～30U/L）、天冬氨酸轉氨酶升至62U/L（參考范圍18～45U/L），ADR嚴重程度為3級，因病情需要，未停用多西環素，經谷胱甘肽護肝治療后ADR好轉。阿奇霉素聯合甲潑尼龍組有1例3歲5個月女性患兒使用阿奇霉素2d后出現腹瀉，ADR嚴重程度為2級，未停藥，經蒙脫石散止瀉治療后ADR消失；1例7歲1個月男性患兒注射阿奇霉素3d和1例7歲5個月女性患兒注射阿奇霉素2d后出現腹痛，ADR嚴重程度均為2級，未停藥，減慢阿奇霉素滴速后ADR消失；1例7歲6個月男性患兒使用阿奇霉素1d后背部出現散在皮疹，ADR嚴重程度為2級，未停藥，經鹽酸西替利嗪滴劑治療后ADR消失。

2.5 多西環素、阿奇霉素與ADR的關聯性評價結果

多西環素組1例患兒的諾氏ADR評估量表評分為5分，多西環素聯合甲潑尼龍組2例患兒的諾氏ADR評估量表評分為5分，阿奇霉素聯合甲潑尼龍組4例患兒的諾氏ADR評估量表評分為5～6分，提示多西環素、阿奇霉素與ADR的關聯性均為“很可能”。

3 討論

MP是自我復制最少且擁有異常小基因組的病原微生物。MP感染的致病表現是細胞毒性作用、呼吸道局部組織破壞和宿主免疫應答的綜合結果[13]。一項研究納入了2007－2017年因MP感染住院的兒童353例，其中約一半患兒不足6歲，結果顯示，低齡兒童受MP感染的影響更為顯著，更容易因MP感染住院[14]。大環內酯類藥物被推薦為治療8歲以下兒童MPP的一線抗菌藥物[1]。但由于MP只有一個23SrRNA操縱子基因組而具有高突變率，暴露于抗生素期間容易導致23SrRNA結構域點的2063G、2064G位點突變，這兩個位點突變都可能導致MP對大環內酯類藥物高度耐藥并表現出較高的最低抑菌濃度，從而導致MUMPP的發生風險明顯增加[3]。研究表明，MUMPP患兒除了細菌載量增加，過度的宿主免疫反應也可能是其肺損傷的發病機制[6]。使用大環內酯類藥物治療MUMPP者的療效明顯低于使用大環內酯類藥物敏感的MPP者[15]，高比例（57.9%）的患兒在對大環內酯類藥物耐藥后會出現肺炎進展或臨床治療失敗[16]。多西環素是治療MUMPP的替代藥物，文獻表明，MP臨床分離株中尚未見對多西環素耐藥的報告[17]，多西環素對大環內酯類耐藥菌株有良好的抗菌活性且口服給藥即有良好的生物利用度[18]。本研究中，高達83.33%（95/114）的患兒存在MPA2063G/A2064G位點突變，由此可見，MP的耐藥性增加是MUMPP發生風險增加和治療難度加大的關鍵因素。因此，針對兒科患者的特殊性，臨床實踐中可能需要加強MP的耐藥性監測，確定治療方案時可考慮選用四環素類抗菌藥物（如多西環素），以期改善患兒的臨床癥狀和治療結局。

本研究結果表明，多西環素組、多西環素聯合甲潑尼龍組患兒治療后48、72h的退熱率及肺部感染吸收好轉率均顯著高于阿奇霉素聯合甲潑尼龍組，退熱時間顯著短于阿奇霉素聯合甲潑尼龍組，這提示多西環素、多西環素聯合甲潑尼龍能更快地改善患兒的臨床癥狀，加速肺部炎癥的吸收，這與文獻報道的結果相似[10]。有文獻指出，202例1～14歲患兒在接受多西環素治療3d后，MPDNA載量從106拷貝/mL下降至5×102拷貝/mL，表明多西環素可以降低MP的DNA載量，快速改善臨床癥狀并促進肺部炎癥的吸收[19]。MUMPP患兒輔助使用全身性糖皮質激素已經顯示出良好的臨床療效[20]，但糖皮質激素不合理使用可能會增加混合感染的風險[21]。一項薈萃分析結果顯示，糖皮質激素對免疫細胞的作用呈劑量依賴性，與高劑量[10～30mg/（kg·d）]甲潑尼龍相比，低劑量[1～2mg/（kg·d）]甲潑尼龍治療重癥支原體肺炎的療效和安全性更低[9]。本研究結果顯示，多西環素組與多西環素聯合甲潑尼龍組患兒的退熱率、肺部感染吸收好轉率、退熱時間比較，差異均無統計學意義。這提示單用多西環素與多西環素聯合甲潑尼龍的療效相當，輔助使用低劑量糖皮質激素并未能帶來明顯的額外療效。

低齡兒童使用多西環素的耐受性良好，常見的ADR包括胃腸道紊亂、食管炎、光敏性、牙齒變色等[22―23]。一項回顧性研究結果顯示，在48例診斷為藥物性食管炎的患者中，有52%患者的藥物性食管炎是由四環素類及多西環素誘發[24]。其原因主要為多西環素是一種酸性藥物，當其在食管壁滯留時，可使食管局部形成強酸環境，從而灼傷食管，導致食管炎、食管潰瘍發生[25]。多西環素類抗菌藥物也被公認為是引起光敏性的藥物類別之一，其引起的光敏性發生率為3%～16%[26]。多西環素引起光敏性的機制主要是因為其能吸收紫外線，導致皮膚中的氧化應激反應增強，進而引發炎癥和組織損傷，且該作用與多西環素呈劑量依賴性[27]。一項關于8歲前兒童早期接觸抗菌藥物對牙齒健康的系統評價中，沒有證據表明推薦劑量的多西環素與不良牙齒發育相關，且中位治療時間長達10d對牙齒染色的影響可忽略不計。這主要是由于多西環素與鈣的結合能力弱，不太可能產生導致牙齒染色的離子復合物[28]。多西環素引起肝毒性的研究相對少見，但仍有引起肝酶升高、膽紅素水平異常等潛在的ADR風險，其機制可能與多西環素可抑制線粒體蛋白質合成導致的線粒體損傷有關[29]。本研究中，服用多西環素患兒出現的ADR主要表現為嘔吐、腹痛、轉氨酶升高，經對癥治療后ADR消失，而且住院期間及出院后5個月內均未發生牙齒發黃、牙釉質發育不良的ADR。3組患兒的皮疹、嘔吐、腹痛、腹瀉、轉氨酶升高的發生率比較，差異均無統計學意義。因此，臨床在使用多西環素時，醫師和臨床藥師應提醒患兒隨餐服藥以減少胃腸道不適，采取站立服藥、服藥時多飲水等措施，以降低食管炎和食管潰瘍的發生風險；建議患兒在用藥期間及停藥后一段時間內避免日曬并采取必要的防曬措施；密切監測患兒肝功能指標，及時發現可能出現的肝毒性；此外還需警惕多西環素可能導致的赫氏反應、硬化性膽管炎、潰瘍性結腸炎、精神疾病等藥品說明書未記載的ADR[22]。

綜上所述，多西環素在合適的劑量和療程管理下，可作為治療8歲以下兒童MUMPP的有效選擇，且總體安全性良好，未觀察到嚴重ADR的發生；輔助使用低劑量糖皮質激素并不一定帶來明顯的額外療效，其應用劑量及時機應基于充分的醫學判斷和最新的臨床證據。8歲以下兒童應用多西環素屬于超說明書用藥，臨床醫師需根據患兒情況評估益處/風險比、考量耐藥性，做好超說明書用藥備案以及風險告知，而且臨床藥師應在用藥過程中做好用藥監護。本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較小，可能存在選擇偏差，故所得結論仍需多中心、前瞻性隨機對照、大樣本的真實世界臨床研究進一步證實。