芳香化酶抑制劑在改善兒童身材矮小癥中的作用

關鍵詞芳香化酶抑制劑；身材矮小癥；成人終身高；來曲唑；阿那曲唑；有效性；安全性

兒童身材矮小癥（shortstature，SS）是兒科內分泌學領域中的常見病癥，是指相似的生活條件下，同年齡、同種族、同性別的兒童身高低于正常兒童平均身高的2個標準差，或者低于第3百分位[1]。目前我國SS的發病率約為3.7%，男童發病率約為4.9%，女童發病率約為4.3%，我國西南地區及農村地區的發病率較高[2―3]。研究表明，家族性矮身材、體質性青春期發育延遲和生長激素缺乏（growthhormonedeficiency，GHD）是導致SS的最常見原因[4]。對于兒童SS的治療，臨床的主要目標是促進其身高增長，提高其生活質量，最終改善其成人終身高（finaladultheight，FAH）。目前臨床的主要方法是使用重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH），然而，rhGH高昂的治療費用以及每日一次的注射頻率，給眾多家庭帶來了沉重的經濟和精神負擔。還有研究表明，對于已經錯過青春期生長峰速期的SS青少年，因其骨齡大、剩余生長潛力小，單獨使用rhGH也難以顯著提高其FAH[5―7]。

近年來，涌現了一些治療兒童SS的新方法，如使用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophin-releasinghormoneanalogue，GnRHa）、芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitors，AIs）等[6]。其中，GnRHa在延緩青春期生長方面顯示出一定的效果，但其會中斷正常青春期進程，可能會給患兒帶來新的心理負擔。與GnRHa不同，AIs可通過延遲骨骼成熟來延長患兒的生長期，讓患兒獲得更多的生長時間，從而增加FAH。已有研究表明，AIs在促進兒童身高增長方面可能比GnRHa更為有效，且不會影響青春期的正常發育，有效避免了因GnRHa治療引起的青春期進程受阻及相關心理問題，這使得AIs可能成為替代GnRHa改善SS兒童預期成年終身高（predictedadultheight，PAH）的手段之一[5]。然而，AIs治療也可能伴隨著一些不良反應，如高雄激素血癥、骨骼發育以及精神認知異常等。本文綜述了AIs藥物來曲唑和阿那曲唑改善兒童SS有效性和安全性的研究進展，以期為兒童SS的臨床治療提供參考。

1 兒童身高生長的影響因素

兒童期的身高生長是一個復雜的過程，遺傳、圍產期因素、生活方式、營養和居住地環境等都可能影響兒童的生長發育，并且兒童在胎兒期、新生兒期、嬰兒期、幼兒期、學齡前期、學齡期及青春期各階段都有獨特的生長模式，不同階段的影響因素也各有不同[4，8]。生長激素（growthhormone，GH）-胰島素樣生長因子1（insulinlikegrowthfactor1，IGF-1）軸是調節兒童期身高線性生長最重要的內分泌調節機制[9]。腦垂體分泌GH后，GH可通過刺激IGF-I分泌來啟動和維持生長過程——GH可通過促進靜止的軟骨細胞進入增殖狀態，并刺激IGF-I分泌；IGF-I再以旁分泌/自分泌方式增加軟骨生成，促進軟骨重塑成新骨，從而使身高增長[10―11]。因此，GH療法可作為一種促進身高增長的治療方法。

此外，研究發現，除了GH和IGF-I，雌激素也是骨骼生長和維持的重要內分泌調節劑[4，12]。在因雌激素受體α缺陷而導致芳香化酶或雌激素抵抗不良的病例報告中，雌激素在骨骼成熟、骨骼生長板閉合和身高增長停止中的關鍵作用也被證實[13]。雌激素對骨骼的影響是多方面的：雌激素可以直接作用于骺板，促進骺板衰老，從而抑制軟骨細胞的增殖，并最終導致骨骺融合[10]；低濃度的雌激素會刺激IGF-1分泌，而IGF-1可通過促進成骨細胞和軟骨細胞的增殖分化，對骺板的活動產生影響，從而間接調節線性生長；然而，高濃度的雌激素則會減少IGF-1的產生[4，14]。

2 AIs改善兒童SS的作用機制

目前已知，芳香化酶作為細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）酶系中的關鍵成員，參與了雌激素的生物合成，它可以將雄烯二酮轉化為雌酮（E1），將睪酮轉化為雌二醇（E2），還可以將16-α-羥基睪酮轉化為雌三醇[15―16]。

AIs是芳香化酶的靶向抑制藥物，能通過抑制芳香化酶的活性，有效降低雌激素水平。相較于第一代和第二代非甾體類AIs，第三代AIs對芳香化酶的抑制作用具有高度特異性，且該抑制過程是可逆的，相對于第一代和第二代AIs的安全性也更高[17]。第三代AIs主要包括來曲唑、阿那曲唑和依西美坦，3種藥物均能顯著抑制芳香化酶的活性，抑制率均超過95%，其中，來曲唑的抑制率高達99%，療效最為突出[18]。早在20世紀90年代，第三代AIs獲得美國FDA的批準用于雌激素依賴性乳腺癌的一線治療[19]。近年來研究發現，AIs除在乳腺癌的治療中具有重要作用外，還具有顯著延緩骨骺閉合的潛力，這為兒童SS的治療提供了新的機遇[20]。

阿那曲唑和來曲唑是具有相似效力和特征的非甾體類AIs，二者的作用機制都是通過非共價鍵的方式與芳香化酶的血紅素部分結合，使芳香化酶的活性位飽和，對芳香化酶的活性產生可逆性、競爭性抑制作用，從而阻斷雄激素向雌激素的轉化，使骨組織周圍雌激素濃度下降，進而延緩骨骺閉合，為SS兒童爭取到改善其FAH的機會[21―23]。研究表明，使用AIs后，患兒體內雄激素水平較前升高，高水平的雄激素會直接作用于生長板，進而產生促線性生長效應，且不抑制男性的第二性征發育，保留了青春期生長發育的完整性[24]。

3 AIs治療兒童SS的臨床應用

3.1 AIs治療兒童SS的有效性

3.1.1 用于大骨齡SS患兒的治療

AIs的出現為大骨齡、GHD及特發性身材矮小（idiopathicshortstature，ISS）等SS兒童提供了新的治療方案選擇[20，25]。一項有關來曲唑聯用rhGH對比單用rhGH治療10～14歲大骨齡青春期SS男童的研究發現，聯合治療組108例患兒[來曲唑2.5mg/d，口服+rhGH0.15～0.2IU/（kg·d）皮下注射]在平均治療（20.25±4.56）個月后的平均身高為（168.9±5.8）cm，骨齡為（15.0±1.0）歲，PAH為（171.0±4.0）cm，PAH較治療前改善了（7.8±3.6）cm，骨齡身高標準差分值（heightstandarddeviationscore，HtSDSBA；一種評估兒童生長發育狀況的指標，結合了骨齡和身高兩個因素，可用于衡量兒童的身高相對于其骨齡所對應的標準身高位置）較治療前改善了（1.19±0.47）個標準差（standarddeviation，SD）。單用rhGH組43例患兒平均治療（19.98±7.53）個月后的平均身高為（165.1±5.0）cm，骨齡為（15.7±1.2）歲，PAH為（167.5±5.8）cm，PAH較治療前改善了（3.8±2.9）cm，HtSDSBA較治療前改善了（0.83±0.41）個SD。此外，與單用rhGH相比，聯合治療組患兒的骨齡差值/實際年齡差值、HtSDSBA的差值以及PAH的差值比較，均有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）[17]。該研究提示，來曲唑聯用rhGH比單用rhGH能更有效地改善青春期大骨齡SS男童的身高。

3.1.2 用于GHD患兒的治療

一項研究觀察了10～16歲患有GHD的大骨齡SS男童使用rhGH聯合AIs（阿那曲唑或來曲唑，n＝22）或單獨使用rhGH治療（對照組，n＝19）療效，結果發現，治療1年后，所有受試者的身高標準差評分和PAH均較治療前顯著增加（P＜0.001）；且聯合治療組患兒的骨齡與實際年齡之比（BA/CA）較治療前顯著下降（P＜0.001），而對照組患兒與治療前比較差異無統計學意義（P＝0.1），表明rhGH聯合AIs有減緩骨齡成熟的作用，可為患兒贏得更多的生長空間[26]。

在Mauras等[27]開展的一項前瞻性研究（NCT00133354）中，52例患有GHD的男童被隨機分為阿那曲唑（1mg/d）聯用rhGH組（n＝26）和單用rhGH組（n＝26）。治療12、24和36個月后，聯合用藥組患兒的PAH分別凈增長1.3、4.5、6.7cm，而單用rhGH組患兒的PAH分別凈增長0.3、1.1、1.0cm。治療24、36個月時，兩組患兒PAH的凈增長比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），并且聯合用藥組患兒骨齡在治療24、36個月后增長速度明顯較單用rhGH組變慢。該研究為AIs在特定患者群體中的應用提供了初步證據。

3.1.3 用于ISS患兒的治療

Rothenbuhler等[28]給予24例患有ISS的骨齡＞14.5歲的男童rhGH單藥0.07mg/（kg·d）（平均治療時間為11.5個月，n＝12）或rhGH聯合阿那曲唑（2mg/d）（平均治療時間19個月，n＝12）后發現，單用rhGH治療的患兒FAH為（164.2±5.6）cm，接受rhGH聯合阿那曲唑治療的患兒FAH為（168.4±2.6）cm，而歷史對照組（未經治療組）患兒的FAH僅為（160.1±2.8）cm，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。該研究結果同樣表明，AIs聯合rhGH在改善ISS患兒的FAH方面效果顯著。

一項研究（NCT01248416）將76例平均年齡為14.1歲的ISS患兒隨機分為單用AIs組（來曲唑2.5mg/d或阿那曲唑1mg/d，n＝25）、單用rhGH組（每日42μg/kg，n＝25）以及AIs聯合rhGH組（n＝26）。結果顯示，治療24個月后，單用AIs組患兒的身高平均增加了14.0cm，單用rhGH組患兒的身高平均增加了17.1cm，而AIs聯合rhGH組患兒的身高增長最為顯著，平均達到18.9cm，顯著大于單用AIs組和單用rhGH組（P＜0.05），且AIs聯合rhGH組患兒的HtSDSBA較兩個單藥組也有顯著提升（P＜0.05）；治療36個月后，AIs聯合rhGH組患兒的身高進一步增加，該研究隨訪至受試患兒接近成年身高時，患兒平均年齡為17.4歲，骨齡為15.3歲，約達到成人身高的97.6%[29]。這同樣表明AIs聯合rhGH長期治療可以顯著改善ISS患兒的FAH。

3.1.4 關于AIs治療兒童SS有效性的爭議

盡管已有不少研究證實了AIs在兒童SS治療中的有效性，但仍有部分研究未得出一致結論。Ferris等[30]給予21例SS或骨骼年齡迅速增長的男童來曲唑或阿那曲唑后發現，AIs并沒有增加PAH，而且治療后青春期晚期男童的睪丸激素、促性腺激素、紅細胞壓積水平、痤瘡數量和體重指數均顯著增加，但E2水平沒有明顯變化。Varimo等[31]將30例青春期前期或青春期早期的ISS男童隨機分為兩組，其中16例接受來曲唑（2.5mg/d）治療，另外14例接受安慰劑治療，隨訪2年后，兩組患兒在FAH上無顯著差異（P＝0.47）。該研究表明，來曲唑對改善FAH的效果并不明顯。同樣地，一項研究對27例骨齡≥13歲的身高明顯低于同齡兒童平均值或父母期望身高以及青春期快速進展的男童使用阿那曲唑后的數據進行了回顧性分析，結果顯示，短期（＜18個月，n＝7）使用阿那曲唑治療的受試者的PAH、HtSDSBA、BA/CA均未見顯著變化，這表明在短期內AIs治療的效果可能并不明顯；然而，在長期治療（＞18個月）后，BA/CA顯著下降[（0.03±0.01），P＝0.02][32]。該結果表明，雖然AIs治療后患兒的PAH、HtSDSBA沒有明顯改變，但骨齡可能會因AIs治療而延遲增長，且隨著治療時間的延長，這種延遲可能會更加明顯。

總之，大多數研究表明，AIs聯合rhGH改善SS患兒的身高是有效的，但是仍有部分研究因樣本量小、隨訪時間短等原因，在改善患兒身高方面效果不明顯，因此對于AIs的治療效果，未來還需大樣本研究進一步驗證其有效性。

3.2 AIs治療兒童SS的安全性

臨床試驗表明，AIs治療SS總體是安全的，但是長期使用仍然會產生不良反應[21]。一項Meta分析綜合比較了國內外AIs聯合rhGH與rhGH單藥治療兒童SS的有效性與安全性，結果發現，AIs聯合rhGH在延緩骨齡進展、提高生長速率、改善PAH和FAH方面有一定的積極作用，但也增加了不良事件的發生率[33]。其主要影響包括以下幾點：

3.2.1 對患兒雄激素水平及生殖系統的影響

由于AIs可抑制雄烯二酮、睪酮轉化為E2和E1，因此AIs的使用會直接導致患兒雄激素水平升高；另外，由于AIs降低了患兒血清E2水平，進而解除了E2介導的垂體黃體生成素（luteinizinghormone，LH）分泌的負反饋作用，促進了LH的分泌，導致患兒體內睪酮水平升高，可伴有痤瘡、勃起等高雄激素血癥表現[24]。孔元梅等[17]研究發現，AIs聯合rhGH組有25.9%的患兒出現嚴重痤瘡、體毛增多、體味濃重、興奮多動、性格暴躁、體重增加等高雄激素血癥表現，但睪酮水平在改為單用阿那曲唑治療3個月后，上述癥狀均減輕，睪酮降至正常水平。Wang等[32]分析了來曲唑聯合rhGH治療快速進展型青春期大骨齡ISS男童的療效發現，有16例患兒出現痤瘡、油性皮膚、胡須增多等高雄激素血癥表現，但停藥后癥狀可逐漸恢復。此外，高雄激素血癥還會引起青春期和成年女性的月經變化、生育障礙和男性化特征。對于成年男性，過量的外源性雄激素會抑制促性腺激素的產生，這可能會導致睪丸體積減小、睪丸內睪酮生成量降低以及精子生成減少[34]。對于男性患兒，AIs的使用可能會影響精子數量和活性。一項動物實驗表明，AIs干預后的雄性大鼠體內支持細胞數量減少，從而影響了大鼠精子的生成[24]。但在治療男性不育方面，AIs卻可以通過降低雌激素水平，增強男性睪丸的生精功能[35]。對接受阿那曲唑治療的GHD青少年的長期隨訪結果顯示，其精子參數與其他GHD和GH充足的青少年對照組相似[25]。以上數據表明，雖然使用AIs治療后患兒的睪酮水平會在短期內上升，但大多數能在停藥后恢復正常，未對患兒身體造成不可逆損傷。然而，AIs對于生殖方面的影響仍有爭議，未來尚需開展更多的研究來驗證AIs對生殖系統的影響。

3.2.2 對患兒精神認知的影響

來曲唑對患兒精神認知的不利影響主要表現在患兒學習和記憶、認知和情緒、神經內分泌等方面。一項納入了30例患有ISS的青春期前期和青春期早期男童/青少年接受來曲唑（2.5mg/d）或安慰劑治療2年的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現，接受來曲唑治療組患兒的精神病合并癥的發生率略高于使用安慰劑的對照組，但差異無統計學意義（P＝0.34）[31]。在另一項研究中，AIs聯合rhGH組有2例（1.9%）患兒在治療9、12個月時出現精神不振、嗜睡、記憶力和學習成績下降，但與單用rhGH組比較差異亦無統計學意義（P＞0.05），并且在改藥及停藥后以上癥狀均消失[17]。在對接受來曲唑或安慰劑治療的ISS男童進行了2年的認知測試后發現，兩組患兒的認知表現及智商比較差異無統計學意義（P＞0.05）[25]。上述研究提示，臨床仍需進一步觀察AIs對于患兒認知、記憶及情緒方面的影響。

3.2.3 對患兒骨骼的影響

Hero等[7]使用來曲唑治療了11例ISS患兒，有5例患兒檢測到輕度的椎體異常，而使用了安慰劑的對照組中未見該異常，且只有在青春期開始前接受來曲唑的男童中才發現上述畸形。然而最近的相關研究結果表明，這些畸形在有長期隨訪數據的受試者中，有1/3的椎體異常者其椎體已經正常化，在完成生長（即骨骼年齡超過17歲）后，各組患兒脊椎參數的差異將不再明顯[31]。孔元梅等[17]的研究也報道，有5例接受AIs聯合rhGH治療的患兒在外力作用下發生了骨折，12例患兒出現膝關節疼痛，但與單用rhGH組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。張薔等[36]同樣發現了ISS患兒在使用來曲唑后，有2例出現脊柱側彎，但與單用rhGH組及單用GnRHa組比較，差異均無統計學意義（P＝0.732）。上述研究表明，使用來曲唑可能導致椎體異常，或出現骨折、關節痛等癥狀，但是大部分異常與對照組比較并無統計學意義，或會逐漸好轉。

3.2.4 對其他系統的影響

AIs對SS兒童血脂代謝、血糖以及肝腎功能等生化指標也會產生不利影響，但上述異常指標會在停藥一段時間后恢復正常[17，31]。這表明，AIs治療對患兒的代謝功能并沒有造成顯著的負面影響，從而證實了AIs在治療兒童SS方面的安全性。

3.3 AIs治療兒童SS的經濟性

除了安全性，SS患兒的治療費用也廣受社會關注。有研究表明，對于生長潛能受限的青春中晚期患兒，高額的治療成本可能無法獲得相應的身高收益[33]。AIs的出現為這些患兒帶來了希望。相對于rhGH單獨治療的高費用和較低的身高獲益，聯合使用AIs為普通家庭SS兒童的治療提供了新的希望[37]。美國的一項評價阿那曲唑聯合rhGH對比單獨使用rhGH治療ISS的藥物經濟學評價結果表明，單獨使用rhGH治療方案的患兒每增長1cm的成本至少為47000美元，而阿那曲唑聯合rhGH治療方案的患兒每增長1cm的成本為18000美元[28]，聯合方案具有明顯的藥物經濟學優勢。由于目前缺乏上述方案應用于我國SS患兒的經濟性評估，因此其在我國的經濟性尚未可知。

4 討論

大量研究數據顯示，AIs在改善青春期SS男童的PAH及FAH方面具有有效性，尤其是AIs與rhGH聯合治療在改善PAH及FAH方面顯示出比單用AIs更好的治療效果。雖然使用AIs會對骨骼、精神認知以及生殖系統等帶來一定的影響，但是這些副作用在停藥一段時間后均可消失，因此短暫的使用并不會對患兒身體健康造成長期損害。對于SS女童，目前AIs的應用仍受到限制，因為抑制雌激素的分泌不僅可能引起女童出現男性化特征，還可能完全抑制女童青春期的變化，AIs對其骨骼成熟和骨密度的長期影響尚未完全明確[25]。因此，臨床在使用AIs治療SS女童時，需要充分權衡獲益和風險，并進行密切的醫學監測和制訂個性化的治療計劃。對于AIs治療我國SS患兒的經濟性，相關研究較少，未來需要開展更多研究進一步驗證其經濟性。

需要說明的是，盡管最新的SS相關專家共識明確指出了AIs用于治療SS的有效性及使用劑量推薦[38]，但AIs用于SS在我國仍屬于超說明書用藥，臨床使用AIs時仍需謹慎。使用AIs前，醫生需要向患兒家長明確說明藥物的不良反應、獲益及風險，獲得充分的知情同意，尊重患兒家庭的選擇，確保在使用AIs后能進行長期的隨訪觀察，以保障患兒用藥的安全性和治療效果的最優化。