食欲素及其受體相關藥物對抑郁癥影響的研究進展

關鍵詞食欲素；抑郁癥；受體拮抗劑；臨床研究

抑郁癥是一種常見的精神類障礙疾病，因具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高自殺率等特點，而成為全球性嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的主要癥狀包括情緒低落、興趣減退、焦慮不安、睡眠障礙以及食欲改變等[2―3]。食欲素（orexin），又稱下丘腦分泌素（hypocretin），是一種由前體分子前體素構成的下丘腦神經(jīng)肽，分為食欲素A和食欲素B兩種類型，廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。食欲素與其受體[食欲素1型受體（orexin1receptor，OX1R）和食欲素2型受體（orexin2receptor，OX2R）]結合后，可參與多種抑郁行為相關生理過程的調(diào)節(jié)，包括促進食欲和調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、情緒等[5―6]。目前針對食欲素及其受體相關藥物的研發(fā)逐漸成為熱點。本文綜述了食欲素及其受體相關藥物對抑郁癥的影響，分析相關藥物研發(fā)的進展，以期為開發(fā)治療抑郁癥的食欲素及其受體相關藥物提供參考。

1 食欲素對抑郁癥相關腦區(qū)的影響

食欲素通過與OX1R、OX2R結合產(chǎn)生對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個腦區(qū)的復雜調(diào)節(jié)作用，并在調(diào)節(jié)過程中參與抑郁癥的發(fā)病機制。抑郁模型大鼠及抑郁癥患者的相關研究均證實，食欲素在腦區(qū)中呈異常表達，海馬（hippocampus，HIPP）中食欲素A的表達與抑郁樣行為呈負相關[5]，食欲素A能夠上調(diào)海馬體的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）水平，促進海馬突觸的形成和修復，從而緩解抑郁癥狀[7]。食欲素還可通過調(diào)節(jié)中腦邊緣的多巴胺能通路來緩解抑郁癥狀[3]。有研究證實，向腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）內(nèi)微量注射食欲素A，可明顯改善抑郁樣行為[6]，這為VTA中食欲素的神經(jīng)元參與抑郁癥發(fā)病機制提供了直接證據(jù)，其中OX1R發(fā)揮了重要作用。中縫背核（nucleusraphesdorsalis，DRN）中5-羥色胺能神經(jīng)元的缺乏與抑郁癥發(fā)病密切相關，并且DRN是接收食欲素輸入的重要大腦區(qū)域，食欲素會刺激DRN的5-羥色胺能神經(jīng)元[8]，敲除兩種食欲素受體可逆轉(zhuǎn)這一效應[9]。與之不同的是，食欲素能調(diào)節(jié)杏仁核（amygdala，AMG）神經(jīng)元的抑制和興奮作用[10]；杏仁核接收來自下丘腦外側(cè)的食欲素纖維，并表達OX1R，而食欲素A又通過調(diào)節(jié)AMG中樞神經(jīng)元的自發(fā)放電活動參與焦慮樣行為[11]。食欲素的兩種受體在藍斑核（locuscoeruleus，LC）中的表達并不一致——相對于OX2R，OX1R的表達更高[12]，其中OX1R可通過調(diào)節(jié)LC去甲腎上腺素能神經(jīng)元來改善抑郁樣行為[13]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的食欲素神經(jīng)元在下丘腦室旁核（hypothalamicparaventricularnucleus，PVN）、終紋床核環(huán)路（bednucleusofstriaterminalis，BNST）、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medialprefrontalcortex，mPFC）、伏隔核（nucleusaccumbens，NAc）、丘腦旁氏核（thalamicparaventricularnucleus，PVT）以及外側(cè)下丘腦（lateralhypothalamus，LH）中都會呈現(xiàn)異常變化[14]。抑郁情緒調(diào)控相關腦區(qū)環(huán)路與食欲素及其受體的分布情況見圖1[15]。

2 食欲素及其受體相關藥物對抑郁癥影響的動物實驗研究

2.1 外源性食欲素對抑郁癥的影響

Stanquini等[16]向抑郁模型大鼠腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)注射食欲素A可產(chǎn)生類似抗抑郁的效果，推測抗抑郁機制可能與OX1R和高親和力神經(jīng)營養(yǎng)因子受體有關。一項關于外源性食欲素A對雄激素剝奪大鼠抑郁行為影響的研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射5nmol/kg食欲素A，并不能改善雄激素剝奪大鼠的抑郁樣行為[17]，推測可能是受注射劑量和頻次的影響，所以未取得與前人研究一致的結果。一項關于創(chuàng)傷后應激障礙大鼠腦室注射食欲素A的實驗發(fā)現(xiàn)，外源性食欲素A可減輕創(chuàng)傷后應激障礙大鼠的抑郁及焦慮樣行為，并部分升高mPFC中OX1R水平。Ito等[18]研究了食欲素A對應激誘導的抑郁模型小鼠強迫游泳試驗（forcedswimmingtest，F(xiàn)ST）的影響，結果發(fā)現(xiàn)，靜脈注射食欲素A（每只140pmol）4d后FST中小鼠的靜止時間顯著減少，同時還發(fā)現(xiàn)食欲素A可通過增強齒狀回細胞的增殖來誘導抗抑郁作用。綜上，食欲素A通過不同的注射方式和劑量，在多種抑郁癥模型中表現(xiàn)出不同的抗抑郁作用，而目前針對外源性食欲素B對抑郁癥作用的研究較少。未來通過引入外源性食欲素A可能會成為治療抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的一種新策略。

2.2 選擇性食欲素受體1拮抗劑對抑郁癥的影響

與雙重食欲素受體拮抗劑（dualorexinreceptorantagonists，DORAs）不同，選擇性食欲素受體1拮抗劑（selectiveorexinreceptor1antagonists，SORA1s）在治療焦慮和抑郁等情緒障礙方面具有巨大潛力[5]。在一項小鼠實驗中，使用壓力替代模型（一個關于焦慮和抑郁的自然模型）小鼠，將SB674042（SORA1s）注射到小鼠雙側(cè)基底外側(cè)AMG中，結果顯示，SB674042可使先前“留下來”的小鼠逃跑行為增加，這說明SORA1s能夠改善小鼠的焦慮和抑郁樣行為[19]。另外，Salvadore等[20]使用大鼠恐慌焦慮CO2模型評估了JNJ-61393215（SORA1s）的潛在抗焦慮作用，以吸入CO2來誘發(fā)大鼠產(chǎn)生恐慌，結果顯示，在模型大鼠中，JNJ-61393215減弱CO2誘導的恐慌樣行為呈現(xiàn)出劑量依賴性，但不會改變基線運動或自主活動，并且對自發(fā)睡眠的影響很小。基于以上研究，從動物行為角度證實了SORA1s對焦慮和抑郁等情緒具有改善作用。

2.3 SORA2s對抑郁癥的影響

Wang等[21]開展的一項隨機盲法對照動物實驗中，在慢性社交挫敗應激模型小鼠外側(cè)韁核內(nèi)注射一種SORA2s——TCS-OX2-29后，發(fā)現(xiàn)小鼠減少了社會接觸實驗中的社會回避行為以及FST和懸尾實驗中的不動時間。而在此之前，Staton等[22]在一項非隨機分組對照實驗中，給應激替代模型小鼠側(cè)腦室注射MK-1064（SORA2s），可降低先前“逃跑”小鼠的逃離傾向，增加社會接觸實驗中的社會回避行為。另外在焦慮樣大鼠模型中進行定量實時聚合酶鏈式反應和免疫熒光檢測可以觀察到OX2R在NAc殼神經(jīng)元中表達、分布，OX2R的激活過程模仿了食欲素A的抗焦慮樣作用過程，而SORA2s對正常大鼠的焦慮樣行為沒有明顯影響，但可逆轉(zhuǎn)急性束縛應激[23]。綜上，SORA2s可通過調(diào)節(jié)OX2R在腦區(qū)的活動，參與抑郁樣行為的調(diào)節(jié)；其機制與SORA1s相似，均為通過影響焦慮和抑郁相關的神經(jīng)回路，展現(xiàn)出潛在的治療作用。

2.4 DORAs對抑郁癥的影響

目前對DORAs抗抑郁作用的研究較少。最早的一項關于Almorexant（DORAs）干預不可預測的慢性輕度應激（chronicunpredictablemildstress，UCMS）模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，給藥28d后，懸尾實驗中的小鼠不動性顯著降低，證明了Almorexant具有抗抑郁作用[24]。隨后的一項實驗中，研究者阻斷了UCMS模型小鼠的食欲素受體，讓小鼠接受9周的UCMS誘導，從第3周開始每天灌胃氟西汀（20mg/kg）或Almorexant（100mg/kg），結果表明，Almorexant通過阻斷食欲素系統(tǒng)產(chǎn)生較強的抗抑郁樣作用[25]。HAN等[15]通過文獻分析發(fā)現(xiàn)，在其他精神類疾病的動物研究中，DORAs在治療睡眠障礙方面具有顯著功效。目前睡眠障礙已被證實為抑郁癥發(fā)病的危險因素之一[26]，因此更多學者建議從DORAs治療失眠的角度，研究其治療抑郁癥的潛在機制。總體而言，DORAs仍需從動物實驗的研究中獲取改善抑郁癥的可靠依據(jù)。

3 抑郁癥患者食欲素表達水平的臨床研究

在抑郁癥患者血漿中，食欲素的表達水平并不一致。國內(nèi)一項關于外周食欲素A或食欲素B水平與童年創(chuàng)傷抑郁癥關聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，有童年創(chuàng)傷和無童年創(chuàng)傷的重度抑郁癥（majordepressivedisorder，MDD）患者血漿食欲素B水平均顯著高于健康對照人群（P＜0.05），而二者的食欲素A水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[27]。一項臨床試驗中，研究人員將83名志愿者分為兩組（抑郁癥組41例，正常對照組42例），結果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組患者的血漿食欲素B水平顯著低于正常對照組，隨著抑郁癥組患者癥狀的改善，食欲素B水平明顯升高[3]。一項針對青少年的臨床調(diào)查報告發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，患有焦慮癥的青少年的血漿食欲素A水平更高[28]。一項關于情緒障礙患者血漿食欲素A水平的研究發(fā)現(xiàn)，MDD組患者的血漿食欲素A水平顯著高于健康對照組；進一步分析發(fā)現(xiàn)，在MDD組中，自殺意念較高患者的血漿食欲素A水平高于自殺意念較低的患者[29]。這提示，在預防抑郁癥患者的自殺行為方面可重點考慮抑郁癥患者血漿食欲素A水平與自殺意念的變化。綜上，食欲素A或食欲素B在抑郁癥患者血漿中的異常表達已被證實，但血漿水平變化在既往研究中存在表達不一致的情況[16]，推測可能是由于食欲素在抑郁癥患者血漿中存在不同的調(diào)控機制。

4 食欲素及其受體相關藥物對抑郁癥影響的臨床研究

目前，食欲素受體相關藥物的研發(fā)取得了較大進展，部分藥物現(xiàn)已上市，但外源性食欲素的臨床試驗相對較少，食欲素B的相關研究還未開展。

4.1 SORA1s相關藥物對抑郁癥的影響

將JNJ-61393215（SORA1s）用于潛在治療情緒和焦慮癥的首次臨床試驗已在2019年開始，試驗中64名健康志愿者單次口服1～90mgJNJ-61393215，另外32名健康志愿者每天口服5～90mgJNJ-61393215，持續(xù)7d，兩組志愿者都沒有出現(xiàn)不良反應，且耐受性良好[30]。隨后，在一項CO2誘發(fā)男性健康志愿者的恐慌試驗中發(fā)現(xiàn)，JNJ-61393215顯著減輕了志愿者的恐懼癥狀，并降低了反映主觀恐懼變化的恐慌癥狀量表總分[20]。研究者在對SORA1s結構的不斷研究中還發(fā)現(xiàn)了一種新型的SORA1s——JH112，其能夠穿過血腦屏障，并且對OX1R具有優(yōu)異的選擇性，被認為可能是治療與OX1R有關抑郁癥的候選藥物[31]。在一項隨機雙盲對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，ACT-539313（SORA1s）抑制了焦慮和恐慌患者在誘導初期的皮質(zhì)醇水平的升高，并呈現(xiàn)出主觀焦慮分數(shù)下降的趨勢[32]。另外，CVN766作為一種口服有效的選擇性極高的SORA1s，具有良好的腦通透性和靶標作用，目前正在進行精神分裂癥和相關精神疾病的臨床試驗研究[33]。由此可見，SORA1s相關藥物在焦慮、恐慌、抑郁類精神疾病的治療中具有一定的潛力。

4.2 SORA2s相關藥物對抑郁癥的影響

在SORA2s中，臨床研究進展較快的是塞托雷生（JNJ-42847922）。2019年的一項關于塞托雷生（JNJ-42847922/MIN-202）對MDD患者抑郁和睡眠改善作用的研究中發(fā)現(xiàn)，使用塞托雷生治療10d后，核心抑郁癥狀顯著改善；塞托雷生的抗抑郁效果在持續(xù)治療28d后得以維持，在睡眠圖沒有明顯變化的情況下，塞托雷生會影響抑郁癥的核心癥狀[34]。2021年，MDD3001Ⅲ期臨床試驗又詳細描述了塞托雷生作為輔助治療在MDD患者中的療效和安全性：使用20mg塞托雷生的抑郁癥患者的抑郁癥狀較安慰劑組明顯減輕，且治療后沒有出現(xiàn)不良反應[35]。一項薈萃分析的結果表明，在現(xiàn)有的抗抑郁治療中加入SORA2s，可能會產(chǎn)生直接的抗抑郁療效，還可能通過改善睡眠癥狀產(chǎn)生間接的抗抑郁效果[36]，這進一步為抑郁癥治療提供了更多的研究方向。目前針對抑郁癥的治療，除了塞托雷生，已經(jīng)在抑郁樣模型大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，TCS-OX2-29對大鼠抑郁樣行為有良好的改善效果[37]，但是相關臨床試驗還未開展。未來需開展相關研究探索TCS-OX2-29在人類抑郁癥治療中的潛力和安全性，以及SORA2s藥物的作用機制、療效和安全性，為抑郁癥患者提供更多的治療選擇。

4.3 DORAs相關藥物對抑郁癥的影響

目前，被美國FDA批準的DORAs有3個，包括Suvorexant、Lemborexant、Daridorexant[38]。Suvorexant已在2014年獲批上市，但是其對睡眠的改善作用和相關劑量的前期臨床試驗的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，推薦劑量的Suvorexant在濫用可能、跌倒、駕駛障礙、復雜睡眠行為、抑郁/自殺惡化方面的發(fā)生率與安慰劑比較差異均無統(tǒng)計學意義[39]，后續(xù)研究可在其他劑量水平中探索Suvorexant治療抑郁癥的潛力。一項隨機雙盲對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，通過使用Suvorexant阻斷OX1R和OX2R，可以減少預期焦慮的客觀指標[40]。一項隨機、開放標簽研究調(diào)查了MDD且伴有失眠癥狀患者服用Suvorexant或艾司西酞普蘭的效果發(fā)現(xiàn)，Suvorexant或艾司西酞普蘭治療后，患者的失眠嚴重程度指數(shù)、貝克抑郁自評量表和廣泛性焦慮癥評分均有所改善，但是二者的改善效果差異不明顯[41]。除此之外，Lemborexant和Daridorexant的臨床試驗也主要是針對睡眠的研究，隨著使用DORAs治療失眠癥的證據(jù)越來越多，部分學者已經(jīng)開展了評估其在伴精神和神經(jīng)疾病的失眠癥患者中的療效，發(fā)現(xiàn)DORAs可能發(fā)揮了有益作用[42]，這為其用于治療抑郁癥奠定了基礎。Suvorexant、Lemborexant和Daridorexant作為美國FDA批準的DORAs，主要用于治療失眠，且Suvorexant在緩解焦慮和抑郁癥狀方面顯示出潛力，這為未來治療伴精神和神經(jīng)疾病的失眠癥及伴失眠的抑郁癥提供了新的研究方向。

5 總結

食欲素通過與其受體結合在多腦區(qū)產(chǎn)生復雜的調(diào)節(jié)作用，來影響情緒、睡眠、焦慮等，并且已被證實在抑郁癥的發(fā)病過程中扮演關鍵角色。外源性食欲素A、DORAs、SORA1s和SORA2s在多種抑郁癥模型動物中表現(xiàn)出抗抑郁作用，其中外源性食欲素A的臨床試驗相對較少，外源性食欲素B的相關研究還未開展；SORA1s相關藥物（如JNJ-61393215）在焦慮、恐慌、抑郁類精神疾病的治療中展現(xiàn)出潛力；SORA2s相關藥物（如塞托雷生）也在抑郁癥的治療中取得了顯著進展，且臨床試驗證實其對抑郁癥的核心癥狀改善有較好效果；DORAs作為治療失眠的藥物，近年來也開始在抑郁癥伴失眠的患者中得到應用，其抗抑郁作用的潛力逐步被揭示。

盡管現(xiàn)有研究為食欲素在抑郁癥治療中的前景提供了理論支持，但仍存在一些不足。首先，外源性食欲素A的臨床試驗相對較少，劑量與注射方式等未達成共識。其次，食欲素受體拮抗劑在治療情緒障礙時的副作用、長期使用的安全性及其療效的持久性需要進一步驗證。再則，食欲素在不同類型抑郁癥中的具體作用機制尚未完全揭示，亟待更多基礎與臨床研究相結合，以深入闡述其復雜的神經(jīng)生物學機制。因此，未來研究應更多關注食欲素及其受體相關藥物的臨床效果驗證、安全性評估及個體化治療策略的探索。