達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病合并急性冠脈綜合征患者PCI后急性腎損傷及預(yù)后的影響

關(guān)鍵詞達(dá)格列凈；急性冠脈綜合征；2型糖尿病；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；造影劑；急性腎損傷；預(yù)后

造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（contrast-inducedacutekidneyinjury，CIAKI）是指在應(yīng)用造影劑后出現(xiàn)的急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI），是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后常見(jiàn)的并發(fā)癥，尤其在2型糖尿病（diabetesmellitustype2，T2DM）合并急性冠脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）高危險(xiǎn)人群中，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可顯著增加[1]。CIAKI不僅會(huì)造成急性和長(zhǎng)期的腎損傷，還會(huì)提高心血管事件的發(fā)生率和死亡率，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodiumglucosecotransporter2inhibitor，SGLT2i），主要用于治療T2DM，其可通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收來(lái)降低血糖水平。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不僅具有顯著的降糖作用，還能改善T2DM患者的心血管和腎臟預(yù)后，延緩糖尿病腎病患者的腎損傷進(jìn)展[3―4]。這些腎臟保護(hù)特性使得達(dá)格列凈在預(yù)防AKI，尤其是在防治CIAKI方面展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。然而，少量報(bào)道顯示，PCI圍手術(shù)期使用達(dá)格列凈可能會(huì)增加CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故有學(xué)者認(rèn)為在對(duì)T2DM患者應(yīng)用造影劑前，應(yīng)避免使用達(dá)格列凈[5]。本研究擬通過(guò)回顧性隊(duì)列研究，探討達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并ACS患者行PCI后CIAKI發(fā)生率及預(yù)后的影響，旨在考察達(dá)格列凈是否會(huì)增加CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及納排標(biāo)準(zhǔn)

回顧性收集2021年1月1日至2022年12月31日于天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科行PCI的T2DM合并ACS患者資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）符合ACS行PCI的指征[7]；（3）具有PCI前及PCI后48h、1周時(shí)完整的腎功能檢查記錄。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）對(duì)造影劑及達(dá)格列凈過(guò)敏者；（2）活動(dòng)性感染及活動(dòng)性出血者；（3）嚴(yán)重心功能不全者、紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)者、心源性休克者、左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）＜30%者；（4）估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）＜30mL/（min·1.73m2）且需要透析治療者；（5）惡性腫瘤患者；（6）甲狀腺功能異常者；（7）未按時(shí)完成隨訪者。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，并通過(guò)了天津市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（審查意見(jiàn)號(hào)：2023YS-1215-01）。

1.2 分組及給藥方法

根據(jù)是否應(yīng)用達(dá)格列凈，將入選患者分為達(dá)格列凈組（96例）和對(duì)照組（148例）。所有入選患者均于PCI前6～12h及PCI后6～12h予以氯化鈉注射液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983148，規(guī)格500mL∶4.5g）1mL/（kg·h）行水化治療[心功能不全者以0.5mL/（kg·h）的滴速行水化治療]。PCI時(shí)入選患者均使用等滲造影劑碘克沙醇注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103675，規(guī)格100mL∶32g）或者低滲造影劑碘帕醇注射液（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203293，規(guī)格100mL∶37g）。達(dá)格列凈組患者在PCI前至少4周及PCI后給予達(dá)格列凈片（美國(guó)AstraZenecaPharmaceuticalsLP，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170119，規(guī)格10mg）10mg，口服，每天1次。

1.3 觀察和檢測(cè)指標(biāo)

收集并記錄2組患者的基本情況、用藥史、造影劑用量、水化用量、PCI情況等資料。記錄2組患者PCI前及PCI后48h、1周的腎功能指標(biāo)，包括血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）、血肌酐（serumcreatinine，Scr）、eGFR、胱抑素C（cystatinC，Cys-C）、腎損傷分子1（kidneyinjurymolecule-1，KIM-1）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）。以上檢驗(yàn)均由我院檢驗(yàn)科醫(yī)師應(yīng)用日本東芝TBA-FX8型全自動(dòng)生化分析儀完成。其中，eGFR＝186×Scr（mg/L）－1.154×年齡（歲）－0.203（若為女性，再×0.742）。

主要研究終點(diǎn)為CIAKI發(fā)生率。CIAKI定義為應(yīng)用造影劑后48h內(nèi)Scr升高水平較原有基礎(chǔ)值超過(guò)26.5μmol/L（0.3mg/dL）及以上，或者應(yīng)用造影劑后1周內(nèi)Scr升高水平超過(guò)原有基礎(chǔ)值的50%[1]。次要研究終點(diǎn)為PCI前及PCI后48h、1周的腎功能指標(biāo)變化。所有患者均定期進(jìn)行門(mén)診或者電話隨訪，隨訪時(shí)間至少1年，記錄患者隨訪期間主要心臟不良事件（majoradversecardiacevent，MACE）（包括死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、再次血運(yùn)重建、急性心力衰竭等）的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，PCI前與PCI后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示（本研究中未行比較）。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析使用達(dá)格列凈等因素對(duì)CIAKI發(fā)生的影響。應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)比較2組患者之間MACE發(fā)生情況的差異。應(yīng)用Cox回歸分析使用達(dá)格列凈等因素對(duì)預(yù)后的影響。應(yīng)用GraphPadPrism9.0軟件繪制Kaplan-Meier生存曲線圖。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本情況比較

達(dá)格列凈組患者在PCI前應(yīng)用達(dá)格列凈的平均時(shí)間為（7.54±3.14）周。除達(dá)格列凈組患者的LVEF[（53.12±8.97）%]顯著低于對(duì)照組[（55.71±9.82）%]外，2組間的其余基礎(chǔ)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 2組患者PCI前后的腎功能指標(biāo)比較

2組患者PCI前的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者PCI后48h、1周時(shí)的血Cys-C、KIM-1、β2-MG水平均較同組PCI前顯著升高（P＜0.05），但達(dá)格列凈組患者PCI后的血Cys-C、KIM-1、β2-MG水平均顯著低于對(duì)照組同期（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 CIAKI發(fā)生情況及其影響因素分析結(jié)果

2組患者共發(fā)生CIAKI28例，發(fā)生率為11.48%。其中，達(dá)格列凈組患者發(fā)生CIAKI6例，發(fā)生率為6.25%；對(duì)照組患者發(fā)生CIAKI22例，發(fā)生率為14.86%。2組CIAKI發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.254，P＝0.042）。

本研究以可能影響CIAKI發(fā)生的因素[合并急性心肌梗死、合并LVEF≤45%、合并貧血、年齡＞75歲、eGFR為30～＜60mL/（min·1.73m2）、造影劑用量、使用碘克沙醇、水化量、使用達(dá)格列凈]為自變量、是否發(fā)生CIAKI為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，使用達(dá)格列凈是CIAKI的獨(dú)立保護(hù)因素[比值比（oddsratio，OR）＝0.280，95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）為0.101～0.780，P＝0.015]。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4 MACE發(fā)生情況及其影響因素分析結(jié)果

在中位隨訪時(shí)間15（12.0，16.8）個(gè)月期間，達(dá)格列凈組患者發(fā)生急性心肌梗死1例、再次血運(yùn)重建2例、急性心力衰竭3例、卒中1例；對(duì)照組患者發(fā)生急性心肌梗死3例、再次血運(yùn)重建9例、急性心力衰竭11例、卒中2例、猝死1例。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（7.29%vs.17.57%，χ2＝3.884，P＝0.049），詳見(jiàn)圖1。在發(fā)生CIAKI的人群中，發(fā)生急性心肌梗死2例、再次血運(yùn)重建1例、急性心力衰竭4例、卒中1例、猝死1例；在非CIAKI人群中，發(fā)生急性心肌梗死2例、再次血運(yùn)重建10例、急性心力衰竭10例、卒中2例、猝死0例。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，CIAKI組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率顯著高于非CIAKI組患者（32.14%vs.11.11%，χ2＝15.430，P＜0.001），詳見(jiàn)圖2。

本研究以是否發(fā)生MACE為因變量、可能影響MACE發(fā)生的因素[年齡＞75歲、eGFR為30～＜60mL/（min·1.73m2）、合并LVEF≤45%、合并貧血、合并急性心肌梗死、發(fā)生CIAKI、使用達(dá)格列凈]為自變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，發(fā)生CIAKI是發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio，HR）＝3.014，95%CI為1.135～8.489，P＝0.027]，而使用達(dá)格列凈可改善T2DM合并ACS患者PCI后的預(yù)后（HR＝0.374，95%CI為0.161～0.866，P＝0.022）。結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討論

目前臨床實(shí)踐中對(duì)AKI的診斷主要是依據(jù)患者尿量和Scr的變化，然而，在AKI早期，尿量減少或Scr升高程度較輕時(shí)，患者常缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且尿量及Scr容易受到飲水量以及年齡、體重、性別等因素影響，造成AKI的早期診斷存在一定的滯后性以及較低的敏感性[8]。KIM-1是一種在近端腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)的跨膜蛋白，在AKI后顯著升高；Cys-C是一種由所有有核細(xì)胞產(chǎn)生的小分子蛋白，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)并在腎小管中完全重吸收和分解，不受患者肌肉質(zhì)量、年齡和性別的影響，在AKI早期的檢測(cè)中具有重要價(jià)值；β2-MG在體內(nèi)的產(chǎn)生速率恒定，不受患者年齡、性別、機(jī)體肌肉組織多少等因素的影響，可自由通過(guò)腎小球且僅由腎臟排泄，因此上述3個(gè)指標(biāo)可作為AKI的早期標(biāo)記物[9]。

CIAKI的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。現(xiàn)有研究顯示，應(yīng)用造影劑后可導(dǎo)致患者腎血管收縮劑內(nèi)皮素的釋放增加，抑制血管擴(kuò)張劑一氧化氮的生成，從而引起腎皮質(zhì)血管收縮、腎血流量減少，導(dǎo)致腎臟缺血和低氧，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加活性氧的生成，同時(shí)誘導(dǎo)腎組織釋放多種炎癥介質(zhì)（如白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子），造成腎小管上皮細(xì)胞損傷和凋亡，最終誘發(fā)AKI，造成PCI后患者Scr升高和尿量減少[10―11]。因此，抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激損傷、改善腎缺血缺氧，是防治CIAKI的潛在方法。

達(dá)格列凈可通過(guò)抑制腎小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的活性，減少葡萄糖和鈉的重吸收，從而促進(jìn)尿液排出，實(shí)現(xiàn)降糖目的。大量研究表明，達(dá)格列凈除了顯著的降糖效果外，還具有改善心血管預(yù)后、降低尿蛋白水平、減少腎小球的高濾過(guò)狀態(tài)、降低血壓、改善體重、減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、降低尿蛋白水平、抑制腎臟纖維化、延緩腎功能惡化等多重益處[12―14]。盡管達(dá)格列凈對(duì)T2DM患者的心腎保護(hù)作用得到廣泛認(rèn)可，但該藥對(duì)AKI的影響卻存在一定的爭(zhēng)議。少量研究表明，達(dá)格列凈的使用可能會(huì)增加AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與達(dá)格列凈所致的排鈉、利尿、降低血容量、收縮入球動(dòng)脈等機(jī)制，導(dǎo)致腎小管缺血缺氧，引起腎小球?yàn)V過(guò)率過(guò)度下降有關(guān)；尤其是在高齡、慢性腎病、使用利尿劑、低血壓、接受造影劑情況下，這種影響可能會(huì)加劇[15]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為在對(duì)T2DM患者應(yīng)用造影劑前，應(yīng)避免使用或者停用達(dá)格列凈，以減少CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

然而，近期越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，達(dá)格列凈不會(huì)增加AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zhuo等[16]研究報(bào)道，與其他類(lèi)型的降糖藥物相比，達(dá)格列凈可減少AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.71，95%CI為0.65～0.76）。一項(xiàng)大樣本量的薈萃分析顯示，達(dá)格列凈可使AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少36%[17]。Shi等[18]的真實(shí)世界研究也顯示，SGLT2i能夠減少住院期間T2DM患者AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR＝0.54，95%CI為0.43～0.68）。本研究中，所有入組患者均給予了水化治療，以增加其腎血容量，促進(jìn)造影劑排出；PCI后48h及1周時(shí)，2組患者的血BUN、Scr、eGFR水平與同組PCI前比較均無(wú)顯著變化，而血Cys-C、KIM-1、β2-MG水平均較同組PCI前顯著升高，但達(dá)格列凈組患者的血Cys-C、KIM-1、β2-MG水平顯著低于對(duì)照組同期；同時(shí)，達(dá)格列凈組患者的CIAKI及MACE發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，使用達(dá)格列凈是CIAKI的獨(dú)立保護(hù)因素；Cox回歸分析結(jié)果顯示，使用達(dá)格列凈是T2DM患者預(yù)后的保護(hù)因素。以上均說(shuō)明達(dá)格列凈可以改善T2DM合并ACS患者行PCI后的預(yù)后；在水化基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈對(duì)減輕AKI具有一定的作用，不僅不會(huì)增加CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，反而能夠減少CIAKI的發(fā)生。

?abuk等[19]的最新研究數(shù)據(jù)顯示，與未使用達(dá)格列凈相比，使用達(dá)格列凈可以有效減少CIAKI的發(fā)生（9.0%vs.26.4%，P＜0.001）。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于擇期行PCI的T2DM患者，SGLT2i的使用不會(huì)增加CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（10.0%vs.13.6%，P＝0.71）[20]。毛麗鵬[21]的研究也顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈不會(huì)增加T2DM合并急性心肌梗死患者行PCI后AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（16.9%vs.18.5%，P＞0.05）。因此，臨床醫(yī)生不必因擔(dān)心達(dá)格列凈會(huì)增加CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而在PCI圍手術(shù)期停用達(dá)格列凈。

綜上所述，在水化基礎(chǔ)上，使用達(dá)格列凈并不會(huì)增加T2DM合并ACS患者PCI后CIAKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，本研究尚存在一些局限性：（1）本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究，樣本量不大，未進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，入選患者存在一定的選擇偏倚；（2）達(dá)格列凈組入選患者的LVEF顯著低于對(duì)照組，可能與臨床醫(yī)生對(duì)LVEF偏低的心力衰竭患者積極應(yīng)用達(dá)格列凈有關(guān)，這可能會(huì)對(duì)真實(shí)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（3）本研究對(duì)達(dá)格列凈減少CIAKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未闡明。因此，達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并ACS患者PCI后CIAKI的確切影響仍有待高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討。