健康相關生活質量評估在慢性乙型肝炎患者中的應用及進展

摘要： 傳統的生物醫學模式轉換為生物-心理-社會醫學模式，意味著臨床診治的目的不僅局限于疾病本身，更要關注患者的生活質量和幸福指數。由于慢性乙型肝炎（CHB）具有傳染性，且易復發和進展，患者需承受生理、心理、經濟及社會諸多方面的壓力，嚴重影響其生活質量。因此，對CHB患者進行健康相關生活質量（HRQoL）評估至關重要。本文就CHB患者HRQoL評估的臨床意義及價值、測量工具等進行總結，概述影響CHB患者HRQoL的因素和改善其生活質量的措施。本文旨在為臨床動態監測CHB患者的HRQoL提供理論支持，也是為優化CHB臨床診療方案及改善CHB患者的生活質量提供實踐指導。

關鍵詞： 乙型肝炎， 慢性； 生活質量； 患者健康問卷

基金項目： 國家重點研發計劃（2023YFC2308600）

Application of health-related quality of life assessment in patients with chronic hepatitis B and related advancesHUANG Fei， HAN MeifangDepartment of Infectious Disease， Tongji Hospital， Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030， China

Corresponding author： HAN Meifang， mfhan@foxmail.com （ORCID： 0000-0002-1948-8128）

Abstract： The transformation of traditional biomedical model into the bio-psycho-social medical model means that the purpose ofclinical diagnosis and treatment not only focuses on the disease itself， but also emphasizes the quality of life and happiness index ofpatients. Since chronic hepatitis B （CHB） is infectious and has high rates of recurrence and progression， patients have to bearmany pressures in terms of physiology， psychology， economy， and society， which seriously affects their quality of life. Therefore，it is very important to perform health-related quality of life （HRQoL） assessments for patients with CHB. This article reviews theclinical significance and measurement tools of HRQoL assessments in patients with CHB and summarizes the influencing factors forHRQoL in CHB patients and the measures to improve their HRQoL. This article will provide theoretical support for dynamicmonitoring of HRQoL in CHB patients and practical guidance for optimizing the clinical diagnosis and treatment regimens for CHBand improving the quality of life of patients.

Key words： Hepatitis B， Chronic； Quality of Life； Patient Health Questionnaire

Research funding： National Key Research and Development Program of China （2023YFC2308600）

健康相關生活質量（health related quality of life， HRQoL）涉及個人生理、情感、社會及角色功能等多個維度［1］ 。由于HRQoL評價具有時變性，在一定程度上可以反映不同時間個體的健康狀態、干預措施的效果和社會需求?；颊邎蟾娼Y局（PRO）是評估患者HRQoL的重要手段。臨床上通常采用患者報告結局測評量表（patient-reported outcome measures， PROM）對PRO進行量化來客觀衡量患者的HRQoL，現已廣泛應用于臨床多種慢性疾病如心血管疾病、腫瘤等的精細化管理［2］ 。近年來，HRQoL評價在慢性乙型肝炎（CHB）方面的應用日益受到臨床工作者的重視，本文將綜述HRQoL在CHB患者中的應用及進展，以促進CHB患者的全程管理，進一步提升患者的診療質量和預后。

1 CHB患者HRQoL評價的臨床意義及價值

CHB是HBV所致的肝臟慢性炎癥性疾病，呈世界性流行。據統計，2019年約有192 000人死于HBV相關肝癌，造成極大的公共衛生負擔［3］ 。最大限度地抑制病毒復制并實現臨床治愈，可以延緩和減少肝衰竭、失代償期肝硬化、肝癌和其他并發癥的發生。HBV感染的不同結局主要取決于病毒和宿主的相互作用。由于HBV共價閉合環狀DNA （covalently closed circular DNA，cccDNA）難以徹底清除，加之免疫耐受等復雜機制，消除HBV感染仍存在一定難度。目前應用于臨床的抗病毒藥物主要有核苷（酸）類似物［nucleos （t）ide analogues， NAs］和干擾素-α（interferon-α，IFN-α）兩大類。NAs能有效降低HBV病毒載量，抑制病毒復制，但不能有效降低HBsAg，獲得臨床治愈，因此需要長期甚至終身服藥，患者的治療依從性受到挑戰。對于一部分HBsAglt;3 000 IU/mL的優勢人群，在持續病毒控制的基礎上聯合IFN-α等免疫調節劑進行多靶點干預，有望重塑機體抗病毒效能和提高功能性治愈率［4］。然而，IFN價格昂貴且不良反應較重，常常引起患者對治療方案的擔憂，加重患者的心理負擔。

CHB患者在臨床觀察隨訪過程中，不僅出現肝功能反復異常，還會出現瘙癢、疲乏等其他身體不適，對生活質量產生極大的負性影響［5］。另外，由于公眾對HBV傳播途徑的認識不足，產生對疾病的恐懼心理，容易使乙型肝炎患者受到社會歧視，陷入社交困境。生物、心理、社會多重來源的持續不良刺激造成CHB患者HRQoL受損，壽命縮短。目前， “以臨床價值為導向”和“以患者為中心”的醫療理念要求聚焦患者的疾病感知。生物學結果不再是評價藥物療效的唯一標準，動態監測CHB患者的HRQoL有利于了解患者的心理狀態、生理機能及疾病負擔，是提高CHB群體診療質量的關鍵。

2 CHB患者HRQoL的測量工具

2. 1 普適性HRQoL量表 普適性量表通常有較好的測量性質，適用于各種人群和疾病群體，但不能有效捕獲某些疾病的特異性結局。常用的普適性量表包括健康調查簡表（the short form 36-item health survey，SF-36）、歐洲五維健康量表（the European quality of life 5Dimensionsquestionnaire，EQ-5D）、諾丁漢健康問卷（Nottingham healthprofile，NHP）等［6］。

SF-36從體力、機能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康多個方面評估個人整體健康狀況，被廣泛應用于各種疾病領域。該量表在CHB人群中亦得到了性能驗證，具有較好的信度和效度［7］ 。因此，對CHB患者進行動態的SF-36問卷收集，可以獲得其疾病不同階段的生理健康評分（PCS）和心理健康評分（MCS），有利于臨床工作者洞悉包括患者特征、治療需求在內的真實世界數據，幫助患者獲得更好的就診體驗。但是，作為一種可靠的通用性評價工具，SF-36量表未能體現出乙型肝炎患者與健康人在活力、軀體疼痛等方面的差異［7］ 。此外，SF-36未納入有關指標來評價患者肝病相關癥狀如黃疸、腹脹等，故其在區分疾病特異性維度上存在不足。

EQ-5D由健康狀況描述系統和視覺模擬標尺（VAS）兩部分組成，結合使用效用值換算表可進一步獲得EQ-5D指數得分。EQ-5D健康描述系統包括五個維度：行動能力、自理能力、日?；顒幽芰?、疼痛/不適、焦慮/抑郁，該量表有多個評分體系，包括EQ-5D-3L和EQ-5D-5L［8］ 。EQ-5D-5L中每個維度包含5個感知級別，每種健康狀況可以以1個5位數表示，例如“12543”代表行動能力沒有任何困難、自己照顧自己有一點困難、日?；顒訕O度困難、有嚴重的疼痛/不舒服、有中度的焦慮/抑郁。已有研究顯示，在乙型肝炎群體中，EQ-5D-5L比EQ-5D-3L靈敏度更高且天花板效應更低［9］ 。需要注意，HBV感染對無癥狀 HBV 攜帶者或輕型 CHB 患者的日常活動影響較小，因此在臨床實踐中若使用 EQ-5D 對上述患者進行HRQoL評價，可能僅在焦慮/抑郁維度與健康人有輕微區別，導致量表識別患者特征的能力受限。另外，基于不同地區的效應值積分體系可以計算慢性病造成的質量調整生命年（quality adjusted life year， QALY）損失，有助于公共衛生規劃者進行衛生經濟學方面的研究［10］ 。EQ-5D評分系統雖不如SF-36精細，但其簡短、耗時少，方便大范圍推廣使用，可作為有效的臨床資料對患者疾病信息進行補充，亦可以為我國公共衛生事業管理提供參考。

患者自我報告結局測量信息系統（patient-reportedoutcomes measurement information system，PROMIS）包括簡表、特征集和計算機自適應系統，通過PROMIS-29測評患者疼痛、情緒、生理機能等7個健康概念的水平能有效評估患者的生活質量［11］。調查發現，慢性肝病患者使用PROMIS-29和傳統的SF-36量表在測量相似維度方面存在高度相關性，提示其具有很強的收斂效度［12］。另外，PROMIS-29融入構建計算機算法并使用電子化采集形式，可顯著提高工作效率和結果的準確性，總體上符合理想量表的設計需求。后續有待進一步驗證PROMIS-29在評估我國CHB人群HRQoL方面的應用價值，通過基于共識的健康狀況測量指標選擇標準（consensus-basedstandards for the selection of health measurement instrument，COSMIN）可比較 PROMIS-29、SF-36 及 EQ-5D 等常用量表的性能，進而指導醫護人員選擇合適的工具來了解患者的疾病感受和治療滿意度等信息。

2. 2 特異性HRQoL量表 肝病特異性量表是針對肝病患者設計的專一量表，可用來評價CHB患者的HRQoL。肝病生活質量量表（liver disease quality of life questionnaire，LDQoL）是以 SF-36為通用核心的 HRQoL 測量工具，能夠針對肝病相關臨床癥狀及肝病對患者日常生活的影響，如注意力、性功能障礙、肝病產生的恥辱感等作出評價。國內學者齊明華等［13］ 于2015年首次將國際通用的LDQoL漢化，并證實該量表在反映我國肝病患者相關的臨床癥狀、肝病對注意力及記憶力的影響、肝病導致的消極情緒、肝病引起的性功能障礙等方面均具有可靠性。與SF-36相比，LDQoL的測試結果能更真實地反映肝病對患者角色功能的影響。慢性肝炎生存質量量表（quality of life instruments for chronic diseases-chronichepatitis，QLICD-CH）由國內學者萬崇華等［14］編制，涵蓋肝病共性模塊和慢性肝病特異性模塊兩大部分，總共47個條目，每個條目均采用5級評分，總分47～235分，得分越高代表生存質量越好。慢性肝病問卷（chronic liverdisease questionnaire，CLDQ）是臨床上肝病患者常用的一種量表，包含腹部癥狀、疲勞、全身癥狀、活動、情感功能、焦慮6個維度，量表具有可靠的內容效度和結構效度，但對晚期肝硬化（Child-Pugh B級/C級）缺乏甄別能力［15］ 。根據肝病的分類，CLDQ可進一步擴展為其他亞型，如CLDQ-非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更適用于我國NAFLD患者HRQoL的測量，CLDQ-HBV在評價HBV感染者的生活質量方面更具特異性［16-17］ 。早在2007年Spiegel等［18］編制了乙型肝炎患者生活質量量表（HBQoL），納入預期焦慮、脆弱感等概念，雖然HBQoL與SF-36評分高度相關，但前者更偏好于患者的心理學特征，而且可以區分病毒學應答者和無應答者。為探索適合我國CHB人群的本土化量表，羅興偉等［19］ 研制了CHB患者生活質量量表（QLS-CHB），以生理、心理及社會維度作為共性維度，疾病癥狀及感受作為其特異性維度，量表總分的克隆巴赫（α）系數達 0. 941，各維度 α 系數均gt;0. 7，表明QLS-CHB有良好的內部一致性，可在臨床上用于CHB患者的生存質量評估。更有意義的是，門診患者和住院患者在量表總分及各維度得分上均存在差異，體現出QLS-CHB區分病情嚴重程度的潛在價值。與普適性量表和肝病特異性量表相比，CLDQ-CHB、HBQoL和QLS-CHB更能準確反映患者與乙型肝炎相關的健康變化，但不能用于比較乙型肝炎患者與健康人或者其他疾病群體的HRQoL差異。

上述普適性PRO量表和特異性PRO量表在CHB領域中的應用各有利弊（表1），如何發現和篩選最適宜的量表尤為重要。這要求研究者首先明確擬探究的目標人群和科學問題，然后檢索列出可能適用的全部量表，詳細了解量表指標的意義和偏好，搜集量表的心理計量學證據，最后以量表的完成度、可利用性和可分析性為出發點進行選擇。

3 影響CHB患者HRQoL的因素

3. 1 疾病嚴重程度對CHB患者HRQoL的影響 國內外一些研究結果表明慢性肝炎患者的HRQoL受到不同程度的影響。Cortesi等［20］ 使用EQ-5D-3L問卷收集肝病患者的HRQoL資料，發現這些患者總體生活質量低于普通人群，其中病毒性肝炎患者存在更多的焦慮抑郁以及更低的VAS水平。研究認為HBV感染對個體HRQoL的影響與HBsAg水平、疾病嚴重程度和有無并發癥密切相關［21-22］ 。相比CHB患者，乙型肝炎肝硬化患者的EQ-VAS和CLQD評分均降低，尤其表現在活動能力受限和腹部癥狀加重兩方面［23］ 。無癥狀HBV攜帶者的生活質量是否受損尚存爭議。2009年Lam等［24］ 指出即使非活動性HBsAg攜帶狀態相對穩定，處于此階段的患者存在HRQoL受損。Ong等［25］ 調查卻發現無癥狀的HBV攜帶者HRQoL與健康對照相似，甚至優于高血壓患者，但當疾病進展為CHB時，患者的MCS評分明顯下降，肝硬化和肝癌患者的PCS和MCS評分則相對更低。近年國內一項多中心研究也認為慢性HBV感染對患者的生活質量影響并不顯著，而當CHB進展到肝硬化尤其是失代償期肝硬化時患者的生活質量明顯降低［26］?？赡苁且驗椋瑹o癥狀HBV攜帶者主要表現為心理維度受損，當前大量的科普文章和醫護人員的健康指導使人們對HBV感染有了理性的認識，有助于緩解乙型肝炎患者的負面情緒，對患者的HRQoL有積極影響。

3. 2 心理-社會因素對CHB患者HRQoL的影響 CHB患者普遍存在心理問題且大部分來源于疾病污名，具體表現為焦慮、抑郁、自卑、病恥感、猜疑等［27-28］ 。CHB患者的堅韌、樂觀和力量與其生活質量密切相關［22］。有數據顯示，CHB患者心理彈性主要集中于中等水平，盡管優于國內常模，但這些患者更傾向于消極的應對方式，這種消極應對可能影響患者的治療依從性，導致疾病預后不良［29］。

結合社會學人口特征有助于進一步理解CHB患者HRQoL的影響因素。我國周豐勤等［21］調查了120例CHB患者的生存質量，發現年齡、收入是QLICD-CH量表得分下降的獨立預測因子。此外，2016年一項土耳其多中心研究表明CHB患者的生存質量與性別及婚姻狀態有關［30］。國內研究報道，CHB患者的HRQoL與未婚或離異、低學歷水平呈負相關，疾病狀態和收入是影響HRQoL得分最主要的兩個因素［23］ 。其他如職業類型、醫療保險（或報銷比例）等也是影響CHB人群生活質量的重要因素［22］。

3. 3 抗病毒治療對CHB患者HRQoL的影響 對CHB患者采取積極的抗病毒治療可以改善其HRQoL。恩替卡韋（entecavir， ETV）作為乙型肝炎治療的一線藥物，不僅能夠有效降低HBV DNA，還能顯著提高代償期乙型肝炎肝硬化患者的 HRQoL。采用 SF-36量表對代償期肝硬化患者的HRQoL進行5年的隨訪追蹤，發現PCS評分高于50的患者比例從基線時的49. 7%增加到第5年的65. 4%，增加了15. 7%；MCS評分在50分以上的患者比例從基線時的42. 9%增加到第5年的59. 8%，增加了16. 9%，均體現出患者生活質量的改善［31］ 。對處于肝纖維化階段的CHB患者進行抗病毒治療，能夠改善肝臟炎癥，減輕患者臨床癥狀，提高其生活質量，并且 AST 和PLT比率（APRI）和肝硬度（LSM）值下降在一定程度上可以預測CHB肝纖維化患者的生活質量好轉［32］ 。有研究探討了服藥時間和乙型肝炎患者生活質量的關系，李佳鑫等［33］ 調查顯示長期服用抗病毒藥物會降低CHB患者的依從性，從而降低生活質量。相反，以色列的一項研究卻提示療程較長的患者依從性更高［34］ 。這種差異可能跟種族、調查方法不同有關，隨訪時間長短也可能造成結論的不確定性。

IFN-α是臨床上常用的抗HBV藥物［35］ 。近年來臨床研究表明，對于HBsAg較低的NAs經治CHB患者，NAs聯合IFN-α或序貫治療可獲得更高的臨床治愈率［36-37］ 。IFN-α副作用發生率高于NAs，用藥期間可能出現不同程度的發熱、轉氨酶升高、骨髓抑制、脫發、睡眠障礙等。既往研究表明，在IFN治療期間，慢性丙型肝炎患者的生活質量受損［38］ 。而我國最近一項橫斷面研究通過綜合評估287例CHB患者的HBQoL、康納·戴維森彈性量表（CD-RISC）、工作效率和活動障礙問卷-特定健康問題（WPAI-SHP），發現接受 PEG-IFN-α治療的患者在生活質量和病毒學應答方面顯著高于未治療或NAs治療的患者，體現在生活質量、心理健康、恥辱感、脆弱性方面的得分提高［22］ 。因此，接受IFN-α治療可能并不會降低CHB患者的生活質量。加拿大的一項多中心前瞻性隊列數據顯示隨著HBsAg清除，CHB患者生活質量得以改善，HBQoL指標提高近30%，實現臨床治愈能極大程度地減少患者對不良結局的擔憂并在一定程度上提高工作效率［39］。從上述角度出發，使更多乙型肝炎患者進行抗病毒治療，并進一步實現臨床治愈是很有必要的，堅持治療對于遠期獲益和改善CHB患者生活質量同等重要。

4 CHB患者HRQoL對機體免疫功能的影響

CHB患者 HRQoL與機體免疫關系復雜，心理壓力和睡眠-覺醒障礙可能抑制機體免疫功能，導致疾病進展。由于乙型肝炎患者慢性心理應激持續存在，長期緊張焦慮導致下丘腦-垂體-腎上腺軸的持續活化、交感神經系統興奮，誘導腎上腺素、去甲腎上腺素、甲狀腺激素等生物活性物質釋放［40］。近年來，應激激素對人體免疫和炎癥的調節已被報道。例如，腎上腺素/去甲腎上腺素水平的增加以腎上腺素受體β1/2（ADRB1-/2）依賴的方式抑制先天抗病毒反應，此發現為緊張和焦慮增加宿主對病毒的易感性提供可能的解釋［41］ 。由于初級和次級淋巴組織有交感神經支配，且所有淋巴細胞都表達密度不同的腎上腺素受體，因此兒茶酚胺能夠調控多種免疫細胞，特別是T淋巴細胞和NK細胞，影響免疫效應細胞亞群的功能［42］ 。在其他領域已有相應研究顯示心理應激與低生活質量相關，并且會弱化免疫治療的效果［43］。

睡眠狀態是評價患者生活質量的另一項重要指標。CHB患者常困擾于低睡眠質量，突出表現為入睡困難、多夢易驚醒、習慣性早醒［44］。睡眠狀態不佳可能引起免疫細胞端粒縮短，從而影響細胞免疫［45-46］ 。HCV感染者的睡眠質量模式被認為與白細胞激活狀態和血清中IL-6、TNF-α等細胞因子相關［47］ 。然而，目前包括睡眠質量在內的HRQoL評價與CHB患者免疫狀態及抗病毒療效的關系研究甚少，未來有待進一步探索。

5 提高CHB患者HRQoL的干預措施

5. 1 積極抗病毒治療，追求臨床治愈 對CHB患者啟動及時有效的抗病毒治療，可以阻止或延緩疾病進展為肝硬化、肝癌。同時CHB患者在抗病毒治療中顯示出睡眠質量和生活質量得到提高，信念得到加強，這可能與肝功能好轉、病毒抑制帶來的積極效應有關。即使使用IFN期間有潛在的副作用，但大部分輕微可逆，總體上能改善患者的生活質量。為CHB患者制定系統化、個性化的診療方案有助于提高臨床治愈率，提高HRQoL。

5. 2 加強運動，改善睡眠，調節機體穩態 不良的飲食習慣及生活方式增加了胰島素抵抗與肥胖等代謝性疾病的負擔。CHB 患者通常合并 NAFLD，據報道其發生率約13. 5%～56%［48］ 。而 NAFLD 多 與 肥 胖 相 關 ，Hickman等［49］ 指出對于超重的CHB患者通過適度減重和運動可以持續改善肝功能、機體糖代謝，提高患者生活質量。因此，對CHB患者來說，控制NAFLD、身體質量指數、血糖等代謝性因素也可以改善HRQoL，而且運動和高質量睡眠模式能提高機體免疫功能，促進病毒清除。

5. 3 健康教育，提高自我效能 我國多項研究認為健康教育有助于患者掌握疾病相關知識，提高依從性并促進健康行為的形成，改善乙型肝炎患者滿意度和生活質量。國外一項研究卻認為乙型肝炎相關知識認知度與HRQoL呈負相關，并指出向患者提供與疾病相關的知識并不一定會改善HRQoL，應該更加關注并確定影響乙型肝炎患者HRQoL的個體因素［50］ 。事實上，對疾病的認知包括病程認知、嚴重后果認知、控制性認知等多種因子，羅興偉等［51］調查發現前兩種疾病認知因子對生活質量中的心理維度有負性影響，而控制性因子對生理、心理、社會維度均有正性影響，故除了關心患者的個體因素，臨床工作中幫助患者樹立積極的疾病認知亦尤為重要。通過賦權激勵健康教育等方式可以提高患者的自我效能，改善生活質量。

5. 4 重視心理干預，幫助患者回歸社會 病恥感越重，心理彈性水平越低，生活質量越差。推廣乙型肝炎臨床治愈門診及肝病心理門診，通過正確的引導和心理維護可以幫助乙型肝炎患者“去污名化”，鼓勵患者參與人際交往，提升心理彈性水平，提高生活質量。尤其要重視家庭內部對患者的支持，配偶和子女的體貼可以增強患者的自尊，幫助患者得到積極樂觀的情緒體驗，有利于回歸家庭和社會。

6 展望

隨著疾病認識的改變和人們對生活水平要求的提高， “健康”的內涵不斷被豐富。在大力推進“健康中國行動2030”的戰略背景下，科學研究和臨床實踐均體現出藥物治療聯合心理保健對提升CHB患者生活質量的重要性。未來需進一步優化國內患者報告結局測量的信息系統，開發并驗證適合我國乙型肝炎患者的新型量表；探索CHB患者機體病理生理過程及免疫狀態與HRQoL的關系，包括闡明HRQoL與抗病毒療效相互影響的免疫學機制；探索新的干預措施，如加強肝病與心理學等多學科交叉，結合網絡、人工智能等新型工具，幫助CHB患者獲得更多的醫療支持與社會支持。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 黃菲負責查閱及分析文獻，撰寫論文；韓梅芳負責指導文章結構及論文修改，最終定稿。

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收稿日期：2024-05-07；錄用日期：2024-08-09

本文編輯：劉曉紅