基于數據挖掘和動物實驗探討含桔梗方劑的用藥規律及作用機制

〔摘要〕 目的 綜合運用數據挖掘、網絡藥理學和動物實驗等方法，旨在揭示桔梗的配伍規律、潛在作用機制及其藥效，為桔梗在臨床治療和科研開發中的應用提供科學依據。方法 從藥智網中藥方劑數據庫中收集含桔梗的方劑數據，運用頻數、關聯規則、聚類等統計分析方法進行數據挖掘，并利用Cytoscape 3.8.0軟件進行數據可視化。通過TCMSP數據庫獲取桔梗的作用靶點，并結合GeneCards和OMIM數據庫中的肺炎疾病靶點，構建蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡，進行GO富集分析和KEGG富集分析。此外，通過脂多糖（LPS）構建急性肺炎模型，以評估桔梗治療肺炎的療效。結果 共納入1 811首含桔梗的方劑，涉及484味中藥，累計用藥總頻數達22 155次。桔梗常與補虛藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、清熱藥、理氣藥等類別的中藥配伍，藥性以溫、寒、平為主，藥味以辛、苦為主，主要歸肺、脾、胃、心經。關聯規則分析揭示了7組核心藥物組合（支持度gt;25%）。聚類分析篩選出頻數gt;300的高頻藥物，得到3組3味藥物組合和1組2味藥物組合，以及3味單藥。主治病證以肺系、氣血津液及脾胃系病證為主，其中肺系病證頻率最高。在治療肺系病證時，聚類分析得到2組3味藥物組合和3味單藥。網絡藥理學分析顯示，桔梗中的主要活性成分金合歡素、順二氫槲皮素和木犀草素能夠通過調節多個途徑和靶點減緩肺炎的發展。桔梗能夠顯著減輕LPS引起的肺組織結構損傷和血清中炎性細胞因子的分泌水平（Plt;0.05）。結論 桔梗作為一種常用的臨床中藥，尤其在治療肺系疾病方面，能夠通過與多種中藥配伍，從多途徑發揮治療作用。

〔關鍵詞〕 桔梗;數據挖掘;配伍規律;網絡藥理學;肺炎;動物實驗;藥效

〔中圖分類號〕R285.5" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.01.007

Exploring the medication patterns and mechanism of action of Jiegeng （Platycodonis Radix）-containing formulas based on data mining and animal experiments

HUANG Jiawang1， FU Jingmin1， FENG Zhiying1， WANG Kangyu1， LIU Zhuolin2， JIANG Xuelian1，

YANG Jiaxin1， YU Rong1*， LI Ling2*

1. School of Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. School of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Abstract〕 Objective To elucidate the combination rules with other Chinese medicines， underlying mechanism of action， and pharmacological effects of Jiegeng （Platycodonis Radix） through the integrated use of data mining， network pharmacology， and animal experimentation， thereby providing a scientific basis for its application in clinical treatment and research and development. Methods Data on formulas containing Jiegeng （Platycodonis Radix） were collected from the Traditional Chinese Medicine Formula Database of the Drug Intelligence Network. Statistical analysis methods such as frequency， association rules， and clustering were applied for data mining， and data visualization was conducted using Cytoscape 3.8.0 software. Theraputic targets of Jiegeng （Platycodonis Radix） obtained from the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology （TCMSP） database， integrated with the disease targets of pneumonia from the GeneCards and Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM） databases， were used to construct a protein-protein interaction （PPI） network. Subsequently， GO and KEGG enrichment analyses were performed. Furthermore， an acute pneumonia model was established using lipopolysaccharide （LPS） to assess the efficacy of Jiegeng （Platycodonis Radix） in treating pneumonia. Results A total of 1，811 formulas containing Jiegeng （Platycodonis Radix） were included， involving 484 types of Chinese medicines with a cumulative frequency of 22，155 administrations. Jiegeng （Platycodonis Radix） was commonly combined with tonic medicines， phlegm-transforming， cough-stopping， and panting-alleviating medicines， exterior-releasing medicines， heat-clearing medicines， and qi-regulating medicines， which were mainly warm， cold， or neutral in property and pungent or bitter in flavor， and primarily entered the lung， spleen， stomach， and heart meridians. Association rule analysis revealed seven core Chinese medicine combinations with a support rate greater than 25%. Cluster analysis identified high-frequency Chinese medicines with a frequency greater than 300， resulting in three three-medicine combinations， one two-medicine combination， and three single Chinese medicines. The main indications were disorders of lung system， qi， blood， and body fluids， and spleen and stomach system， with the highest frequency in disorders of lung system. In the treatment of lung system disorders， cluster analysis yielded two three-medicine combinations and three single Chinese medicines. Network pharmacology analysis showed that the main active ingredients of Jiegeng （Platycodonis Radix）， including acacetin， cis-dihydroquercetin， and luteolin， can modulate multiple pathways and targets to alleviate pneumonia. Results of the animal experiments confirmed that Jiegeng （Platycodonis Radix） significantly reduced lung tissue structural damage and the secretion levels of inflammatory factors in serum induced by LPS （Plt;0.05）. Conclusion As a commonly used Chinese medicine in clinical practice， especially in the treatment of lung system diseases， Jiegeng （Platycodonis Radix） can exert therapeutic effects through various pathways when combined with a range of other Chinese medicines.

〔Keywords〕 Jiegeng （Platycodonis Radix）; data mining; combination rule; network pharmacology; pneumonia; animal experiments; pharmacodynamics

桔梗[Platycodon grandiflorum（Jacq.）A.DC.]屬于桔梗科植物，其干燥根部被用作化痰止咳平喘的藥材。桔梗味苦、辛，性平，主要歸肺經。桔梗的主要功效為宣肺祛痰，能緩解咽痛和聲音嘶啞，可治療咳嗽多痰、肺癰和吐膿等癥狀[1]。文獻研究表明，在漢唐時期，桔梗主要用于治療中焦、下焦疾病，而非現代所公認的以肺系病證為代表的上焦疾病。金元時期的醫學家張元素首次提出桔梗為“肺經引藥”的觀點，將桔梗比作“舟楫”，認為其“主升不降”，主要治療上焦疾病，這一觀點對后世醫家產生了深遠影響，對于桔梗的認識在此時期發生重要變化[2]。

中藥配伍能夠考慮到病情的復雜性，不僅可以增強治療效果，還能減少毒副作用，這對于臨床應用具有重大意義[3]。但是由于中醫學的證候、方藥等數據具有多因素、非線性的特點，常規統計方法難以有效挖掘其中的臨床經驗，而數據挖掘技術能夠幫助解決這一難題，更好地反映其配伍規律與臨床應用特點[4]。中藥及其復方治療疾病的機制復雜多樣，網絡藥理學通過構建“藥物-成分-靶點-疾病”網絡，從整體角度研究并揭示中藥治療疾病的多成分、多靶點、多通路的協同增效機制，符合中醫的整體觀和辨證論治思想，能夠彌補一般藥理研究方法的不足[5]。目前，關于含桔梗方劑的配伍規律和用藥特點尚不明確，其治療作用機制也相對缺乏。因此，本研究篩選了現有研究中的含桔梗方劑，通過數據挖掘、網絡藥理學技術和動物實驗，探討含桔梗方劑的組分規律、用藥特點以及治療疾病的潛在作用機制和藥物療效，旨在為深入研究和臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1" 數據挖掘

1.1.1" 數據來源" 本研究以“桔梗、苦桔梗、苦梗、包袱花、鈴鐺花、道拉基、符蔰、利如、梗草、盧如、房圖、苦菜根”等為關鍵詞，在藥智網的中藥方劑數據庫中進行檢索，收集含桔梗的方劑作為數據來源。所涉及中藥的性味歸經信息參考自《中藥學》新世紀第4版[6]（以下簡稱《中藥學》）和《中國人民共和國藥典》2020版（以下簡稱《中國藥典》）[7]等。

1.1.2" 納入及排除標準" 納入標準：（1）組成不同的方劑;（2）組成相同但功效不同的方劑。排除標準：（1）組成不明確的方劑，包括無藥物組成記載或藥名混淆無法確定的方劑。（2）除方劑出處不同之外，其余均相同的方劑。（3）除方劑方名不同外，其余均相同的方劑。最終共收集到1 811首含桔梗的方劑。

1.1.3" 數據規范處理" 將納入的含桔梗方劑的藥物組成及主治病證等信息錄入Excel表格，并依據《中藥學》《中國藥典》等，利用Excel的查找替換功能對數據進行規范處理。具體包括將合寫中藥拆分，如“羌獨活”拆分為“羌活”和“獨活”;將名稱不同但實為同一中藥的統一規范為標準名稱，如將“將軍”統一改為“大黃”;將不同炮制方法的同種中藥規范為標準名稱，如將“酒大黃”統一改為“大黃”;將冠以不同產地的藥材規范為標準名稱，如將“云苓”統一改為“茯苓”。

1.1.4" 數據統計與分析" 將Excel中規范處理后的數據導入IBM SPSS Statistics軟件，進行藥物頻次、方劑藥味個數、性味歸經、主治病證的統計分析以及藥物聚類分析。隨后，使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的apriori算法進行中藥配伍的關聯分析，并利用Cytoscape 3.8.0軟件對數據進行可視化處理。

1.2" 網絡藥理學

1.2.1" 桔梗相關靶點篩選" 通過TCMSP（https：//www.tcmsp.org/）數據庫獲取桔梗有效成分，以生物利用度gt;30%和類藥性gt;0.18作為條件篩選作用靶點，并利用UniProt（https：//www.uniprot.org/）數據庫將桔梗作用靶點名稱標準化。

1.2.2" 肺炎相關靶點篩選" 以“pneumonia”為關鍵詞，在GeneCards（https：//www.genecards.org/）和OMIM（https：//omim.org/）數據庫中檢索肺炎疾病靶點，合并2個數據庫的肺炎靶點并刪除重復值，以獲得肺炎疾病靶點。

1.2.3" 數據統計與分析" （1）通過在線繪制韋恩圖網站繪制桔梗作用靶點和肺炎疾病靶點的韋恩圖，并取交集。（2）將關鍵靶點輸入STRING數據庫，并且使用Cytoscape 3.8.0獲取桔梗與肺炎交集靶點的蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction， PPI）網絡及核心靶點。（3）使用Cytoscape 3.8.0繪制“藥物-成分-靶點-疾病”網絡圖。（4）使用Metascape數據庫（https：//metascape.org/）對交集靶點進行GO富集分析和KEGG富集分析。

1.3" 動物實驗

1.3.1" 主要實驗儀器和試劑" 臺式高速冷凍離心機（型號：ST8R，美國Thermo Fisher公司）;石蠟切片機（型號：02387，德國徠卡）;旋轉蒸發儀（型號：SY-5000，上海亞榮生化儀器廠）;真空冷凍干燥機（型號：CS110-4，丹麥 Scanlaf 公司）。

白細胞介素（interleukin， IL）-1β和IL-6 ELISA檢測試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，批號：CV01NVZX4238、CV03DJF09553）。

1.3.2" 桔梗水提液的制備" 將來源于中國內蒙赤峰的新鮮桔梗根用去離子水洗滌干凈，切成小塊，用適量預冷PBS在慢速榨汁機中低溫充分研磨，得到新鮮的桔梗汁。于2 000×g，4 ℃條件下離心20 min，棄去殘渣;收集上清液，置于新的圓底燒瓶中，使用旋轉蒸發儀進行蒸發濃縮;收集濃縮后的桔梗鮮品水提物于-80 ℃保存。根據體表面積換算公式，桔梗組小鼠給藥劑量為0.2 g·kg-1。

1.3.3" 脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）誘導急性肺炎模型" 將15只C57BL/6J雄性小鼠隨機分為正常組、LPS組和桔梗組3組，桔梗組在LPS構建模型前7天開始灌胃給藥桔梗水提液，每天灌胃1次，連續灌胃7 d，正常組和LPS組僅給予純水，除正常組外，其余兩組均使用LPS（5 mg·kg-1）滴鼻構建急性肺炎模型，造模24 h后處理動物收集樣本。本研究動物生產許可證號為：SCXK（湘）2019-0004，所有動物實驗均通過湖南中醫藥大學動物倫理委員會審核批準（批準號：SLBH-202307190001）。

1.3.4" HE染色法觀察各組小鼠肺組織病理學改變

將小鼠組織樣本用4%多聚甲醛固定，按常規步驟制備石蠟包埋切片，二甲苯脫蠟、乙醇梯度脫水后，進行染色，再常規脫水、透明、樹脂封片，于光學顯微鏡下觀察各組小鼠肺組織的病理學變化。

1.3.5" ELISA檢測各組小鼠血清中炎性細胞因子IL-1β和IL-6的含量" 處理動物收集血清后，根據ELISA試劑盒說明書進行操作，檢測各組小鼠血清中IL-1β和IL-6的含量，酶標儀450 nm波長處讀取數值，計算各組血清中IL-1β和IL-6的濃度。

1.3.6" 統計學分析" 計量資料以“x±s”表示，對樣本先進行方差齊性檢驗，方差齊時，用One-Way ANOVA檢驗，并用LSD法進行組間的多重比較;方差不齊時，用非參數秩和檢驗，先用Kruskal-Wallis H test比較總的差異，再用Mann-Whitney U進行兩組之間的比較。

2 結果

2.1" 數據挖掘結果

2.1.1" 高頻藥物統計結果" 在納入的1 811個方劑中，共有484種中藥，累計出現頻數22 155次。其中，除去桔梗外，有14味中藥的頻次較高（≥300次），累計出現頻次為6 883次，占總頻次的31.06%。詳見表1。

2.1.2" 中藥分類統計結果" 在對收載藥物進行分析時，發現納入方劑的藥物共有20 181種，可以參考《中藥學》進行明確分類。統計分析顯示，方劑中涵蓋了21種中藥類別，其中9個高頻類別（gt;500次）的藥物使用頻次共計18 094次，占總使用頻次的89.66%。詳見表2。

2.1.3" 性味歸經統計結果" 參照《中藥學》《中國藥典》等錄入含桔梗方劑所涉及的藥物性味歸經信息，如果以上參考來源間有分歧，則取其共同性味歸經錄入，不能確定藥物剔除，利用Excel進行統計。詳見表3—5。

2.1.4" 關聯規則分析結果" 利用IBM SPSS Modeler 18.0進行中藥配伍的關聯分析，共得到78組藥物組合，涉及32味藥物，其中包括35組藥對組合、35組3味藥組合和8組4味藥組合。如圖1a所示，對所涉及32味藥物進行關聯分析網狀圖可視化。并對前10味高頻藥物與桔梗關聯分析的支持度和置信度結果進行氣泡圖的展示（圖1b）。詳見表6—8。

2.1.5" 聚類分析結果" 如圖1c所示，選取含桔梗方劑中出現頻數gt;300次的高頻藥物進行聚類分析，得到3組3味藥物組合、1組2味藥物組合、3味單藥。分別是當歸-川芎-防風、茯苓-人參-白術、陳皮-半夏-枳殼;黃芩-連翹;生地黃、柴胡、甘草。

2.1.6" 含桔梗方劑主治病證統計結果" 采用關鍵詞映射法，借助Excel中的IF函數、OR函數和ISNUMBER函數對含桔梗方劑的主治病證進行分類，最終得到含桔梗方劑各種主治病證共計3 040個，其中以肺系病證最多，其次是氣血津液病證和脾胃系病證。詳見表9。

2.1.7" 桔梗高頻配伍藥對與對應中藥分類以及歸經的關聯分析結果" 篩選與桔梗配伍頻次較高的甘草、茯苓、黃芩等共12味中藥;篩選與桔梗配伍頻次較高的中藥分類共14種;篩選與桔梗配伍頻次較高的中藥歸經共10個。運用Cytoscape繪制桔梗高頻配伍藥對-分類-歸經的關聯網絡圖，結果見圖2。

2.1.8" 主治肺系病證含桔梗方劑統計結果" 因含桔梗方劑的主治病癥分類中肺系疾病排名第一，重新對含桔梗方劑治療肺系疾病進行數據挖掘分析。如表6—8所示，利用IBM SPSS Modeler 18.0對主治肺系病證的含桔梗方劑進行關聯規則分析，共得到13組藥物組合，其中藥對組合9組、3味藥組合4組。如圖3a—3b所示，對所涉及10味藥物進行關聯分析網狀圖可視化及其與桔梗關聯分析的支持度和置信度結果進行氣泡圖的展示。

2.1.9" 主治肺系病證含桔梗方劑聚類分析結果" 選取主治肺系病證含桔梗方劑中常用藥物組合當中所涉及的藥物進行聚類分析，得到3味單藥、2組3味藥物組合，分別是甘草、人參、黃芩;陳皮-半夏-茯苓、杏仁-桑白皮-貝母。具體結果見圖3c。主治肺系病證含桔梗方劑的聚類結果中多為治療不同類型的肺炎[8-10]，故后續網絡藥理學靶點預測以“肺炎”為關鍵詞進行預測。

2.2" 網絡藥理學的結果

2.2.1" 桔梗治療肺炎關鍵靶點" 共獲取桔梗作用靶點17個，肺炎疾病靶點5 384個。通過韋恩圖在線繪制網站繪制桔梗作用靶點和肺炎疾病靶點的韋恩圖，獲得桔梗治療肺炎關鍵靶點16個。詳見圖4a。

2.2.2" 桔梗治療肺炎關鍵靶點PPI分析" 如圖4b所示，將關鍵靶點輸入STRING數據庫，獲取桔梗與肺炎交集靶點PPI網絡。

2.2.3" 藥物-成分-靶點-疾病網絡圖" 如圖4c所示，將桔梗作用成分、靶點以及疾病靶點導入Cytoscape 3.8.0，構建“藥物-成分-靶點-疾病”可視化網絡圖。

2.2.4" GO富集分析與KEGG通路富集分析" GO分析結果顯示，分子功能（molecular function， MF）分析得到結果74條，生物過程（biological process， BP）分析得到結果1 121條結果，細胞成分（cellular component， CC）得到結果18條。分別選取基因富集數目前10進行圖片展示（圖5a）。如圖5b所示，對16個關鍵靶點進行KEGG通路富集分析，共富集到15條信號通路。

2.3" 動物實驗

2.3.1" HE染色觀察各組小鼠肺組織病理學改變" 正常組小鼠肺組織結構完整清晰，未見充血水腫和炎性浸潤;LPS組小鼠肺組織結構紊亂，部分肺泡間隔破裂，視野內可見炎性浸潤和滲出;桔梗組小鼠給藥治療后肺組織損傷程度減輕，仍可見部分肺組織破損和炎性浸潤。詳見圖6。

2.3.2" 各組小鼠血清炎性細胞因子IL-1β和IL-6情況" 與正常組相比，LPS組和桔梗組小鼠血清中IL-1β和IL-6含量顯著增加（Plt;0.05），與LPS組相比，桔梗組小鼠血清中IL-1β和IL-6含量顯著降低（Plt;0.05）。詳見圖7。

4 討論

桔梗作為“肺經引藥”，其性苦、辛，歸肺經，主要用于宣肺祛痰，緩解咽痛及聲音嘶啞，治療咳嗽多痰、肺癰和吐膿等癥狀[11]。本研究采用數據挖掘、網絡藥理學和動物實驗相結合的方法，探討含桔梗方劑的組方配伍規律、用藥特點及療效，旨在為臨床運用桔梗治療疾病提供理論基礎。

通過藥物頻數統計和關聯規則分析，發現桔梗常與甘草、茯苓、當歸、黃芩、陳皮、防風、人參等藥物配伍。桔梗與甘草的配伍最為常見，最早見于《傷寒論》，現代藥理研究也證實了其協同抗炎效應[12]。桔梗-茯苓藥對中，桔梗宣肺助降，茯苓利水消腫，共同治療肺失宣降導致的水腫、小便不利。桔梗常與陳皮等行氣藥、人參等補氣藥相配伍以調氣，而桔梗-當歸藥對則補血活血，助心行血。研究表明，活血化瘀之法可用于治療肺纖維化等肺系疾病[13]。桔梗-黃芩藥對中，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，與桔梗配伍治療咳喘等肺熱證。桔梗與防風相配伍，主治外感導致的咳喘。此外，桔梗與苦杏仁、桑白皮的組合雖未在核心藥物組合中出現，但在治療肺系疾病中有所應用。桔梗具有宣肺祛痰作用，杏仁止咳平喘，兩者結合發揮顯著效果。現代藥理學研究也表明，苦杏仁與桔梗的配伍使用在止咳、祛痰、平喘方面的效果優于單獨使用[14]。桔梗與桑白皮的組合，桑白皮歸肺經，具有瀉肺平喘的功效，與桔梗配伍可以清肺降氣、化痰止咳，如在桑白皮湯中用于治療痰熱郁肺證[15]。除常配伍的中藥類別外，桔梗常配伍的中藥藥性包括溫、寒、平，這與桔梗性平的特性相吻合。

研究發現，桔梗中的金合歡素、順二氫槲皮素、木犀草素等活性成分通過作用于多個靶點，調控丙型肝炎、光動力療法誘導的激活蛋白-1存活信號等通路，抑制疾病癥狀[16]。金合歡素具有抗炎作用[17]，木犀草素能降低髓體過氧化物酶（myeloperoxidase， MPO）活性，抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-1β和IL-6等蛋白的表達，同時提高IL-4和IL-10水平，減輕炎癥反應[18]。桔梗皂苷D和木犀草素通過調節IL-17信號通路和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）介導的信號通路，減少流感病毒感染后肺上皮細胞中IL-6、TNF-α等炎性因子的分泌和病毒載量，緩解炎癥損傷[19-21]。RELA原癌基因在病毒感染后被激活，誘導β干擾素以及其他免疫介質的編碼，抑制病毒繁殖，發揮抗病毒感染的作用[22]，同時通過調控核因子κB（nuclear factor kappa B， NF-κB）的轉錄激活調節炎癥反應[23]。在LPS誘導的肺損傷小鼠模型中，腫瘤抑制因子53（tumor suppressor gene 53， p53）的表達水平升高[24]，這些研究成果支持了本研究中成分和靶點的可靠性。此外，本研究的動物實驗也證實，桔梗能顯著降低LPS誘導的血清中IL-1β和IL-6的分泌，緩解肺組織的炎性損傷。

綜上所述，本研究多學科交叉進行，從不同角度深入探討含桔梗方劑的用藥規律及作用機制，揭示了桔梗在治療肺系疾病中的配伍規律和用藥特點，為臨床醫生提供了用藥參考，以提高治療效果和安全性。同時，通過分析桔梗的主要活性成分及其作用靶點，為開發以桔梗為主要成分的新藥提供了理論基礎和研究方向。研究提供的桔梗與其他藥物的配伍組合有助于根據患者具體病情設計個體化治療方案。但本研究尚需進一步實驗探討分子機制，進行長期毒性和安全性評估以及臨床試驗以驗證其療效和安全性，并擴大研究范圍以探索桔梗在其他疾病治療中的潛力，優化其給藥途徑和劑型以提高治療效果。

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〔收稿日期〕2024-10-06

〔基金項目〕國家自然科學基金資助項目（81973670）;湖南省教育廳優秀青年項目（23B0379）;湖南省中醫藥科研課題重點項目（A2024010）;長沙市自然科學基金項目（kq2402183）。

〔通信作者〕*李" 玲，女，博士，教授，碩士研究生導師，E-mail：liling1049@hnucm.edu.cn;喻" 嶸，女，博士，教授，博士研究生導師，E-mail： yurong8072@qq.com。