中性粒細胞與淋巴細胞比值對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預后不良的預測價值

摘要：目的 探討早期外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與急性缺血性腦卒中（AIS）患者靜脈溶栓治療后預后不良及早期神經功能惡化（END）的關系。方法 回顧性納入行靜脈溶栓治療的AIS患者221例，收集患者的一般資料、既往疾病史、臨床及影像學相關資料。治療前采集肘靜脈血進行血常規檢測，并計算NLR。主要研究終點為發病3個月預后不良或死亡，次要終點為靜脈溶栓后24 h內出現癥狀性顱內出血（SICH）或END。采用Logistic回歸分析發生主要及次要研究終點事件的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR對臨床結局的預測價值。結果 Logistic回歸分析顯示，女性、高血壓、較高的基線NLR（OR=1.968，95%CI：1.516～2.555，P＜0.001）和美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分是患者3個月預后不良的獨立危險因素；女性、既往卒中或短暫性腦缺血發作、較高的隨機血糖、較高的基線NLR（OR=1.317，95%CI：1.028～1.688，P=0.030）和NIHSS評分是患者3個月死亡的獨立危險因素；高血壓、較高的同型半胱氨酸、較高的基線NLR（OR=1.420，95%CI：1.180～1.709，P＜0.001）和NIHSS評分是END的獨立危險因素。SICH組（n=5）NLR水平與非SICH組（n=216）差異無統計學意義。ROC曲線分析結果顯示，基線NLR對AIS患者3個月預后不良、3個月死亡及END的預測價值較高［曲線下面積分別為0.748（95%CI：0.679～0.817）、0.738（95%CI：0.622～0.853）和0.730（95%CI：0.656～0.804）］，對SICH無預測價值。高NLR組（NLR≥2.63，n=89）基線NIHSS評分、隨機血糖、合并高血壓、冠心病、END、3個月預后不良和死亡的比例高于低NLR組（NLR＜2.63，n=132）。結論 基線NLR升高與AIS患者靜脈溶栓治療后發生END及3個月預后不良相關，有望成為預測AIS患者臨床轉歸的生物標志物。

關鍵詞：缺血性腦卒中；中性粒細胞；淋巴細胞；預后；炎癥；中性粒細胞與淋巴細胞比值

中圖分類號：R743.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241271

Abstract： Objective To investigate the relationship between the early neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） in peripheral blood， poor prognosis and early neurological deterioration （END） in patients with acute ischemic stroke （AIS） following intravenous thrombolysis treatment. Methods The retrospective study included 221 AIS patients who underwent intravenous thrombolysis therapy. Demographic information， medical history， clinical" and imaging data were collected. Peripheral venous blood samples were drawn before treatment for routine blood tests， and NLR was calculated. The primary endpoint was poor prognosis or death at 3 months after onset， and the secondary endpoint was symptomatic intracranial hemorrhage （SICH） or END within 24 hours after thrombolysis. Logistic regression was used to analyze factors associated with the primary and secondary endpoint events. Receiver operating characteristic （ROC） curve analysis was performed to evaluate the predictive value of NLR for clinical outcomes. Results Logistic regression analysis revealed that female， hypertension， higher baseline NLR （OR=1.968， 95%CI： 1.516-2.555， P＜0.001） and NIHSS scores were independent risk factors for 3-month poor outcomes in AIS patients. Female， a history of stroke or transient ischemic attack （TIA）， higher random blood glucose， elevated baseline NLR （OR=1.317， 95%CI： 1.028-1.688， P=0.030） and NIHSS scores were independent risk factors for 3-month mortality. Hypertension， elevated homocysteine， higher baseline NLR （OR=1.420， 95%CI： 1.180-1.709， P＜0.001） and NIHSS scores were independent risk factors for END. There was no significant difference in NLR level between the SICH group （n=5） and the non-SICH group （n=216）. ROC curve analysis showed that baseline NLR had high predictive value for 3-month poor outcomes， 3-month mortality and END in AIS patients， with AUCs of 0.748 （95%CI： 0.679-0.817）， 0.738 （95%CI： 0.622-0.853） and 0.730 （95%CI： 0.656-0.804）， respectively. There was no predictive value for SICH. Patients in the high NLR group （NLR≥2.63， n=89） had significantly higher baseline NIHSS scores， random blood glucose levels and rates of hypertension， coronary artery disease， END， 3-month poor outcomes and 3-month mortality compared to those in the low NLR group （NLR＜2.63， n=132）. Conclusion Elevated baseline NLR is associated with the occurrence of END and 3-month poor outcomes in AIS patients following intravenous thrombolysis therapy， suggesting its potential as a biomarker for predicting clinical outcomes in AIS patients.

Key words： ischemic stroke; neutrophil; lymphocyte; outcome; inflammation; neutrophil-to-lymphocyte ratio

對急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者使用重組組織型纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓（intravenous thrombolytic，IVT）治療是非常有效的。然而，由于出血并發癥或溶栓無效等問題，僅不足40%的AIS患者能實現動脈再通［1］。盡管已有多種風險因素和預測模型可用于預測AIS的預后，但存在檢測費用較高、模型不穩定等問題，仍需尋找更多客觀且易于獲取的生物標志物。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）可反映外周循環中中性粒細胞（NEU）和淋巴細胞（LYM）的比例，是全身炎癥和感染的標志物［2］。目前針對行靜脈溶栓治療的AIS患者外周血NLR水平與臨床預后之間的關系已有較多研究，但研究結果存在爭議，如有研究表明基線NLR水平升高與AIS患者靜脈溶栓治療后發生癥狀性顱內出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH）和不良預后相關［3］，但也有研究顯示二者無明顯相關性［4］。本研究旨在探究接受靜脈溶栓治療的AIS患者基線外周血NLR水平與臨床預后之間的關系，以期為預測AIS患者的臨床轉歸提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年3月—2021年5月于天津醫科大學第二醫院接受阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS住院患者221例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）經腦CT或MRI診斷為AIS，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中的診斷標準。排除標準：（1）近1個月患有炎癥或感染性疾病，或正在使用免疫抑制劑治療；（2）接受橋接治療的患者；（3）合并腫瘤、血液系統疾病、嚴重肝腎功能不全、心力衰竭和3個月內發生過急性心肌梗死；（4）臨床資料不全或失訪。本研究經天津醫科大學第二醫院倫理委員會的批準（倫理號：KY2020K183）。

1.2 收集指標 （1）一般資料：性別、年齡、吸煙及飲酒情況、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。（2）既往疾病史：高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、既往卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）等。（3）基線實驗室檢查：在患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療前抽取肘靜脈血2 mL，采用邁瑞BC-7500全自動血細胞分析儀進行檢測，包括白細胞計數（WBC）、NEU、LYM、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、隨機血糖、同型半胱氨酸（HCY），并計算NLR=NEU/LYM。（4）溶栓過程記錄：癥狀發作至采血的時間（OST）、癥狀發作至治療的時間（OTT）和美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分［6］。

1.3 治療方案 所有患者均接受腦CT（西門子64排GoTop）或MRI（西門子雙射頻3.0 T VIDA）檢查。在靜脈溶栓后24 h內再次接受CT或MRI掃描，若有神經功能缺損癥狀加重或昏迷等臨床癥狀惡化出現時則提前進行掃描。阿替普酶（勃林格殷格翰）靜脈注射劑量為0.9 mg/kg（總劑量≤90 mg），以總劑量的10%在1 min內進行初始劑量靜脈注射，余量在60 min內靜脈滴注。根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］對抗血小板聚集、抗凝、口服他汀類藥物和風險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動等）進行評估并給予相應治療。

1.4 隨訪和終點事件的定義 采用門診或電話隨訪的方式評估患者發病后3個月的改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分［7］，評分范圍0～6分，分數越高代表患者殘疾程度越重。主要終點事件：發病3個月預后不良或死亡，預后不良定義為mRS評分3～6分，死亡的mRS評分為6分。次要研究終點：（1）根據歐洲急性卒中合作研究Ⅱ（ECASS-Ⅱ）［8］記錄SICH的發生情況；（2）靜脈溶栓后24 h內出現早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END），即NIHSS評分較基線水平上升≥4分或導致死亡［9］。根據隨訪3個月時的mRS評分，將患者分為預后良好組（mRS評分為0～2分）和預后不良組（mRS評分為3～6分）。所有評估均由對研究設計不知情、經驗豐富的神經科醫生進行。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（[[x] ±s

]）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析患者臨床結局的影響因素，并計算比值比（OR）和95%置信區間（CI）。采用受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC）評估NLR對患者臨床結局的預測價值。NLR與卒中嚴重程度之間的關系采用Spearman相關分析。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同預后患者臨床資料比較 與預后良好組相比，預后不良組年齡，合并高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動比例，NEU，NLR，隨機血糖及基線NIHSS評分升高，男性比例、LYM降低（P＜0.05），見表1。

2.2 患者預后的影響因素分析 以AIS患者行靜脈溶栓治療后3個月的預后情況（預后良好=0，預后不良=1）為因變量，以表1中單因素分析P＜0.05的指標為自變量，包括性別（男=0，女=1），年齡，高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動（賦值均為是=1，否=0），NLR，隨機血糖，NIHSS評分，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，女性、高血壓、較高的基線NLR和NIHSS評分是患者3個月預后不良的獨立危險因素，見表2。

2.3 死亡與非死亡組AIS患者臨床資料比較 與非死亡組相比，死亡組的年齡，合并高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中或TIA比例，NEU，NLR，隨機血糖及基線NIHSS評分升高，男性比例、LYM降低（P＜0.05），見表3。

2.4 患者死亡的影響因素分析 以AIS患者行靜脈溶栓治療后3個月是否死亡（是=1，否=0）為因變量，以表3中單因素分析P＜0.05的指標為自變量，包括性別（男=0，女=1），年齡，高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中或TIA（賦值均為是=1，否=0），NLR，隨機血糖，基線NIHSS評分，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，女性、既往卒中或TIA、較高的隨機血糖、較高的基線NLR和NIHSS評分是患者3個月死亡的獨立危險因素，見表4。[變量 β SE Wald χ2 P OR（95%CI） 性別 2.080 0.698 8.890 0.003 8.005（2.040～31.420） 卒中或TIA 1.475 0.629 5.496 0.019 4.732（1.274～15.008） NLR 0.275 0.127 4.729 0.030 1.317（1.028～1.688） 隨機血糖 0.197 0.074 7.008 0.008 1.218（1.052～1.408） NIHSS評分 0.188 0.051 13.684 ＜0.001 1.207（1.092～1.333） 常數項 -11.429 2.124 28.959 ＜0.001 0.000 ][Tab.4 Multivariable Logistic regression analysis of 3-month mortality in AIS patients

表4 AIS患者行靜脈溶栓治療后3個月死亡的影響因素分析]

2.5 END與非END組AIS患者臨床資料比較 與非END組比較，END組的年齡，WBC、NEU、NLR、HCY水平和基線NIHSS評分，合并高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動比例升高，LYM降低（P＜0.05），見表5。

2.6 患者END的影響因素分析 以AIS患者行靜脈溶栓治療后是否發生END（是=1，否=0）為因變量，以表5中單因素分析P≤0.05的指標為自變量，包括性別（男=0，女=1），年齡，高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動（賦值均為是=1，否=0），WBC，NLR，HCY，基線NIHSS評分，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，高血壓、較高的HCY、較高的基線NLR和NIHSS評分是END的獨立危險因素，見表6。

2.7 SICH與非SICH組AIS患者NLR比較 SICH組（n=5）NLR水平與非SICH組（n=216）差異無統計學意義［2.79（1.41，5.00） vs. 2.25（1.48，3.43），Z=0.495，P=0.620］。

2.8 基線NLR對終點事件的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，基線NLR對AIS患者行靜脈溶栓治療后3個月預后不良、3個月死亡及END的預測價值較高，對SICH無預測價值，見表7、圖1。

2.9 NLR對臨床結局的影響 根據ROC曲線NLR的臨界值，將221例患者分為高NLR組（NLR≥2.63，n=89）和低NLR組（NLR＜2.63，n=132）。與低NLR組相比，高NLR組基線NIHSS評分，隨機血糖，合并高血壓、冠心病、END、3個月預后不良和3個月死亡的比例升高（均P＜0.05），見表8。

2.10 基線NLR與NIHSS評分及mRS評分的相關性 相關性分析表明，基線NLR與基線NIHSS評分無相關性（rs=0.121，P=0.073），與3個月mRS評分呈正相關（rs=0.419，P＜0.001）。

3 討論

炎癥機制在AIS的發病、進展和預后中起著關鍵作用。缺血性腦卒中發生后，缺血組織釋放炎性細胞因子和趨化因子，可激活并聚集外周血中的白細胞至病灶處；聚集的白細胞不僅參與繼發性腦損傷，還可能對缺血組織產生進一步的影響［10］。NEU是缺血性腦損傷的關鍵免疫反應因子，可作為基質金屬蛋白酶-9的來源，導致血腦屏障破壞和出血性轉化［11］，亦可能是導致END發生的重要因素之一。此外，NEU還能通過參與神經可塑性和誘導氧自由基的產生加劇腦卒中后的腦損傷［12］。NLR是一種反映全身炎癥狀態以及NEU與LYM間平衡的生物標志物，被認為亦可作為預測AIS患者預后的生物標志物［13-14］。

本研究結果顯示，基線NLR升高是AIS患者行靜脈溶栓治療后3個月預后不良的獨立預測因子，當NLR≥2.63時，其對3個月預后不良具有較好的預測價值。陳炎等［15］研究表明，在接受阿替普酶靜脈溶栓治療的老年腦梗死患者中，基線NEU和NLR升高與治療后90 d功能殘疾和死亡的風險增加相關，NLR的截斷值為2.98。Wang等［16］研究發現，基線NLR升高與AIS患者靜脈溶栓治療后3個月死亡和功能殘疾相關。Liu等［17］研究表明，入院時高NLR是預測接受靜脈溶栓治療的AIS患者出院時和3個月預后不良的有效指標。然而另有研究表明，NLR是一個動態變化的指標，靜脈溶栓治療后的NLR對患者預后不良的預測價值優于入院時的NLR［18-19］。由于各研究的排除標準和結局定義不同，不同研究中基線NLR對接受靜脈溶栓治療的AIS患者預后的預測效能也不盡相同。例如，Malhotra等［20］研究未排除近期感染的患者，而感染本身會導致基線NLR水平升高。Qian等［19］將預后不良組的mRS評分定義為2～6分，而本研究定義為3～6分，這些因素均會對研究結果造成一定的影響。此外，既往部分研究未排除接受橋接治療的患者，但接受橋接治療的患者多合并大血管閉塞，發病時病情重、合并癥多，炎癥反應可能更強烈［21-22］，這也會在一定程度上對研究結果造成影響。

本研究中有58例（26.2%）患者發生END，基線NLR升高是AIS患者發生END的獨立預測因子；當NLR≥2.63時，其對END的預測價值較高。Tian等［9］研究隊列的END發生率為25.4%，早期NLR升高是接受靜脈溶栓治療的AIS患者發生END的獨立危險因素（OR=2.616，95%CI：1.640～4.175）。Gong等［21］研究顯示，入院時NLR升高是導致溶栓后發生END的獨立危險因素，其最佳截斷值為4.43。Gong等［22］的另一項研究顯示，NLR的臨界值為4.92時可用于預測溶栓后END的發生。上述研究中NLR的截斷值較本研究高，分析其原因可能是，以上研究均未排除接受橋接治療的患者，故重癥患者的比例較高，因此推測早期炎癥反應可能在重癥患者中更強烈。

關于NLR與AIS患者靜脈溶栓后發生出血轉化的關系，各研究結果不盡相同。有研究表明，基線NLR升高是AIS患者靜脈溶栓后發生出血轉化的獨立危險因素［23-26］。而另有研究表明，在接受靜脈溶栓治療的患者中，基線 NLR水平與發生SICH無關［4，27］。本中心在篩選接受靜脈溶栓治療的患者時采用了相對嚴格的標準，SICH的發生率較低（2.3%），加之潛在的混雜因素，本研究未發現基線NLR與SICH的發生有關。

綜上所述，基線NLR升高與AIS患者靜脈溶栓治療后發生END及3個月預后不良相關，有望成為預測AIS患者臨床預后的生物標志物。但是，由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，且未動態監測NLR的變化，因此未來還需大樣本前瞻性研究進行驗證。

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（2024-09-09收稿 2024-11-13修回）

（本文編輯 陳麗潔）