活動性結核病合并急性肺血栓栓塞癥的影響因素分析

摘要：目的 分析活動性結核病（ATB）合并急性肺血栓栓塞癥（APTE）患者的影響因素，以便早期干預患者病情進展，改善預后。方法 以121例ATB患者為研究對象，經CT肺動脈造影（CTPA）確診APTE的41例為ATB+APTE組，80例ATB患者為ATB組。收集并分析2組患者的一般資料，結核病變部位及耐藥情況、臨床表現和入院后首次實驗室指標的差異，采用多因素Logistic回歸分析ATB患者并發APTE的影響因素，選取差異有統計學意義的連續性指標繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估預測價值。結果 與ATB組相比，ATB+APTE組年齡大，Padua評分、紅細胞分布寬度（RDW）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、D-二聚體（D-D）水平升高，咳嗽、咳痰比例增加，二氧化碳分壓、血紅蛋白（Hb）及白蛋白（Alb）水平降低（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示較高的Padua評分、RDW及D-D是ATB合并APTE的危險因素。RDW及D-D預測ATB合并APTE的曲線下面積分別為0.657（95%CI：0.549～0.764）和0.889（95%CI：0.827～0.951）。結論 對于ATB患者，當咳痰頻率增加，Padua評分、RDW及D-D升高時，合并APTE的風險增加，須警惕APTE事件的發生。

關鍵詞：結核，肺；肺栓塞；影響因素分析

中圖分類號：R521.9 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241508

Analysis of related influencing factors of active tuberculosis complicated with acute

pulmonary thromboembolism

JIA Yue1， YU Hongzhi2△

1 Haihe Clinical School， Tianjin Medical University， Tianjin Institute of Respiratory Diseases，TCM Key Research Laboratory for Infectious Disease Prevention for State Administration of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 303500， China; 2 Department of Respiratory， Tianjin Haihe Hospital， Tianjin Institute of Respiratory Diseases， TCM Key Research Laboratory for Infectious Disease Prevention for State Administration of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： 13512205663@163.com

Abstract： Objective To analyze the factors affecting patients with active tuberculosis （ATB） combined with acute pulmonary thromboembolism （APTE）， in order to intervene the progression of the patients' disease early and improve the prognosis. Methods A total of 121 patients with ATB were studied. Forty-one cases with APTE diagnosed by CT pulmonary arteriography （CTPA） were in the ATB+APTE group， and 80 patients with ATB were in the ATB group. The general data of the two groups were collected and analyzed， including the differences in TB lesion sites and drug resistance， clinical manifestations and first laboratory indexes after admission. The influencing factors of ATB patients with concurrent APTE were analyzed by multifactorial Logistic regression， and continuous indexes with significant differences were selected， and the subjects' work characteristics （ROC） curves were plotted to assess the predictive value. Results Compared with the ATB group， patients in the ATB+APTE group were older， and Padua scores were higher， red blood cell distribution width （RDW）， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， D-dimer were higher， the proportion of cough and expectoration increased and levels of partial pressure of carbon dioxide， hemoglobin （Hb）， and albumin were lower （P＜0.05）. Multifactorial Logistic regression analysis showed that higher Padua score， RDW and D-dimer were risk factors for patients with ATB combined with APTE， and the predicted area under the curve （AUC） for ATB combined with APTE were 0.657 （95%CI： 0.549-0.764） and 0.889 （95%CI： 0.827-0.951） for RDW and D-dimer， respectively. Conclusion In patients with ATB， the risk of combined APTE is increased with increased frequency of sputum and elevated Padua score， RDW and D-dimer， alerting to the development of APTE events.

Key words： tuberculosis， pulmonary; pulmonary embolism; root cause analysis

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病。2023年全球共新發結核病患者1 080萬人，死亡125萬人［1］，結核病重返全球單一傳染病死因首位。肺栓塞（PE）指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈主干或分支，引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征，急性肺血栓栓塞癥（APTE）為其中的最常見類型。APTE屬于內科急重癥，已成為我國常見心血管疾病，臨床表現多為非特異性，全世界APTE的年發病率約為100/10萬［2］。活動性結核病（ATB）是結核病的一種，慢性感染可以使血液系統出現高凝狀態，增加APTE的發生率［3］。目前缺乏對ATB合并APTE患者的臨床特征及影響因素分析，由于缺乏對ATB合并APTE患者的早期識別，導致這類患者預后較差。本文旨在分析ATB合并APTE患者的影響因素，以便早期干預病情進展，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2014年1月—2022年1月于天津市海河醫院首次就診并住院的ATB患者121例，根據CT肺動脈造影（CTPA）結果分為ATB+APTE組（41例）及ATB組（80例）。納入標準：（1）ATB診斷標準參照《WS 288-2017肺結核診斷》，具有ATB的臨床表現及影像學表現，并且滿足下列條件之一，①痰或支氣管灌洗液、胸腔積液、腹腔積液、尿液抗酸染色、分枝桿菌培養或分子生物學檢測陽性；②通過腹腔鏡、氣管鏡或肺組織活檢支持ATB的診斷。（2）ATB+APTE組所有患者均滿足《2019年ESC急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》中急性肺動脈栓塞的臨床診斷標準，并經CTPA確診。（3）臨床資料完整。排除標準：（1）入院前已接受抗凝治療。（2）既往存在靜脈血栓栓塞癥（VTE）病史。（3）妊娠、嚴重肝腎功能不全、造影劑過敏及嚴重甲狀腺功能亢進。（4）入院時正在使用類固醇激素。本研究得到天津市海河醫院倫理審查委員會的批準（2024HHWZ-002），本研究屬于回顧性研究，受試者豁免知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料 收集2組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、癌癥、細菌性肺炎、真菌性肺炎、Padua評分、二氧化碳分壓［p（CO2）］、動脈血氣分析。慢性肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、支氣管哮喘［4］。

1.2.2 實驗室指標收集 收集患者入院后首次化驗結果，指標包括紅細胞分布寬度（RDW）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、D-二聚體（D-D）。

1.2.3 肺結核病臨床情況 收集患者結核病變部位、可獲得的耐藥情況以及咳嗽、咳痰、胸痛、咯血的情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 27.0和Graphpad Pism 9.5軟件進行數據分析及繪圖。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。將差異有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析，篩選出獨立影響因素，對于差異有統計學意義的連續性指標，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）、截斷值、敏感度及特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ATB合并APTE患者的臨床特征分析

2.1.1 2組一般資料及治療耐藥情況比較 與ATB組相比，ATB+APTE組的年齡及Padua評分升高，" " " p（CO2）降低（P＜0.05）；2組在吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、癌癥、慢性肺部疾病、細菌性肺炎、真菌性肺炎、結核病變部位及耐藥情況方面的差異均無統計學意義，見表1。ATB+APTE組單純肺結核39例（包括繼發性肺結核24例，繼發性肺結核合并結核性胸膜炎4例，繼發性肺結核合并支氣管結核8例，繼發性肺結核合并血行播散性肺結核3例），合并肺外結核2例（包括繼發性肺結核合并腸結核1例，繼發性肺結核合并腹腔結核1例）；ATB組單純肺結核76例（包括繼發性肺結核48例，繼發性肺結核合并結核性胸膜炎11例，繼發性肺結核合并支氣管結核17例），合并肺外結核4例（包括繼發性肺結核合并淋巴結結核3例，繼發性肺結核合并腹腔結核1例）。在可獲得的藥敏結果中，ATB+APTE組30例，其中利福平耐藥2例，異煙肼耐藥1例，兩者均耐藥2例。ATB組64例，其中利福平耐藥4例，異煙肼耐藥1例，兩者均耐藥4例，2組耐藥率差異無統計學意義，見表2。[組別 n 男性 年齡/歲 吸煙 飲酒 Padua評分 ATB組 80 53（66.3） 57（42，67） 38（47.5） 20（25.0） 1（0，1） ATB+APTE組 41 28（68.3） 68（52，74） 18（43.9） 5（12.2） 2（1，5） χ2或Z 0.051 2.736＊ 0.141 2.711 5.016＊＊ ][組別 p（CO2）/mmHg 高血壓 糖尿病 冠心病 ATB組 38.1（35.3，41.2） 13（16.3） 23（28.8） 10（12.5） ATB+APTE組 34.6（30.3，37.7） 5（12.2） 10（24.4） 10（24.4） Z或χ2 4.444＊＊ 0.352 0.260 2.778 ][組別 慢性肺部疾病 癌癥 細菌性肺炎 真菌性肺炎 ATB組 7（8.8） 0 54（67.5） 5（6.3） ATB+APTE組 1（2.4） 1（2.4） 30（73.2） 1（2.4） χ2 0.876 0.117 0.411 0.222 ][Tab.1 Comparison of general information between the two groups

2.2 ATB合并APTE的獨立影響因素的分析 匯總2組相比差異有統計學意義的指標，以是否合并APTE為因變量（否=0，是=1），以年齡、p（CO2）、Padua評分、咳嗽（否=0，是=1）、咳痰（否=0，是=1）、RDW、NLR、Hb、Alb、D-D為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，咳痰、較高的Padua評分、RDW和D-D升高為ATB合并APTE的獨立危險因素，見表5。選取其中的連續型變量RDW及D-D繪制ROC曲線，見表6、圖1。

3 討論

結核可導致患者APTE的發生風險升高，一篇系統綜述分析了16 190例ATB患者，ATB患者APTE發生率為5.8%，遠高于普通人群APTE的發病率（0.06%～0.12%）［5］。目前認為結核通過影響血栓形成三要素（高凝狀態、內皮損傷、血液淤滯）導致APTE形成，抗結核藥物利福平也可導致患者高凝狀態［6］，形成血栓脫落后導致APTE。由于APTE發病較為隱匿，且多無特異性，臨床醫生容易漏診，本研究分析ATB合并APTE的臨床特征及影響因素，從而對該類人群早期識別及干預。

本研究結果發現，ATB合并APTE患者中位年齡為68歲，高齡是血栓形成較普遍的危險因素，40歲以上人群每增加10歲，APTE風險升高100%［7］。本研究結果顯示，ATB合并APTE時患者以咳嗽、咳痰、胸痛及咯血為主，臨床表現多無特異性，其中咳嗽、咳痰在這類患者中最為多見，這與既往研究結果相符［8］。當ATB合并APTE時，咳痰頻率顯著增加，分析可能是由于APTE時血栓阻塞肺動脈引發炎癥及壞死或者合并APTE患者結核的炎癥程度更重，導致滲出物及壞死組織較多，刺激機體咳嗽、咳痰頻率增加。高中性粒細胞或低淋巴細胞與結核預后不良有關［9］。NLR是臨床上較為容易測量的指標，其升高與結核性腦膜炎患者的嚴重程度有關，反映持續炎癥與細菌清除障礙［10］。結核患者發生靜脈栓塞的風險與結核嚴重程度有關。本研究結果顯示，NLR在ATB合并APTE人群中顯著升高，由于既往缺乏相關研究，考慮這類患者結核的炎癥程度更重，而炎癥與血栓形成密切相關。然而，經多因素Logistic回歸分析顯示NLR不是ATB合并APTE的獨立影響因素。由于NLR本身還受多種因素影響，如創傷、局部或全身感染、急性冠脈綜合征、腫瘤等，因此嚴格控制這些混雜因素可能會得出新的結論。

多因素Logistic回歸分析顯示，Padua評分、RDW及D-D是ATB患者合并APTE的獨立影響因素。Padua評分主要用于評估內科住院患者VTE的風險程度，一項針對37例結核合并VTE患者的研究發現，Padua模型能夠預測29.7%的評分gt;4的病例［11］。可見較高的Padua評分是ATB合并APTE的獨立危險因素；然而單純的Padua評分不能夠準確預測ATB發生APTE的風險，采用常規評分標準可能導致臨床醫生的漏診和患者病情延誤，由此也進一步證實了結核是血栓形成的影響因素，應被納入血栓風險評估。

RDW是反映紅細胞體積大小異質性的一項參數，已經被用作心血管及血栓性疾病的預測工具［12-13］。RDW升高是非誘發性靜脈栓塞事件的獨立影響因素［14］，較高的RDW與APTE的發生獨立相關［15］。本研究顯示，較高水平的RDW是ATB合并APTE的獨立危險因素。分析其原因：一方面APTE導致機體缺氧，刺激促紅細胞生成素增加，促進骨髓生成紅細胞；此外，氧化應激會導致紅細胞破壞增加［16］；紅細胞體積異質性增加會導致血流減慢、血液黏附［17］，血細胞與內皮接觸增多會活化血小板及纖維蛋白原而致血栓形成［18］。另一方面原因可能是ATB合并APTE患者的結核炎癥程度更重，炎性指標升高，RDW與C反應蛋白、紅細胞沉降率分級相關［16］，炎癥造成紅細胞成熟障礙，導致較高的RDW。本研究結果顯示，當RDW為14.5%時，敏感度為43.9%，特異度為85.9%，因此當ATB患者RDW＞14.5%時，須及時進行血栓的篩查，警惕APTE的發生。

D-D是纖維蛋白原經纖維蛋白溶解酶水解的一種特異性降解產物，反映機體纖維蛋白溶解系統增強與血液的高凝狀態。結核分枝桿菌感染導致患者體內促凝物質（如凝血酶-抗凝血酶復合物、D-D和纖維蛋白原）增多［19-20］。本研究結果顯示ATB合并APTE患者D-D進一步升高，由此說明該類患者體內高凝狀態更嚴重，更容易導致血栓形成。較高的D-D是ATB合并APTE的獨立危險因素。根據D-D繪制ROC曲線，AUC為0.889，當截斷值為" " " " " " " " "2 420 μg/L時，敏感度為85.4%，特異度為82.1%。因此當ATB患者D-D大于2 420 μg/L時，須警惕APTE事件的發生。

綜上所述，結核患者發生靜脈栓塞事件的風險增加，對于ATB患者，在原有疾病基礎上，出現咳痰頻率增加，Padua評分、RDW、D-D升高時，須警惕APTE事件的發生并及時進行篩查。然而本研究為單中心、回顧性研究，選擇偏倚無法避免，且樣本量較少，后期將進行多中心、大樣本的前瞻性研究來進一步探索潛在的影響因素。

參考文獻

［1］ WHO. WHO Global tuberculosis report 2024［EB/OL］. （2024-10-29）［2024-11-15］. https：//www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2024.

［2］ KAHN S R，DE WIT K. Pulmonary embolism［J］. N Engl J Med，2022，387（1）：45-57. doi：10.1056/NEJMcp2116489.

［3］ HUANG L，YIN C，GU X，et al. Severe pulmonary tuberculosis complicated with insidious pulmonary thromboembolism：a case report and literature review［J］. J Thromb Thrombolysis，2020，49（4）：644-650. doi：10.1007/s11239-019-01967-x.

［4］ KERAMIDAS G，GOURGOULIANIS K I，KOTSIOU O S. Venous thromboembolic disease in chronic inflammatory lung diseases：knowns and unknowns［J］. J Clin Med，2021，10（10）：2061. doi：10.3390/jcm10102061.

［5］ DANWANG C，BIGNA J J，AWANA A P，et al. Global epidemiology of venous thromboembolism in people with active tuberculosis：a systematic review and meta-analysis［J］. J Thromb Thrombolysis，2021，51（2）：502-512. doi：10.1007/s11239-020-02211-7.

［6］ ALAWAD M J，ALBUNI M K，SUBAHI E A，et al. Rifampicin-induced pulmonry embolism：a rare side effect［J］. Cureus，2021，13（10）：e18904. doi：10.7759/cureus.18904.

［7］ ZHOU X，YANG Y，ZHAI Z，et al. Clinical characteristics and mortality predictors among very old patients with pulmonary thromboembolism：a multicenter study report［J］. BMC Pulm Med，2024，24（1）：26. doi：10.1186/s12890-023-02824-7.

［8］ DI BARI V，GUALANO G，MUSSO M，et al. Increased association of pulmonary thromboembolism and tuberculosis during COVID-19 pandemic：data from an Italian infectious disease referral hospital［J］. Antibiotics （Basel），2022，11（3）：398. doi：10.3390/antibiotics11030398.

［9］ CHEDID C，KOKHREIDZE E，TUKVADZE N，et al. Association of baseline white blood cell counts with tuberculosis treatment outcome： a prospective multicentered cohort study［J］. Int J Infect Dis，2020，100：199-206. doi：10.1016/j.ijid.2020.09.017.

［10］ GU Z，LIU B，YU X，et al. Association of blood neutrophil-lymphocyte ratio with short-term prognosis and severity of tuberculosis meningitis patients without HIV infection［J］. BMC Infect Dis，2023，23（1）：449. doi：10.1186/s12879-023-08438-y.

［11］ SHARIF-KASHANI B，AZIMI M，TABARSI P，et al. Investigation of two general venous thromboembolism risk-stratification models in predicting venous thromboembolic events in TB patients［J］. Int J Mycobacteriol，2022，11（1）：83-87. doi：10.4103/ijmy.ijmy_252_21.

［12］ FELKER G M，ALLEN L A，POCOCK S J，et al. Red cell distribution width as a novel prognostic marker in heart failure：data from the CHARM Program and the Duke Databank［J］. J Am Coll Cardiol，2007，50（1）：40-47. doi：10.1016/j.jacc.2007.02.067.

［13］ TONELLI M，SACKS F，ARNOLD M，et al. Relation between red blood cell distribution width and cardiovascular event rate in people with coronary disease［J］. Circulation，2008，117（2）：163-168. doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.107.727545.

［14］ FEBRA C，SPINU V，FERREIRA F，et al. Predictive value for increased red blood cell distribution width in unprovoked acute venous thromboembolism at the emergency department［J］. Clin Appl Thromb Hemost，2023，29：10760296231193397. doi：10.1177/10760296231193397.

［15］ MELEKO?LU A，?ZKAN S，?ZTüRK D. Relationship between hematological parameters and mortality in patients with acute PTE［J］. Global Emergency and Critical Care （Online），2023，2（1）. doi：10.4274/globecc.galenos.2023.00719.

［16］ JOOSSE H J，VAN OIRSCHOT B A，KOOIJMANS S A A，et al. In-vitro and in-silico evidence for oxidative stress as drivers for RDW[J]. Sci Rep，2023，13（1）：9223. doi： 10.1038/s41598-023-36514-5.

［17］ YU F T，ARMSTRONG J K，TRIPETTE J，et al. A local increase in red blood cell aggregation can trigger deep vein thrombosis：evidence based on quantitative cellular ultrasound imaging［J］. J Thromb Haemost，2011，9（3）：481-488. doi：10.1111/j.1538-7836.2010.04164.x.

［18］ GERSH K C，NAGASWAMI C，WEISEL J W. Fibrin network structure and clot mechanical properties are altered by incorporation of erythrocytes［J］. Thromb Haemost，2009，102（6）：1169-1175. doi：10.1160/TH09-03-0199.

［19］ ESMON C T，XU J，LUPU F. Innate immunity and coagulation［J］. J Thromb Haemost，2011，9（Suppl 1）：182-188. doi：10.1111/j.1538-7836.2011.04323.x.

［20］ KAGER L M，BLOK D C，LEDE I O，et al. Pulmonary tuberculosis induces a systemic hypercoagulable state［J］. J Infect，2015，70（4）：324-334. doi：10.1016/j.jinf.2014.10.006.

（2024-10-10收稿 2024-12-06修回）

（本文編輯 胡小寧）