中藥泡騰片干法制粒工藝可行性分析

湯臣倍健股份有限公司（510663）柴金珍 黃遠(yuǎn)英 彭輝 韋經(jīng)強(qiáng) 李燦培 殷光玲

干法制粒是把藥物和輔料混合均勻，壓縮成大的片狀或條帶狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，其制備方法有滾壓法和重壓法[1]。重壓法具有耗能高、效率低等缺點(diǎn)，與重壓法相比，滾壓法具有更好的生產(chǎn)能力，能夠準(zhǔn)確地控制操作參數(shù)和制劑原料的停留時(shí)間，潤滑劑使用量也較小，所以在實(shí)際生產(chǎn)中多使用滾壓法。干法制粒工藝在我國起步較晚，在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用僅有十幾年的歷史，但國外對干法制粒工藝的研究可以追溯到19世紀(jì)末期，在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用有60多年的歷史。干法制粒技術(shù)尤其適用于不能通過濕法制粒、一步沸騰制粒等方法達(dá)到制粒目的的制劑原料，如吸濕性強(qiáng)的中藥提取物、遇水易發(fā)生反應(yīng)的酸堿輔料等。與傳統(tǒng)的濕法制粒相比，省去了制軟材、干燥、整粒的過程，工藝簡單，并且克服了輔料用量大的缺點(diǎn)，提高了載藥量。基于以上優(yōu)點(diǎn)，干法制粒技術(shù)在中藥泡騰片制劑的使用越來越得到關(guān)注與應(yīng)用。

1 干法制粒設(shè)備

滾壓法干法制粒機(jī)由進(jìn)料斗、送料系統(tǒng)（垂直送料系統(tǒng)、水平送料系統(tǒng)）、擠壓系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、整粒系統(tǒng)等部分組成。干法制粒的過程是先將制劑原料加入送料斗，通過送料系統(tǒng)送到2個(gè)滾輪間，隨后制劑原料在2個(gè)滾輪之間被壓制成條帶狀，最后通過整粒系統(tǒng)將條帶粉碎并篩分[2]。滾輪壓制的原理圖如附圖所示，包括制劑原料滑動(dòng)區(qū)、擠壓區(qū)、釋放區(qū)。這中間又包括制劑原料和滾輪之間所形成的進(jìn)入角、擠壓角、釋放角、中立角。

不同廠家供應(yīng)的干法制粒機(jī)的設(shè)計(jì)有很大區(qū)別，筆者通過比較國內(nèi)兩家干法制粒機(jī)的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)兩者的制粒效果存在著很大的差異。干法制粒的效果在一定程度上依賴設(shè)備的設(shè)計(jì)，如滾輪直徑的大小直接影響擠壓角的大小，滾輪直徑越大擠壓角越大，因此制劑原料的擠壓時(shí)間和密實(shí)度增大，條帶的硬度增加，從而使顆粒的得率增加。滾輪間的間隙[3]、送料系統(tǒng)和滾輪表面的花紋的設(shè)計(jì)對干法制粒產(chǎn)品的質(zhì)量也存在著一定的影響。

滾壓法工藝參數(shù)包括送料速度、滾輪轉(zhuǎn)速、滾輪壓力等，工藝參數(shù)的設(shè)定對能否制成顆粒以及顆粒的質(zhì)量有重要的影響。一般要通過預(yù)實(shí)驗(yàn)來摸索工藝參數(shù)，在摸索到較好的工藝參數(shù)后，可以通過正交設(shè)計(jì)等方法來獲得最佳工藝參數(shù)。國外研究者已對干法制粒過程進(jìn)行了比較深入的探索，但由于壓制過程會(huì)導(dǎo)致制劑原料的性質(zhì)復(fù)雜化[4]，因此選擇控制干法制粒過程的參數(shù)值還得進(jìn)一步研究。

1.1 送料速度 目前，干法制粒機(jī)有一級和二級兩種送料系統(tǒng)。所謂一級送料系統(tǒng)是只有垂直送料系統(tǒng)，二級送料系統(tǒng)包括垂直和水平送料系統(tǒng)。干法制粒是一個(gè)連續(xù)的過程，因此在送料時(shí)必須保證制劑原料具有良好的連續(xù)性和均勻性。由于不同的制劑原料物理性質(zhì)各不相同，如流動(dòng)性、黏性等，所以在干法制粒的第一步，也就是送料，就要調(diào)節(jié)好送料速度。

1.2 滾輪壓力 滾輪壓力對所壓制條帶的硬度和顆粒的粒度、脆碎度等性質(zhì)有著重要的影響。Inghelbrecht等[5]對4種不同類型乳糖進(jìn)行干法制粒，考察滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速、垂直螺桿速度、水平螺桿轉(zhuǎn)速對干法制粒的影響，發(fā)現(xiàn)滾輪壓力對干法制粒的影響最大，其次是滾輪速度和水平螺桿轉(zhuǎn)速。劉敏彥等[6]將干法制粒應(yīng)用到益氣養(yǎng)陰片中，發(fā)現(xiàn)干法制粒工藝參數(shù)影響的順序?yàn)椋簼L輪壓力＞滾輪轉(zhuǎn)速＞制劑原料的傳送速度。羅曉健等[7]人考察了軋輪壓力、軋輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對板藍(lán)根泡騰片顆粒得率和脆碎度的影響，比較得到影響因素的大小是：軋輪壓力>浸膏粉含水量>軋輪轉(zhuǎn)速。由此可見，滾輪壓力在干法制粒中起著重要的作用。

1.3 滾輪轉(zhuǎn)速 滾輪的轉(zhuǎn)速影響生產(chǎn)效率，以及顆粒的得率和質(zhì)量。Yusof等[8]認(rèn)為滾輪的轉(zhuǎn)速?zèng)Q定制劑原料通過滾輪間間隙的時(shí)間和數(shù)量。滾輪轉(zhuǎn)速對條帶的成形、顆粒的得率和脆碎度有非常重要的影響。饒小勇等[9]在感冒退熱泡騰片干法制粒工藝研究中，研究了干法制粒時(shí)壓輪壓力、壓輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對顆粒得率和顆粒脆碎度的影響。當(dāng)滾輪轉(zhuǎn)速設(shè)定在6～9Hz，顆粒得率隨著轉(zhuǎn)速增大而增加；當(dāng)滾壓輪轉(zhuǎn)速設(shè)定在9～18Hz時(shí)，顆粒得率隨著轉(zhuǎn)速增大而降低。顆粒脆碎度隨著滾壓輪轉(zhuǎn)速加快而增大，當(dāng)轉(zhuǎn)速大于12Hz時(shí)，顆粒脆碎度明顯升高。

附圖 滾輪壓制原理

2 干法制粒工藝在中藥泡騰片中的應(yīng)用

目前，干法制粒工藝在中藥泡騰片中的應(yīng)用不多，一是干法制粒工藝作為新型制粒技術(shù)在我國起步較晚；二是干法制粒機(jī)設(shè)備價(jià)格較高[10]。干法制粒工藝技術(shù)較濕法制粒工藝技術(shù)中有許多的優(yōu)點(diǎn)[11]：干法制粒可盡可能減少水分與酸堿泡騰劑物料的接觸，有利于提高泡騰片的穩(wěn)定性；干法制粒投入設(shè)備少、維護(hù)成本低、占地面積少、故生產(chǎn)成本低；工藝簡單，中間環(huán)節(jié)少，既可控制粉塵飛揚(yáng)又可減少粉料浪費(fèi)，同時(shí)無廢氣排放，減少了環(huán)境污染；干法制粒最大的優(yōu)勢是低能耗，因干法制粒無需加濕再干燥；干法制粒無需添加任何黏合劑；中藥提取物比重達(dá)不到要求，又不能加黏合劑，必須通過干法制粒工藝來完成；干法制粒后成品的粒度均勻，堆積密度增加，流動(dòng)性改善及可控制崩解度，同時(shí)便于后序加工、貯存和運(yùn)輸。以下為干法制粒工藝技術(shù)在中藥泡騰片制劑中的應(yīng)用情況，詳見附表1。

3 中藥泡騰片干法制粒工藝的影響因素

3.1 干法制粒設(shè)備參數(shù)值 干法制粒設(shè)備參數(shù)值的大小會(huì)影響到中藥泡騰片顆粒的生產(chǎn)效率、顆粒的力度、脆碎度、以及顆粒的得率和質(zhì)量。如上“1干法制粒設(shè)備&附表1干法制粒工藝技術(shù)在中藥泡騰片制劑中的應(yīng)用”所述。

3.2 制劑原料的物理性質(zhì) 制劑原料的物理性質(zhì)對干法制粒有著重要的影響。有些制劑原料使用干法制粒效果并不好，甚至無法干法制粒。如有效成分為多糖類和皂苷類的制劑原料，在干法制粒過程中會(huì)黏附于滾輪上。制劑原料的物理性質(zhì)直接決定了該藥是否可進(jìn)行干法制粒及所制備顆粒的質(zhì)量。制劑原料的物理性質(zhì)主要包括粒徑與粒徑分布、含水量、流動(dòng)性、可壓性、黏性等性質(zhì)。

3.2.1 粒徑與粒徑分布 粒徑的大小影響著顆粒的質(zhì)量和輔料的用量。Herting等[14]用3種不同粒徑的微晶纖維素和2種粒徑不同的無水茶堿分別混合后干法制粒并壓片，發(fā)現(xiàn)用小粒徑微晶纖維素可以制出較大的顆粒并且具有較好的流動(dòng)性。在保證片劑抗張強(qiáng)度不變的情況下通過減小微晶纖維素的粒徑，可以減小黏合劑的用量。粒徑分布影響條帶的密度分布，當(dāng)粒徑分布不均勻時(shí)，所制得的條帶的密度不均勻，其次條帶的厚度也不均勻。

3.2.2 含水量 制劑原料含水量對干法制粒過程有一定的影響。含水量過高會(huì)產(chǎn)生黏輪的現(xiàn)象，使制粒過程無法進(jìn)行，含水量過低則不易壓制成條帶，所以要控制含水量在適宜的范圍內(nèi)。寧洪斌等[15]對胃舒浸膏粉進(jìn)行干法制粒，當(dāng)浸膏粉含水量為3%～4%時(shí)，以15%乳糖-糊精（2∶3）為輔料，所得產(chǎn)品質(zhì)量佳。而對含有糖類的中藥浸膏粉，含水量控制在4%左右制粒效果較好[16]。Wu等[17]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著含水量的增加，微晶纖維素的流動(dòng)性減小、黏合性增加。因此微晶纖維素與夾板之間的摩擦力增大，使其分布不均勻，從而導(dǎo)致壓制的條帶中間密度高于兩側(cè)密度。

3.2.3 流動(dòng)性 制劑原料通過送料系統(tǒng)進(jìn)入兩滾輪間的過程中，除了螺桿的轉(zhuǎn)速對送料有一定的影響外，制劑原料的流動(dòng)性對送料也有影響。流動(dòng)性好的制劑原料易于通過送料系統(tǒng)進(jìn)入滾輪間，而流動(dòng)性差的制劑原料則不易進(jìn)入滾輪間，這不僅影響制粒效率還影響顆粒的質(zhì)量。Migu lez-Mor n等[18]認(rèn)為制劑原料的流動(dòng)性對干法制粒所制得條帶的密度分布有影響。流é動(dòng)性差的á制劑原料經(jīng)干法制粒后條帶的密度分布不均勻，從而導(dǎo)致顆粒的載藥量不均勻。

3.2.4 可壓性 制劑原料的可壓性是保證制劑原料能不能壓制成條帶的重要因素。制劑原料的可壓性取決于其受到壓縮時(shí)發(fā)生的是彈性形變還是塑性形變，塑性較強(qiáng)的制劑原料易產(chǎn)生塑性形變，可產(chǎn)生較強(qiáng)的結(jié)合力，一般可壓性較好。彈性較強(qiáng)的制劑原料，由于在壓縮后會(huì)發(fā)生彈性還原，所以制劑原料可壓性一般較差。王洪光等[19]將普通淀粉改性使其在受壓時(shí)產(chǎn)生塑性形變，使顆粒間緊密結(jié)合，并能產(chǎn)生一定的氫鍵力，形成硬度較高的條帶。

3.2.5 黏性 制劑原料的黏性是指其黏結(jié)和聚合的能力，采用干法制粒的原料必須控制其黏性范圍。干法制粒本身就是靠壓力使制劑原料黏合成條帶，如果黏性太高，在干法制粒中容易黏輪，而黏性過低壓制出的條帶會(huì)松散、不成形。李潔等[20]對10種黏性在0.169～22.226kPa的中藥浸膏處方粉干法制粒，通過多元線性回歸得到方程，認(rèn)為顆粒的得率與中藥制劑原料的黏性成負(fù)相關(guān)。這從一個(gè)方面反映了制劑原料黏性與顆粒得率的關(guān)系。在這個(gè)范圍之外二者的關(guān)系還是值得進(jìn)一步研究。

附表1 干法制粒工藝技術(shù)在中藥泡騰片制劑中的應(yīng)用

附表2 干法制粒工藝存在的問題

4 干法制粒工藝存在的問題

雖然目前干法制粒技術(shù)在中藥研究中取得了一定的進(jìn)展，但由于干法制粒設(shè)備自身存在的缺陷和中藥性質(zhì)的復(fù)雜性，在研究和實(shí)際生產(chǎn)中還存在著很多難題。下面對中藥干法制粒工藝存在的問題和一些解決措施加以探討。詳見附表2。

5 小結(jié)

干法制粒技術(shù)在中藥中的應(yīng)用大部分局限在單味中藥或復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究，中藥泡騰片制劑的研究更是少之又少。中藥干法制粒過程包括復(fù)雜的粉體流動(dòng)過程，機(jī)器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制劑原料微觀、宏觀的變化等一系列問題。針對以上問題，首先要對干法制粒進(jìn)行工藝優(yōu)化，在工藝優(yōu)化的基礎(chǔ)上開發(fā)適宜的干法制粒設(shè)備。另外，還可以借助數(shù)值模擬來研究中藥干法制粒過程。對于干法制粒技術(shù)在中藥泡騰片工業(yè)中的發(fā)展方向，可以在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上借助神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等理論，用計(jì)算機(jī)來實(shí)現(xiàn)輔助中藥干法制粒的輔料篩選，并篩選出最優(yōu)的工藝參數(shù)，進(jìn)行中試放大驗(yàn)證。在借鑒新技術(shù)和新方法的基礎(chǔ)上，促進(jìn)交叉學(xué)科的發(fā)展，干法制粒技術(shù)在中藥泡騰片制劑的研究中將會(huì)發(fā)揮重要的作用。