FCGR2A基因H131R多態(tài)性與川崎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析

摘要 "目的：系統(tǒng)分析免疫球蛋白G（IgG）受體FCGR2A基因H131R多態(tài)性與川崎病（KD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展的相關(guān)性。方法：檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Wiley Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫自建庫至2023年4月1日FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的文獻(xiàn)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，采用R4.2.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)9篇，包含KD組病人4 366例和對照組20 882例，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。Meta結(jié)果顯示（以雜合子模型HR與RR為例），F(xiàn)CGR2基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病之間存在相關(guān)性［OR＝1.27，95%CI（1.03，1.58），P＝0.03）］；亞組分析發(fā)現(xiàn)高加索人中H131R多態(tài)性與KD發(fā)病之間存在相關(guān)性［OR＝1.38，95%CI（1.08，1.76）］；亞洲人H131R多態(tài)性與KD發(fā)病之間不存在相關(guān)性［OR＝1.21，95%CI（0.86，1.71）］。FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD合并CAL之間存在相關(guān)性［OR＝1.44，95%CI（1.15，1.81），P＜0.01］。結(jié)論：FCGR2A基因H131R基因多態(tài)性KD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其H等位基因增加了KD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但目前考慮到納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，需要更多的相關(guān)研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 "川崎病；免疫球蛋白G受體FCGR2A基因；H131R多態(tài)性；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.005

Relationship between H131R Polymorphism of FCGR2A Gene and the Risk of Kawasaki Disease： a Meta-analysis

LIU Yanling， LI Liang， LI Qin

Suining Central Hospital， Suining 629000， Sichuan， China

Corresponding Author "LI Qin， E-mail： rise8636@21cn.com

Abstract Objective：To analyze the relationship between the risk of Kawasaki disease（KD） between H131R polymorphism of immunoglobulin G（IgG） receptor FCGR2A gene through meta-analysis.Methods：PubMed，EMbase，Web of Science，Wiley Library，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang and Chinese Science and Technology Journal Database（VIP） databases were searched for articles related the correlation between H131R polymorphism of FCGR2A gene and the risk of Kawasaki disease.The data were updated to April 1，2023.Newcastle-ottawa Scale（NOS） was used to evaluate literature quality.R 4.2.2 software was used for Meta-analysis.Results：A total of 9 literatures were included in this study，including 4 366 patients in the KD group and 20 882 patients in the control group，all of which were high-quality literatures.The Meta analysis results showed that（taking heterozygote model HR vs RR as an example）：the H131R polymorphism of FCGR2A gene correlated with the incidence of Kawasaki disease（OR＝1.27，95%CI 1.03-1.58，P＝0.03）.Subgroup analysis showed that H131R polymorphism associated with the incidence of Kawasaki disease in Caucasian population（OR＝1.38，95%CI 1.08-1.76）.There was no association between H131R polymorphism and the incidence of Kawasaki disease in Asians（OR＝1.21，95%CI 0.86-1.71）.There was a correlation between H131R polymorphism of FCGR2A gene and KD combined CAL（OR＝1.44，95%CI 1.15-1.81，P＜0.01）.Conclusion：The polymorphism of FCGR2A gene H131R gene "relates "the risk of Kawasaki disease，and its H allele increases the risk of Kawasaki disease.However，considering the limited number of included literatures，more relevant studies are needed for further verification.

Keywords "Kawasaki disease; immunoglobulin G receptor FCGR2A gene; H131R polymorphism; meta-analysis

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，發(fā)病急、具有自限性，主要影響中等動脈，好發(fā)于5歲以下兒童，導(dǎo)致兒科的各種心血管并發(fā)癥［1］。在歐洲和美國，KD的發(fā)病率為5/10萬～17/10萬［2］。自1967年發(fā)現(xiàn)該病以來，日本全國流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告了30多萬例新病例［3］。KD的臨床特征包括長時(shí)間發(fā)熱、雙側(cè)非化膿性結(jié)膜炎、彌漫性黏膜炎癥、多形性皮疹、手腳硬化性血管性水腫、非化膿性頸部淋巴結(jié)病［4］。雖然在95%以上的病例中，KD可以得到控制而沒有后遺癥，但是如果沒有認(rèn)識到臨床表現(xiàn)的級聯(lián)，其診斷很容易被忽略，特別是在不完全KD的情況下［5］。如未及時(shí)進(jìn)行治療，15%～25%的病人發(fā)生冠狀動脈病變（coronary artery lesions，CAL），對患兒的生命健康造成不良影響［6］。

KD已報(bào)道的發(fā)病原因包括微生物、細(xì)菌超級抗原和遺傳因素，目前被廣為接受的理論是，病原體被認(rèn)為是抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC），巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素（IL）-6等因子，被巨噬細(xì)胞激活后引起血管炎，導(dǎo)致病理［7］。在受影響兒童中發(fā)現(xiàn)，雙胞胎兄弟姐妹人群中患KD的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高10倍［8］，這一觀察結(jié)果表明，遺傳因素可能在這種疾病的發(fā)病機(jī)制中也起關(guān)鍵作用。

到目前為止，全基因組關(guān)聯(lián)研究和連鎖分析報(bào)告了一些與KD相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，包括免疫球蛋白G（immune globulin G，IgG）受體FCGR2A（Fc fragment of immunoglobulin G low-affinity Ⅱa receptor）基因。FCGR2A（參考/替代）的點(diǎn)突變（A→G）導(dǎo)致第131位的氨基酸改變，組氨酸（His131）變成精氨酸（Arg131），位于FCGR2A蛋白（H131R）的第2個細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，有研究認(rèn)為這種變異可能與KD的發(fā)展有關(guān)［9］。雖然現(xiàn)在已有研究對FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了研究，但研究結(jié)果并不一致［10］，F(xiàn)CGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)還有一定的爭議，因此，本研究進(jìn)行Meta分析，以得出更精確的FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)關(guān)系，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Wiley Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫建庫至2023年4月1日關(guān)于FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的文獻(xiàn)。檢索語言限定為中文和英文，檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式。中文檢測詞包括：“H131R”“KD”“FCGR2A”“多態(tài)性”“基因多態(tài)性”和“單核苷酸多態(tài)性”；英文關(guān)鍵詞包括：“H131R”“Kawasaki Disease”“KD”“FCGR2A”“polymorphism”“gene polymorphism”“single nucleotide polymorphism”和“SNP”。如果在1項(xiàng)研究中提到一個以上的地域或種族群體，則分別提取每個群體的信息。如果存在兩個或兩個以上相似人群數(shù)據(jù)，則提取樣本量較大研究的數(shù)據(jù)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：針對KD病人和健康對照組的病例對照研究；H131R多態(tài)性與KD易感性的相關(guān)性研究；包含足夠基因型數(shù)據(jù)的研究（重復(fù)選樣本量大的研究）；各個基因型在兩組中的分布頻率可提取的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)沒有評估H131R多態(tài)性與KD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系；病例報(bào)告、評論、Meta分析或綜述；文獻(xiàn)中重要數(shù)據(jù)缺失或者無法提取；文獻(xiàn)中包含重復(fù)數(shù)據(jù)。

1.3 資料來源與提取

兩位作者根據(jù)已經(jīng)制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地從符合條件的文獻(xiàn)中提取。當(dāng)資料提取出現(xiàn)分歧時(shí)，兩位作者通過討論解決。提取的一般數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表年份、國家、人種、樣本量、基因多態(tài)性分布值頻率；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)包括：H131R多態(tài)性與KD風(fēng)險(xiǎn)的OR值和95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）以及H131R多態(tài)性與KD相關(guān)的CAL相關(guān)性的OR值和95%CI。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包含3個部分：1）KD組和對照組的選擇；2）KD組和對照組的可比性；3）危險(xiǎn)因素的暴露狀況。≥6分即判定為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R 4.2.2軟件（R，Lucent Technologies，USA）實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)合成和圖形繪制。在雜合模型（HR與RR）的比較中，通過合并OR值及其95%CI來評估FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，并根據(jù)種族和對照來源進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步探討雙方潛在的關(guān)系。采用Q檢驗(yàn)和I２統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)納入研究間的異質(zhì)性，P＜0.1或I２＞50%代表存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之，采用固定效應(yīng)模型。敏感性分析通過逐一剔除法來確定最終結(jié)果的穩(wěn)定性。漏斗圖和Egger檢驗(yàn)都用于評估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)236篇，剔除33篇重復(fù)或相似文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最后獲得9篇符合要求的文獻(xiàn)（見圖1）。納入文獻(xiàn)包括KD組病人4 366例和對照組20 882例，9篇均為病例對照研究，6組包括亞洲人，5組包含高加索人（見表1）。根據(jù)治療后的CAL的發(fā)展情況，將KD病人分為兩組（見表2）。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)發(fā)現(xiàn)9篇文獻(xiàn)評分均≥6分，表明納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，符合本研究要求。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果顯示，在所有遺傳模型下，即等位基因［H與R：OR＝1.43，95%CI（1.15，1.77）］、雜合子［HR與RR：OR＝2.27，95%CI（1.22，4.20）］和顯性基因［HR＋HH與RR：OR＝4.53，95%CI（2.35，8.75）］均與KD風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。按種族進(jìn)行亞組分析（以雜合子模型為例），結(jié)果表明，異質(zhì)性檢驗(yàn)I２≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，H131R多態(tài)性與KD發(fā)病之間存在相關(guān)性［OR＝1.27，95%CI（1.03，1.58）］；亞組分析發(fā)現(xiàn)高加索人中H131R多態(tài)性與KD發(fā)病之間存在相關(guān)性［OR＝1.38，95%CI（1.08，1.76）］；亞洲人H131R多態(tài)性與KD發(fā)病之間不存在相關(guān)性［OR＝1.21，95%CI（0.86，1.71）］。詳見圖2、表3。

2.2.2 FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD并發(fā)CAL的相關(guān)性

FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD合并CAL風(fēng)險(xiǎn)的Meta結(jié)果顯示，在所有遺傳模型下，即等位基因［H與R：OR＝3.61，95%CI（0.55，23.62）］、純合子［HH與RR：OR＝8.10，95%CI（0.80，81.89）］、雜合子［HR與RR：OR＝7.55，95%CI（0.84，67.81）］和隱性基因［HH與HR＋RR：OR＝1.86，95%CI（0.27，12.86）］均與KD合并CAL不存在相關(guān)性；顯性基因［HR＋HH與RR：OR＝15.7，95%CI（1.64，149.94）］與KD合并CAL相關(guān)。風(fēng)險(xiǎn)Meta分析（雜合子模型）結(jié)果表明，異質(zhì)性檢驗(yàn)I２＝0%，采用固定效應(yīng)模型，H131R多態(tài)性與KD合并CAL之間存在相關(guān)性［OR＝1.44，95%CI（1.15，1.81）］，F(xiàn)CGR2A基因H131R多態(tài)性與KD合并CAL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。詳見圖3、表4。

2.3 敏感性分析

通過逐一剔除每個符合條件文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析來評估匯總數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，F(xiàn)CGR2A基因H131R多態(tài)性的結(jié)果高度穩(wěn)定。詳見圖4。

2.4 發(fā)表偏倚評估

采用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)分析FCGR2A基因H131R多態(tài)性與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（雜合子模型）的發(fā)表偏倚。漏斗圖的結(jié)果顯示雖然對稱性尚可，但有3項(xiàng)在漏斗外。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示t＝0.10，P＝0.92，提示發(fā)表偏倚可能性較小。詳見圖5。

3 討論

雖然亞洲人的KD發(fā)病率最高，但其也是世界各地所有種族獲得性心臟病的主要原因之一［20］。可能的病因包括感染、自身免疫性疾病和遺傳易感性［21］，但是，KD確切的致病因子目前仍然未知。近年來，一些研究都報(bào)道了遺傳因素與KD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（CASP3）、FCGR2A等基因多態(tài)性與KD的關(guān)系［22］。Fcγ受體是結(jié)合IgG Fc區(qū)的糖蛋白，F(xiàn)CGR2A編碼IgG受體家族的一個基因成員，IgG是許多免疫細(xì)胞的膜結(jié)合蛋白，參與細(xì)胞激活和免疫復(fù)合物的攝取［17］。近年來，F(xiàn)CGR2A基因H131R多態(tài)性與KD的關(guān)系受到了研究者的重視［10］，然而結(jié)果并不一致。為了解決這些矛盾的結(jié)果，本研究進(jìn)行了Meta分析，將類似類型的研究結(jié)合起來，以增加樣本量和統(tǒng)計(jì)效力，從而獲得更真實(shí)的結(jié)果。結(jié)果表明，在整個人群中，F(xiàn)CGR2A基因H131R多態(tài)性與KD風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性。考慮到結(jié)果可能受到種族的影響，本研究進(jìn)行了種族相關(guān)亞組分析，結(jié)果顯示，H131R多態(tài)性在高加索人群中與KD的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，在亞洲人群中沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)與之前的Meta分析中得出的“高加索人群中與KD的風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性”的結(jié)論相悖［23］，這種差異可能源于多種因素。首先，之前的Meta分析可能因樣本量較小或研究設(shè)計(jì)異質(zhì)性較大，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效力不足。而本研究通過納入更多的相關(guān)文獻(xiàn)，并增加了分析樣本量，從而提高了對微弱效應(yīng)檢測的敏感性。其次，不同研究之間的種族構(gòu)成、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)及基因型檢測方法的差異，可能對結(jié)果造成一定程度的偏差。通過更全面的亞組分析，本研究發(fā)現(xiàn)了該基因多態(tài)性在高加索人群中的相關(guān)性，而亞洲人群的相關(guān)性還需進(jìn)一步證實(shí)。KD若未能及時(shí)診治或治療不當(dāng)，通常會導(dǎo)致CAL，進(jìn)一步增加患兒的長期心血管風(fēng)險(xiǎn)［10］。為了探討FCGR2AH131R多態(tài)性與KD病人發(fā)生CAL的相關(guān)性，本研究也對合并CAL的KD病人進(jìn)行了分析。為進(jìn)一步探討FCGR2AH131R多態(tài)性與KD病人發(fā)生CAL的相關(guān)性，本研究也對合并CAL的KD病人進(jìn)行了單獨(dú)分析。結(jié)果顯示，H131R多態(tài)性與KD合并CAL的風(fēng)險(xiǎn)之間確實(shí)存在一定的關(guān)聯(lián)性。然而，這一結(jié)果需謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)樵摬糠址治鰞H納入了3篇研究，樣本量相對有限，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效力不足。此外，不同研究在病例定義和CAL診斷標(biāo)準(zhǔn)上的差異也可能增加了分析結(jié)果的異質(zhì)性，從而影響了結(jié)論的穩(wěn)健性和可靠性。因此，這一關(guān)聯(lián)性仍需通過未來的大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在的局限性：首先，本研究將納入的研究僅限英文和中文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)中部分結(jié)果的異質(zhì)性較高，這可能會影響Meta分析結(jié)果。其次，KD是一種臨床和遺傳疾病，國家之間的環(huán)境存在差異，因而潛在的基因-基因和基因-環(huán)境相互作用的影響本研究并未考慮。此外，本研究使用的數(shù)據(jù)是未調(diào)整的OR值，未考慮到其他協(xié)變量的作用，如年齡，性別等，這些都可能對結(jié)果造成一定的影響，因此亟待納入更多大樣本研究進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究表明FCGR2A基因中的H131R多態(tài)性可能KD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，進(jìn)一步的研究應(yīng)考慮基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用，更嚴(yán)謹(jǐn)驗(yàn)證這一結(jié)論。

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（收稿日期：2023-06-09）

（本文編輯 鄒麗）