維生素D與前列腺癌關系的研究進展

Research progress on the relationship between vitamin D and prostate cancer

WU Yu¹， GENG Xiaoli²， JIA Yanxia^2*

1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Shanxi 030001 China；2.First Hospital of Shanxi Medical University

*Corresponding Author" JIA Yanxia， E?mail：jiayanxia_123@163.com

Abstract" This article described the metabolism and regulation of vitamin D，the anti?cancer effect of vitamin D，the relationship between vitamin D and prostate cancer，summarized the mechanism of action of vitamin D on prostate cancer，and discussed the application prospect of vitamin D in cancer prevention，treatment and prognosis.

Keywords" vitamin D； prostatic cancer； vitamin D receptor（VDR）； review

摘要" 闡述維生素D的代謝及調節、維生素D的抗癌作用、維生素D與前列腺癌的關系，歸納維生素D影響前列腺癌的作用機制，并探討維生素D在癌癥預防、治療及預后等方面的前景。

關鍵詞" 維生素D；前列腺癌；維生素D受體；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.04.025

2020年全球估計有1 930萬例新發癌癥病例和近1 000萬例癌癥死亡病例，前列腺癌是男性第二大常見癌癥和第五大癌癥死亡原因，是男性最常被診斷出的癌癥^[1]。前列腺癌的危險因素包括衰老、飲食、肥胖、生活方式、吸煙、感染、前列腺炎癥和輸精管結扎術等^[2]。前列腺細胞分裂受多種因素影響，包括類固醇激素睪酮和維生素D，其作用分別由雄激素受體（AR）和維生素D受體（VDR）介導^[3]。維生素D的發現源自20世紀初人們對于佝僂病的研究，此后維生素D與鈣、磷、骨代謝的聯系不斷被發現。研究證實，目前全球人群血清維生素D的平均水平偏低，據統計，維生素D不足的發生率為30%～50%，全球近10億人處于維生素D不足或缺乏狀態，影響因素有陽光照射減少、防曬霜使用增加、體質指數增加、體力活動減少及意識觀念淡薄等^[4]。隨著人們對維生素D缺乏的重視程度越來越高，發現維生素D缺乏與各種疾病相關聯，例如心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、炎性反應和癌癥等。近年來，對維生素D的抗腫瘤活性有著廣泛的研究，多種惡性腫瘤細胞上有VDR表達，維生素D對惡性腫瘤的預防和治療作用包括抗增生、促分化、促凋亡、修復DNA損傷、抑制血管生成和抑制腫瘤轉移等^[5]。

1" 維生素D的代謝及調節

維生素D是一種脂溶性激素，需要代謝為生物活性產物，與同源核受體VDR結合，以調節不同的生理過程，主要有經典、替代代謝途徑及激素調節。

1.1 經典的代謝途徑

80%的維生素D是由290～320 nm波長的紫外線通過輻射皮膚表皮中的7?脫氫膽固醇合成的，20%維生素D是由飲食攝入的。來自飲食或皮膚的維生素D（包括維生素D₂和D₃）與循環中的維生素D結合蛋白（VDBP）結合，首先被運送到肝臟，在肝臟中維生素D由25?羥化酶（CYP2R1和CYP27A1等）代謝為25（OH）D（骨化二醇），這是維生素D在血清中的主要循環形式。25（OH）D主要在腎臟近端小管內被1α?羥化酶進一步代謝為1，25（OH）₂D（骨化三醇），這是維生素D中最具生物活性的形式^[6]。骨化三醇隨后進入循環，在與VDBP結合后，被傳遞到靶組織，如腸、骨和腎臟等，調節鈣和磷酸鹽的吸收、動員和再吸收。

1.2 替代代謝途徑

有研究發現，通過CYP11A1代謝維生素D的替代途徑，也被稱為細胞色素P450側鏈裂解酶代謝途徑。最初，CYP11A1生成孕烯醇酮，為類固醇激素的共同前體^[7]。通過發現CYP11A1在皮膚和胃腸道等組織中的表達，維生素D可作為底物被其分解^[8]，產生相應的三羥基維生素D代謝物。CYP11A1的產物在誘導皮膚細胞抗增殖、分化和抗炎能力與骨化三醇相比效果相當甚至更好。此外，這些代謝物增強了對紫外線誘導的DNA損傷和氧化應激的防御機制，重要的是，它們以細胞依賴的方式誘導抗癌特性^[8]。CYP11A1的產物已被證明是VDR的部分或偏置激動劑，這些代謝物不會誘導鈣化作用，也不會誘導CYP24A1的表達。

1.3 激素調節

除了骨化三醇的負反饋調節外，維生素D的代謝還受到甲狀旁腺激素（PTH）和成纖維細胞生長因子?23（FGF?23）的調節，這兩種激素都在維持鈣和磷酸鹽穩態中發揮主要作用。低血鈣時甲狀旁腺細胞表面表達的鈣敏感受體感知并分泌PTH^[9]，PTH通過cAMP依賴轉錄增加或核受體依賴轉錄上調的機制刺激腎臟CYP27B1的表達，導致骨化三醇產量增加^[10]。雖然增加的骨化三醇可以通過誘導CYP24A1表達而誘導其自身的降解，但PTH可以通過激活腎臟中的cAMP?PKA通路誘導CYP24A1 mRNA的降解來維持骨化三醇的水平。持續骨化三醇誘導產生的高鈣水平可通過結合甲狀旁腺中的鈣敏感受體作為一種負反饋機制，負向調節PTH的分泌^[11]。成骨細胞產生FGF?23調節腎臟磷酸鹽的處理和維生素D代謝，FGF?23至少具有2種生理功能：協調骨轉化和礦化改變而導致的骨磷酸鹽改變及腎臟代謝的磷酸鹽守恒；提供一種反調節因素以保護生物體免受過量維生素D暴露的不利影響，通過FGF?23介導的抑制1，25（OH）₂D產生和腎臟分解代謝增加^[12]。

2" 維生素D的抗癌作用

維生素D可能通過介導細胞凋亡、抑制細胞增殖、抑制血管增殖、抑制腫瘤侵襲與轉移等多種途徑發揮抗癌作用^[13]。

2.1 抗炎作用

慢性炎癥的持續作用是腫瘤發生的主要因素之一^[14]。目前對維生素D的抗炎機制研究：抑制前列腺素（PG）的合成途徑，維生素D可以有效抑制環氧合酶2（COX?2）的表達、下調PG受體表達，從而減輕炎癥水平^[15]；抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）介導的促炎信號通路，降低促炎性因子產生^[16]；抑制核轉錄因子κB（NF?κB）信號轉導途徑，降低多種促炎因子表達^[17]；通過調節免疫細胞與癌細胞相互作用，從而降低產生促炎性因子^[18]。

2.2 抑制細胞增殖

在許多表達功能性VDR的癌細胞中，維生素D可與VDR結合后通過下調細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴激酶的表達及上調周期蛋白抑制劑p21和p27的表達，從而抑制胰島素樣生長因子（IGF）?1和IGF?2的促細胞有絲分裂作用，最終使細胞周期停滯在G0/G1期^[19]。通過增加生長因子（如IGF）及表皮生長因子受體（EGFR）的表達抑制有絲分裂信號^[20]。維生素D還可以降低端粒酶逆轉錄酶的表達抑制端粒酶活性，同時誘導轉化生長因子β及其受體的表達抑制腫瘤細胞的增殖^[21]。

2.3 促分化

維生素D通過調節VDR、E cadherin的表達，調控β?catenin/TCF、PI3K?AKT、MAPK?RSA、NF?κB等信號通路，調節核轉錄因子CAAT、C/EBP β的表達促進細胞分化^[22?23]。

2.4 促凋亡

多項研究提示，維生素D可通過抑制抗凋亡基因（BCL?2和BCL?XL）及促凋亡基因（BAX、BAK及BAD）的表達誘導腫瘤細胞發生凋亡^[24]。維生素D可能通過Fas?ezrin?caspase8信號通路誘導細胞凋亡^[25]。另外，通過鈣信號傳導途徑使胞質內鈣離子濃度增加，從而激活鈣依賴的凋亡啟動子和效應子，促使啟動細胞凋亡程序^[26]。

2.5 抑制血管生成

研究表明，維生素D通過誘導低氧誘導因子?1（HIF?1）的轉錄或減少PG的級聯反應降低HIF?1的合成，造成血管內皮生長因子（VEGF）表達降低，從而抑制血管生成^[27]，骨化三醇對腫瘤源性內皮細胞的直接抗增殖作用^[28]。

2.6 抑制腫瘤的入侵和轉移

趙欽等^[29]研究表明，VDR可抑制Wnt/β?catenin信號通路從而抑制腫瘤的轉移。前列腺上皮細胞通過表達1?α羥化酶合成維生素D活化形式，抑制腫瘤侵襲性從而降低前列腺癌侵襲性^[30]。

3" 維生素D與前列腺癌的關系

3.1 維生素D影響前列腺癌的作用機制

研究表明維生素D對前列腺癌骨轉移早期診斷及預后判斷有指導作用。前列腺是維生素D的靶器官，維生素D可抑制前列腺增生和癌癥的原發性前列腺上皮細胞的生長。骨化三醇介導的正常和惡性前列腺細胞增殖的抑制已經在各種實驗模型中得到了廣泛證明，如從正常和惡性前列腺組織分離的原代細胞、永生化的正常上皮細胞系、腫瘤來源的前列腺癌細胞的異種增殖腫瘤等^[31]。在一項隨機臨床試驗中，口服骨化三醇的前列腺癌病人的前列腺切除術標本中發現骨化三醇水平呈劑量依賴性增加，增殖標志物Ki67水平與前列腺骨化三醇水平呈負相關，血清前列腺特異性抗原（PSA）和PTH水平也略有下降^[32]。

3.2 VDR基因位點與前列腺癌

研究表明，VDR可以通過與維生素D結合影響癌癥易感性。VDR基因常見位點包括Fok Ⅰ、Taq Ⅰ、Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ、HFE、TUSC3，VDR Apa Ⅰ C/A多態性可能是前列腺癌的診斷和預后標志物^[33]、Bsm Ⅰ位點多態性可能對前列腺癌發病起保護作用^[34]、Taq Ⅰ多態性的T等位基因攜帶者中前列腺癌風險降低^[35]。Chen等^[36]研究表明，Taq Ⅰ、Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ與Gleason評分有關。El?Attar等^[33]研究發現，前列腺癌T期與Apa Ⅰ C/A多態性之間存在顯著關聯，然而在腫瘤分化、分級、Gleason評分等方面基因型之間未發現明顯差異。Suzuki等^[37?38]研究表明，臨床病理參數[腫瘤分期、Gleason評分、前列腺特異性抗原（PSA）水平]與Apa Ⅰ基因型分布沒有關系。此外，Zhang等 ^[34]在顯性或隱性模型中均未發現Apa Ⅰ多態性與前列腺癌TNM分期或Gleason評分之間存在特定關系。Lin等^[39]多變量分析中發現，HFE與局限性前列腺癌進展相關，TUSC3與中晚期前列腺癌進展相關，維生素D治療通過抑制HFE的表達抑制前列腺癌細胞增殖能力、促進TUSC3表達抑制前列腺癌細胞生長和遷徙。

有研究表明，前列腺癌與Fok Ⅰ、Bsm Ⅰ、Taq Ⅰ、ApaⅠ、CDxⅡ多態性顯著相關^[40]。高強等^[41]研究表明，VDR基因外顯子Fok Ⅰ多態性可能與前列腺癌根治術后生化復發有一定相關性。但有研究根據VDR Fok Ⅰ和Bsm Ⅰ兩種功能變體的變化比較腫瘤VDR的平均表達，發現VDR多態性、Bsm Ⅰ或Fok Ⅰ與VDR腫瘤蛋白表達之間沒有顯著關聯，同時該研究表明VDR蛋白高表達具有更有利的臨床特征：較低病理評分及腫瘤局限性，表明腫瘤VDR蛋白表達與致死性前列腺癌之間存在很強的負相關，反映了VDR參與致死性前列腺癌的生物學途徑，或者作為與低分化或晚期前列腺癌相關的其他因果機制的標志物，VDR表達可能是前列腺癌進展的預測標志^[42]。一項基于74個與25（OH）相關的單核苷酸多態性的孟德爾隨機化研究血清水平表明，維生素D狀態不太可能成為大多數癌癥的致病危險因素^[43]。

4" 研究現狀

目前，我國研究維生素D與前列腺癌關系較少，多數研究關注維生素D聯合內分泌療法^[44]或化療方案^[45]對前列腺癌的關系，也有研究維生素D對診斷早期前列腺癌骨轉移有臨床意義^[46?47]，大部分主要研究維生素D與惡性腫瘤的理論性研究，相關臨床試驗較少。有研究提示，VDR BsmⅠ位點等位基因B可能為中國人前列腺癌的保護因素，FokⅠ、TaqⅠ和ApaⅠ位點的多態性與中國人前列腺癌易感性無顯著關聯^[48]。董田明^[49]研究表明，VDR通過抑制β?catenin表達進而調控Wnt/β?catenin信號通路參與前列腺癌的發生發展。我國應該增加相關臨床研究以驗證維生素D是否可用于臨床進行抗腫瘤作用，同時增加證實相關通路及基因研究。

國外已有研究證明VDR受體的信號轉導具有生物活性，并且在多種癌癥中研究有效。目前的臨床研究結果提示維生素D的抗癌活性具有劑量依賴性^[50]，前列腺癌與高鈣攝入量呈正相關，與高維生素 D 攝入量呈負相關^[51]，維生素D可能是晚期前列腺癌的預測標志物^[52]。但現研究結果仍具有未排除其他混雜因素、樣本量不足、大劑量口服給藥可能會導致高鈣血癥，且口服給藥可能會導致吸收受損，病人難以保持高水平維生素D，維生素D水平可能不斷變化及檢測方法或技術難以保證，病人群體合并其他疾病等相關問題，無法判斷相關因果關系，因此，需要更多臨床數據支持。

5" 展望

手術或放射治療可以有效地用于前列腺癌和鄰近組織的大多數病人，而雄激素去勢治療是治療晚期或轉移性癌癥的標準治療方法，但雄激素剝奪會隨著時間的推移而失去效力，也就是說即使在缺乏雄激素的情況下，腫瘤細胞也會對這種治療產生耐藥性并增殖，并且疾病進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌^[53]。在某些情況下雄激素促進骨化三醇的抗增殖活性，因此可以考慮聯合維生素D治療前列腺癌。Marshall等^[54]研究發現，長期安全劑量補充維生素D（4 000 IU/d）的病人，低級別前列腺癌可以中斷甚至逆轉。雖然隨機臨床試驗數據仍然缺乏，但一些流行病學、臨床、臨床前和體外實驗數據強烈表明，維生素D信號的激活可能是一種很有前途的預防和治療多種類型癌癥的策略。因此一些針對維生素D代謝或活動失調的治療干預措施已經被研究和開發，用于癌癥治療^[55]。有研究表明，接受一定劑量維生素D有效減緩腫瘤生長，誘導細胞周期停滯和細胞凋亡，在接受大劑量間歇口服治療的病人中，紫杉烷類和鉑類抗腫瘤活性增強^[56]。體內及體外研究分析表明維生素D與化療藥物具有協同作用，維生素D增強了鉑類藥物^[57]、紫杉醇^[58]等化療藥物的抗癌活性。

6" 小結

綜上所述，維生素D對前列腺癌起積極作用，但研究多來自西方國家，種族、海拔、地理位置、生活習慣、飲食習慣、防曬方式等因素導致維生素D缺乏情況不同。補充維生素D的同時也需要考慮相關副作用，在體內產生抗增殖作用的維生素D濃度可能會導致高鈣血癥、高鈣尿癥、腎結石等的形成。維生素D早期抗癌研究是針對腎性骨營養不良和骨質疏松優化的給藥方案進行的，從抗癌方面給藥應考慮：各種癌癥的最佳生物有效劑量和最大耐受劑量；達到抗癌活性的最有效的給藥方案，劑量、時間、形式（膳食維生素D/骨化三醇/類似物）；維生素D依賴的信號靶點和分子終點；維生素D與其他可能具有治療條件的細胞毒性或其他抗癌藥物的相互作用；設計臨床試驗以確定臨床治療中是否可以在人類腫瘤中實現生物效應。此外，還需要考慮如何檢測病情進展，臨床試驗需要考慮干預對象、干預量、隨訪時間、機體反應異常及相關治療方案、干預疾病種類、臨床類型、病理分型、是否與化療藥物合用、服用劑量及療程、評價標準等^[59]。

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（收稿日期：2024-03-21；修回日期：2024-12-05）

（本文編輯 蘇琳）

作者簡介 伍鈺，本科

通訊作者 賈艷霞，E?mail：jiayanxia_123@163.com

引用信息 伍鈺，耿曉麗，賈艷霞.維生素D與前列腺癌關系的研究進展[J].護理研究，2025，39（4）：674?678.