基于“玄府-腦竅”合病論治癲癇

摘要：將玄府學說引入癇病領域，與腦竅學說產生廣泛的理論內涵聯系。從血腦屏障、水通道蛋白和離子通道的相關角度闡明了腦竅、玄府的物質基礎。玄府暢達氣機、輸布津液、滲灌精血、運轉神機；腦竅內藏精髓，孕育神機，調控玄府。玄府的開闔有賴腦竅的調節，此為腦竅調控玄府功能的最重要環節。由此提出從玄府-腦竅合病出發，玄府-腦竅開放太過、開放不及、結構損傷或玄府-腦竅空虛均會導致生理功能的異常，把這些病理狀態統稱為“玄府-腦竅失和”，提出治療癇證兩大基本治則-通玄開竅、和玄填竅。秉持“開竅為先，通玄增效；辛開發散，透郁和玄；平肝止痙，息風和玄；化痰祛瘀，通絡和玄；五神共調，和玄填竅”的治法，體現出微觀靶向思維與中醫整體觀、辨證論治的一種有機結合，進一步揭示了玄府-腦竅合病理論的科學內涵。

關鍵詞：玄府；腦竅；癲癇；芳香開竅藥；風藥

中圖分類號：R742.1" 文獻標志碼：A" 文章編號：1007-2349（2025）02-0026-05

癲癇是一種由腦神經元異常放電引起的慢性神經系統疾病，全球患病率高達1%^［1］，約30%患者因耐藥性癲癇面臨治療困境^［2］。現代醫學雖在抗癲癇藥物研發上取得進展，但藥物難以透過血腦屏障、多藥耐藥等問題仍亟待突破。中醫理論中，“玄府”作為氣液輸布的微觀通道，與“腦竅”這一神機調控之門戶，共同構成腦內氣血津液運行的關鍵樞紐。近年研究提示，玄府功能與血腦屏障完整性、AQP4水通道調控密切相關，而腦竅失和可能引發癲癇的“風痰閉竅”病機。然而，現有研究多孤立探討二者，尚未系統整合其協同病理機制，亦缺乏傳統理論與現代分子機制的深度關聯。本文基于“玄府-腦竅合病”理論，提出“通玄開竅、和玄填竅”治則，結合芳香開竅藥與風藥的靶向作用，旨在揭示其調控神經血管單元、改善藥物滲透性的科學內涵，為耐藥性癲癇提供中西醫結合治療新策略。

1 玄府及腦竅的源流及內涵

“玄府”一詞最早見于《黃帝內經》，如“所謂玄府者，汗空也”，言玄府為體表之汗孔；如《素問·調經論篇》“上焦不通利……玄府不通，衛氣不得泄越，故外熱”，又《素問·舉痛論》“榮衛通利，腠理開，榮衛通，汗大泄”，《素問·水熱穴篇》“客于玄府，行于皮里，傳為胕腫”，可見腠理玄府作為開闔之門戶，是人體汗液排泄、水液代謝的汗孔通道，乃有調節氣液出入之作用^［3］。金元四大家之一的劉完素延伸了玄府的概念，其代表作《素問玄機原病式》中指出：“玄府者，謂玄微府也。然玄府者，無物不有，人之臟腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也。人之眼耳鼻舌身意神識，能為用者，皆由升降出入之通利也，有所閉塞者，不能為用也。……悉由熱氣怫郁、玄府閉密而致”由此一來，玄府便可發散到人體各處、世間萬物，不僅是機體氣機升降出入的基礎結構和門戶，而且成為機體中無所不在的微觀網絡體系^［5］，體現出玄府的分布廣泛性、結構細微性。同時劉氏對玄府中通行的成分進行了極大的擴充-由氣而及津液、精血、榮衛與神機，即玄府是“精神榮衛、血氣津液出入流行之紋理”^［6］，具有暢達氣機、輸布津液、滲灌精血、運轉神機^［7］的基本生理功能，進一步擴大了玄府學說的內涵。

《說文解字》“竅，空也，穴也”。《素問·生氣通天論》曰：“故圣人摶精神，服天氣，而通神明。失之則內閉九竅”，其中“竅”為孔道、空洞之意。廣義的腦竅包括官竅及神竅，狹義的腦竅指神竅，包括腦髓、腦膜、腦脈、腦絡的腠理玄府^［8］。如《素問·六微旨大論》云：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危”。張電沖^［9］總結竅的作用為內外溝通之通道，氣機升降之門戶，神機運轉之道路。筆者認為腦竅不僅為腦之“門戶”與連接五官知覺傳導之“通道”，更為重要的一點是腦竅具備代腦受邪的屬性特點。《靈樞·邪客》對于心包的生理功能如是描述：“其臟堅固，邪弗能容也。容之則心傷，心傷則神去，神去則死矣。故諸邪之在于心者，皆在于心之包絡”。腦居高位，身被腦膜，外覆堅骨，屏障護衛，邪氣難干。故凡邪之犯腦者，必起于微末之間，即腦竅之腠理玄府，由是，玄府-腦竅失和，腦病乃生。故筆者認為，腦竅同心包“代心受邪”類似，亦具有“代腦受邪”的生理特點。

2 對腦竅、玄府物質基礎的認識

基于以上對腦竅“代腦受邪”的生理特點，筆者不由得想到血腦屏障（blood brain barrier，BBB）具有將中樞神經系統代謝物和神經毒性物質排放到循環中，同時防止循環神經毒性物質、炎癥因子或免疫細胞進入中樞神經系統，在腦實質與血液循環之間形成一個天然屏障，從而確保大腦的能量供應并穩定微環境的生理功能^［9］。血腦屏障主要是由腦血管終末端血管內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞以及神經元細胞緊密連接構成，故也有學者把它稱作一個神經血管單元（NVU）^［10］。腦微血管內皮細胞是血腦屏障最直接和功能最強的結構成分，通過緊密連接（TJ）蛋白的表達密切相關，包括閉合蛋白（claudins）、咬合蛋白（occludin）和細胞質帶狀帶-閉塞蛋白家族成員，如胞質輔助蛋白（ZO-1、ZO-2和ZO-3）。不僅如此，內皮細胞間還形成緊密連接，是BBB完整性的重要調節因子。緊密連接允許內皮細胞相互粘附，阻止大多數分子通過跨細胞途徑滲透，特別是閉合蛋白-5（claudin-5）在腦內皮細胞中含量最高，不僅限制極性溶質和跨細胞囊泡穿過屏障的細胞旁滲透，而且調節BBB的大小選擇性^［11］。

而筆者認為玄府的上述生理功能，正契合現代研究中星形膠質細胞水通道蛋白（aquaporin-4，AQP4）以及離子通道的功能特點。AQP4是中樞神經系統中最豐富的水通道，AQP4作用于細胞遷移和神經興奮性過程，在維持水穩態方面起著重要作用^［12］。Binder等人研究發現，特異性敲除AQP4 小鼠的癲癇易感性下降，發作時間延長，表明神經膠質水通道可以調節大腦的興奮性以及癲癇發作活動的開始和泛化^［13］。水通道蛋白4（AQP4）及離子通道共同參與神經信號轉導。研究發現，Piezo1 通道是毛細血管機械傳感器，可啟動關鍵的 Ca²⁺ 信號，因此可能對中樞神經系統血流控制產生深遠影響^［14］。中樞神經系統毛細血管感知機械刺激并啟動鈣信號和向內電流。毛細血管能夠感知釋放到毛細血管外壁上的神經血管耦合劑，作用較快的離子通道，包括Piezo1通道和滲透敏感的瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員4（TRPV4）通道，與機械感覺有關，將外部信號轉化為電/Ca²⁺ 變化，已有研究表明，熱敏 TRPV4 和冷敏 TRPM8 離子通道參與小膠質細胞活性調節^［15］。這些變化在血流調節和確保滿足神經元需求方面起著至關重要的作用^［16］。

因此，離子通道與血腦屏障共同參與調節局部腦血流量，有助于維持腦內中樞神經遞質水平，保證大腦正常的生理功能。病理狀態下，當血腦屏障遭到破壞時，易使腦內的星形膠質細胞及血管內皮誘導產生釋放的一氧化氮、炎癥因子、氧自由基、細胞因子及其一些血管活性物質等涌入，作用于血腦屏障結構并對其進行破壞，從而使血腦屏障的通透性增加，進一步引起腦組織的損傷^［17］。研究表明，星形膠質細胞極性是指鉀離子和水通道在淺表和血管周圍的星形膠質尾端膜中的特定積累，這種極性對于血腦屏障（BBB）的完整性至關重要^［18］。如聚集蛋白Agrin的損失可能導致AQP4的重新分布以及水向細胞外運輸的方向性受損，最終導致細胞毒性水腫，據推測，這會導致以緊密連接受損為特征的血腦屏障破裂，從而導致血管性水腫的發生^［19］。越來越多的證據還表明集聚蛋白在中樞神經系統發育中的作用，包括血腦屏障的形成和維持^［20］。有證據表明，癲癇發作誘導耐藥顳葉患者新皮質微血管中的血管內皮生長因子2型受體（VEGFR-2）通路激活會削弱TJ相關蛋白：claudin-5、occludin、ZO-1的表達水平，誘導血管舒張并增加血管通透性和隨后的腦損傷^［21］。

3 玄府與腦竅的關系

玄府與腦竅在生理功能上有著密不可分的聯系。玄府暢達氣機、輸布津液、滲灌精血、運轉神機；腦竅內藏精髓，孕育神機，為腦之“門戶”，連接五官知覺傳導之“通道”，神機內蘊出入之所，二者共同協調精氣血津液的出入、榮衛神機的運轉。玄府的開闔有賴腦竅的調節，此為腦竅調控玄府功能的最重要環節。腦竅的生理功能以玄府為基礎，若玄府功能失和，則腦竅之精髓無所化，神機無所藏。玄府-腦竅互相感應傳導的功能，從而對人氣血津液、榮衛神機進行調節反饋，使之處于一個動態平衡的狀態。

玄府作為“精神榮衛”通行的最微小的通路構成，屬于微觀分子層面，但具有廣泛性；腦竅具有微觀性的同時更突出其靶向性。歷代醫家雖都提倡玄府、腦竅以通為貴，有貴開忌闔性^［22］，提出開通玄府法、芳香開竅法，但未將二者之共性聯系起來。筆者認為癇證之治療應注重整體與靶向的有機結合，玄府病變必然影響到腦竅，反之亦然。故總結提出通玄開竅、和玄填竅兩大基本治療原則，以風藥、芳香開竅藥“玄府-腦竅”合病理論的代表藥物，發揮透郁和玄、引藥入腦、開玄增效的作用，同時與平肝息風藥、蟲類藥、安神藥、補益藥配伍時，還能對證治療風、痰、瘀、虛等病理因素，提高自身及其他藥物入腦的有效濃度，加強其自身息風止痙、化痰通絡、安神益智之功效，從而增強臨床療效，體現出中醫藥論治癲癇獨特的療效優勢。

4 治法

4.1 開竅為先，通玄增效 芳香開竅藥如冰片、蘇合香、麝香、石菖蒲等，能通能開，是醒神回蘇之佳品，且有解內生痰毒之功，故有醒神開竅，化濁辟穢之功效。《本草綱目》記載冰片“通諸竅，散郁火”；《本草衍義》描述冰片“此物大通利關膈熱塞，其清香為百藥之先。大人、小兒風涎閉壅及暴得驚熱，甚濟用。然非常服之藥，獨行則勢弱，佐使則有功”指出冰片不僅具有啟閉開竅，發散郁火之功效，與其他藥合用時能引藥入腦，開玄增效。現代研究發現，P-糖蛋白（P-gp）是一種多藥物外排轉運體，已有研究表明P-糖蛋白在致癇腦組織中過度表達，使其底物包括多種抗癲癇發作藥物在通過血腦屏障時被主動泵出增加，并阻止ASMs進入腦組織而使致癇腦組織附近ASMs濃度降低，進而表現為耐藥性癲癇^［23］。在難治性癲癇患者中，一個顯著特點是對于不同作用機制的ASMs都呈現出一定程度的耐藥性。故現階段治療耐藥性癲癇急需解決血腦屏障對藥物外排的問題^［24］。《本經》載“石菖蒲……開心孔，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲”。結合現代藥理研究，石菖蒲主要的活性成分β-細辛醚可通過影響P-gp的外排功能，從而減弱其使藥物從腦組織中泵回血液的能力^［25］。石菖蒲通過抑制閉合蛋白-5蛋白表達，致使緊密連接的縫隙變寬、斷續且結構減少，最終增加血腦屏障的通透性。冰片、石菖蒲能增大內皮細胞間隙和血管通透性故而迅速透過血腦屏障到達腦區，實現血腦屏障生理性，短暫性開放。

4.2 辛開發散，透郁和玄 風藥具有味辛質輕、善于升浮發散的特性，《蘭室秘藏》中即有“巔頂之上，唯風藥可到”之論，故有風藥辛散和玄之說。而風藥如防風、麻黃、細辛、桂枝、葛根、柴胡、薄荷透散外風之藥，大多具有味辛的特性。在中藥的五味性能中，辛味藥的功效被概括為“辛者，能散，能行，能潤”。自《黃帝內經》起，便有“辛潤”的說法，這主要是由于辛味藥物能行、能散，可以散除氣郁、血郁、郁火、痰濕等病理產物^［26］，故可達到氣血津液宣通、解郁透邪，從而滋潤玄府，暢達神機的間接作用。防風性味辛、甘、微溫，歸肺、肝、脾經，為“風中之潤劑”。劉完素主張以辛味藥“開發郁結，宣通氣液”。在其代表方劑防風通圣散中即巧用防風，開達玄府以治“風熱拂郁”。筆者善用風藥通調玄府，重視宣暢氣液，才能使玄府氣機宣通，則風邪無所伏藏，絀急而痛自安；清陽能升，濁陰自降，則神機運轉自如。

4.3 平肝止痙，息風和玄 筆者認為，癲癇發作與風邪密不可分，風、痰貫穿癇證發病始終，風為伏痰觸發的始動因素，痰邪隨風氣而聚散難化。風邪引動伏痰，使癇證之痰隨風氣而聚散，痰聚氣逆，上擾清竅，則癲癇發作。肝為風木之臟，主疏泄，條暢氣機，體陰而用陽，玄府亦有主氣機轉樞之功效，臨床上針對玄府失和，風痰閉竅，常用平肝息風藥如鉤藤、膽南星、天麻、刺蒺藜等平肝息風止痙。《本草綱目》云：“鉤藤，手、足厥陰藥也，足厥陰主風，手厥陰主火，驚癇眩運，皆肝風相火之病，鉤藤通心包于肝木，風靜火息，則諸癥自除”。《名醫別錄》記載鉤藤：“主小兒寒熱，十二驚癇”。《本草新編》云：“鉤藤，去風甚速，有風癥者必宜用之。但風火之生，多因于腎水不足，以致木燥火炎，于補陰藥中，少用鉤藤，則風火易散，倘全不補陰，純用鉤藤以祛風散火，則風不能息，而火且愈熾矣。”在臨床應用中，亦常將平肝息風藥與補益藥物同用，以增強療效。研究發現，中藥鉤藤中的鉤藤堿對多種離子通道均有抑制作用，鉤藤堿還具有神經鎮靜的作用，其可以阻斷交感神經、神經節的興奮傳遞，從而使癲癇發作閾值升高^［27］。

4.4 化痰祛瘀，通絡和玄 古人歷來有“久病入絡”之說，把癲癇小發作稱為病邪入絡稱為“絡風”。癇病病勢纏綿難愈，病邪易入而不易去，留滯痰濕、瘀血等邪實于腦絡中，膠固難化。單用半夏、石菖蒲、陳皮、竹茹、膽南星等難以腦絡深部之痰，單用丹參、紅花、赤芍、當歸、川芎、郁金等恐不能祛絡脈之久瘀。故在化痰祛瘀基礎上加用通絡和玄之法，暢達氣血津液、經絡脈隧之壅滯，使風痰得消，神機得運，則腦絡通利。蟲類藥蠕動、跳躍、飛靈走竄之性，恰可深入隧絡，直達病所，搜剔風、痰、瘀毒阻滯經絡之痼結，松解病根，推陳致新^［28］。臨床上常用的息風化痰、通絡散結止痛之功蟲類藥如：僵蠶、地龍、蟬蛻、全蝎、蜈蚣等。其中地龍清熱定驚、息風止痙、通絡平喘之功著。僵蠶性味辛、咸、平，入肝肺經，具有息風止痙、祛風止痛、化痰散結的功效，《玉楸藥解》稱其具有“活絡通經，驅風開痹”之功效。

4.5 五神共調，和玄填竅 心藏神，心血不足，心氣不振，心失所養可致心神失守，則精神疲憊，神思遲鈍，虛煩不眠，情緒多變，注意力不集中；心經火亢，則出現心急心煩、躁動不安；心火亢旺，波及于肝，肝亢風動，亦可出現昏仆、兩目上視、四肢抽搐等癥狀。肺藏魄，肺為貯痰之器，常表現為易驚膽小，喉中痰鳴，或發怪叫，常胸悶乏力，喜嘆息欠伸；脾藏意，脾為后天之本，氣血生化之源，生痰之源，心脾兩虛，則出現口吐涎沫，一般口不啼叫，雙眼半開半合，一過性呆木無知，醒后周身疲乏，或如常人；肝藏魂，水不涵木，肝陽上亢，可見易激動，抽搐難以自控。腎藏志，腎為先天之本腎氣不足，精虧腦空，反應遲鈍，記憶力減退；心腎不交，可有五心煩熱，神思渙散，記憶力差等癥。

癇證患者常先天腎氣不足、腎精虧虛，心脾兩虛，心神失養，精髓失于滲灌，血脈失于濡潤，則呈現出神思渙散、反應遲鈍、筋痿骨痹、齒腐、毛發墮落等表現；也有心經火亢、肝亢風動、肺氣郁閉者，氣機升降失常，臟氣不平，則目無所見，耳無所聞，鼻不聞臭，舌不知味；更有心腎不交者，營衛氣血周流運行失常，則會寤寐失調。正如《素問·湯液醪醴論》提出“精氣弛壞，營冱衛除，故神去之而病不愈也”。玄府開闔無度，久而則玄府-腦竅空虛，不能藏精化髓填竅，故常配伍使用人參、黃芪、白術、遠志等補益藥補五臟、五神，再加之珍珠母、煅龍骨、牡蠣、酸棗仁、柏子仁、合歡皮、茯神木、首烏藤等安神藥或重鎮安神，或補血養肝安神，共同補益玄府-腦竅空虛，均能間接達到開通玄府-腦竅的作用。臨床上常用熟地黃、肉蓯蓉、益智仁、遠志等補腎固精、益智填竅之品。《神農本草經·遠志》載：“利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強志倍力”。遠志味苦、辛，性溫，歸心、肺、腎經，久用可益智健腦。研究表明，遠志對于癲癇所致大鼠認知、運動功能的損害均有改善作用^［29］。

筆者系統整合玄府與腦竅理論，提出治療癇證“通玄開竅、和玄填竅”兩大治療原則以及“合病失和”新模型，體現出微觀靶向思維與中醫整體觀、辨證論治的一種有機結合，為耐藥性癲癇提供“開竅增效”策略。

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（收稿日期：2024-07-01）