迷走神經刺激術對不同年齡藥物難治性癲癇患者的差異性研究

【摘要】 目的 比較迷走神經刺激術（VNS）對兒童和非兒童藥物難治性癲癇患者的療效。方法 回顧性納入2022年1月—2023年1月于首都醫科大學附屬北京天壇醫院、北京豐臺醫院接受VNS治療的69例癲癇患者，分析其療效、并發癥和程控情況。將所有患者分為兩組，其中＜12歲的兒童組31例，≥12歲的非兒童組38例，比較兒童組和非兒童組手術患者差異。應答者定義為發作減少率≥50%的患者，分別使用Mann-Whitney U檢驗、χ2檢驗。結果 術后1年和2年整體應答率為40.6%（28/69）和46.4%（32/69），無發作率由8.7%上升至14.5%。兒童組有應答比例更高，分別達到了41.9%和51.6%，而非兒童組為39.5%和42.1%。兒童組術后2年應用電流更高，兩組術后無嚴重并發癥，兒童的VNS手術植入風險并未增加。結論兒童組和非兒童組應用VNS治療藥物難治性癲癇均取得了良好的效果，經過綜合評估后的符合適應證的患者可適時手術。

【關鍵詞】 迷走神經刺激術；癲癇；兒童

【中圖分類號】 R742.1" 【文獻標志碼】 A" 【文章編號】 1672-7770（2025）01-0002-05

Efficacy and safety of vagus nerve stimulation in children with drug-resistant epilepsy

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of vagus nerve stimulation（VNS） in children with drug-resistant epilepsy. Methods A total of 69 patients treated with VNS at Beijing Tiantan Hospital and Beijing Fengtai Hospital from January 2022 to January 2023 were collected retrospectively. Efficacy， complications and programming were analyzed. All patients were divided into two groups， with 31 cases in children’s group under 12 years old and 38 cases in non children’s group over 12 years old. The differences in surgical patients between the children’s group and the non children’s group were compared. The respondents were defined as those with ≥50% seizure reduction and Mann-Whitney U test and χ2 test were used respectively. Results At 1 and 2 years follow-up， response rates were 40.6% and 46.4%， respectively， with seizure-free rates rising from 8.7% to 14.5%. Children showed higher response rates（41.9% and 51.6%） compared to non-child group（39.5% and 42.1%）. Therefore， children received higher current levels 2 years after surgery. Postoperative complications were wild in both groups， and risks of VNS implantation surgery did not increase in children. Conclusions Both the children and non-children groups achieve good outcomes with VNS treatment for drug-resistant epilepsy. Patients who meet the criteria after comprehensive assessment can undergo surgery at an appropriate time.

Key words： vagus nerve stimulation; epilepsy; child

癲癇是一種影響全球約5 000萬人的慢性、非傳染性神經系統疾病［1］，也是常見的兒童神經系統慢性疾病。在大多數情況下，癲癇患者預后良好，但有約30%的患者應用兩種或更多抗癲癇藥物后仍有癲癇發作，稱為藥物難治性癲癇［2］。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1997年批準迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）用于12歲以上癲癇患者的治療。基于ICH E11（R1）指南在臨床研究中對兒童的定義，12歲以下的兒童在生理結構和功能上與成年人存在顯著差異，且處于快速生長發育階段，身體各系統（如神經系統、骨骼系統等）仍在不斷完善，這一階段的治療方式與青少年、成人有較大不同。雖然2017年擴展其適應證年齡范圍至gt;4歲的兒童及成人，在低齡兒童中有部分應用［34］，但其療效和安全性仍有待研究。自2016年以來，VNS在中國獲得批準用于藥物難治性癲癇患者。2015年發布的《迷走神經刺激術治療癲癇的中國專家共識》［5］以及2021年發布的《迷走神經刺激治療藥物難治性癲癇的中國專家共識》［6］也尚無年齡下限推薦。本研究通過納入2022年1月—2023年1月于首都醫科大學附屬北京天壇醫院、北京豐臺醫院接受VNS治療的69例藥物難治性癲癇患者，對其臨床療效和并發癥進行初步分析，比較兒童和非兒童期手術患者的療效差異，旨在為VNS治療兒童藥物難治性癲癇的安全性和有效性提供依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入藥物難治性癲癇患者69例，其中包括12歲以下患兒31例（兒童組）和12歲及以上患者38例（非兒童組）。回顧性分析VNS術后患者的療效、并發癥和程控情況，探究VNS對兒童和非兒童患者治療的差異。患者接受VNS手術標準如下［6］：（1）符合國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）2010年發布的藥物難治性癲癇的診斷標準，經規范抗癲癇藥物治療而效果不佳［2］；（2）術前評估后，未發現明確的結構性病因或針對病因治療失敗；（3）癲癇灶位于功能區，不適宜切除手術治療；（4）患者及家屬同意接受手術。本研究已通過首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會審批（審批號：KY 2022016），符合《赫爾辛基宣言》原則，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 手術方式 手術選擇左側迷走神經，傳統雙切口植入VNS設備（北京品馳醫療設備股份有限公司）。患者全麻，仰臥位，以左胸鎖乳突肌前緣為中點行3～4 cm橫切口，牽開胸鎖乳突肌，暴露迷走神經，將電極的線圈纏繞于迷走神經干上，固定于頸深筋膜。行左鎖骨下橫切口，游離皮下組織作囊袋，植入脈沖發生器，將植入電極另一端經皮下與脈沖發生器相連。測試脈沖發生器的阻抗，固定，縫合切口［7］。

1.3 術后程控 患者術后約2周開啟刺激迷走神經刺激。通常設置初始參數為輸出電流0.2～0.5 mA，頻率30 Hz，脈寬250 μs，間歇時間5 min，刺激時間30 s。后續根據患者狀況通過門診就診或遠程程控方式進行規律程控，定期動態評估調整參數。

1.4 術后隨訪 隨訪時使用門診病歷、電話隨訪和癲癇日記來評估，統計VNS植入后1年、2年的癲癇發作情況。發作改善率=（術前發作次數/月-隨訪時發作次數/月）/ （術前發作次數/月）×100%。將發作減少≥50%的患者定義為應答者，應答率為（應答者人數/總人數）×100%。根據McHugh分級進行評估［8］，其中Ⅰ級：發作頻率減少≥80%；Ⅱ級：發作頻率減少50%～79%；Ⅲ級：發作頻率減少不超過50%；Ⅳ級，僅在使用磁鐵時有效；Ⅴ級：發作頻率無變化或增加。另外本研究還統計了患者并發癥和其他治療方式，全面了解患者術后情況。如果患者在VNS植入后接受癲癇切除手術、改變治療方式或終止VNS治療，則將治療變化前的一段時間視為VNS治療癲癇結果。

1.5 統計學分析 所有統計分析均使用SPSS Statistics 25.0軟件進行。在使用F檢驗對數據進行正態性檢驗后，對不符合正態分布的計量資料采用中位數（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以百分率（%）對比，兩組比較采用χ2檢驗計算統計顯著性。以P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 癲癇治療情況 患者術前中位發作頻率為30次/月（5～105次/月），其中兒童組和非兒童組患者術前中位發作分別為60次/月和20次/月，兒童組發作較頻繁，癥狀較嚴重。術后發作頻率逐年減少，1年和2年隨訪時整體平均發作頻率分別減少了36.0%和45.7%，兒童組術后1年和2年分別減少33.5%和46.4%，非兒童組分別減少38.0%和45.1%，改善率無明顯差異。術后1年整體應答率為40.6%（28/69），并在第2年進一步提高，達到46.4%（32/69），兒童組和非兒童組第1年應答率為41.9%和39.5%，第2年分別達到了51.6%和42.1%，兒童組應答率更高。術后部分患者達到了完全緩解，術后第2年整體無發作率由8.7%上升至14.5%，兒童組兩年隨訪無發作人數分別為4例（4/31，12.9%）和3例（3/31，9.7%），非兒童組由2例（2/38，5.3%）增加到7例（7/38，18.4%）。術后2年時，1例兒童組患者接受了癲癇灶切除術，切除前McHugh療效分級Ⅱa級，并在切除后取得了良好的效果。見表1。

2.2 刺激參數 術后根據患者情況進行門診或遠程調整參數，刺激電流見表1，中位數頻率30 Hz，脈寬500 μs，刺激時間30 s，間隔時間5 min。1年隨訪時電流兩組差異無統計學意義（P＞0.05），兒童組為（1.45±0.28）mA，非兒童組為（1.43±0.36）mA。術后2年兒童組電流（1.83±0.43）mA高于非兒童組（1.61±0.38）mA，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 術后并發癥 所有患者中，共2例出現手術相關并發癥，均為非兒童組患者，包括感染排異1例和導線斷裂1例，總體發生率為1.4%。前者保守治療后感染好轉，后者重新手術更換電極，兩人末次隨訪均為McHugh療效分級Ⅱa級。刺激相關并發癥主要為聲音嘶啞、咳嗽，部分患者在調控過程中一過性出現，通過降低參數可改善。在隨訪過程中，2例仍有輕微飲水嗆咳癥狀，兒童組和非兒童組各1例，對生活無影響。

3 討 論

目前中國有近1 000萬癲癇患者，其中兒童是高發人群，癲癇發作會極大地影響其生長發育。藥物難治性癲癇患者首選治療方案是手術切除致癇灶，但存在無法手術切除的情況，如無法準確定位致癇灶、存在多處致癇灶或位于重要功能區等。本研究中病因不明的患者占39.2%，存在結構性病變但無法手術的患者占43.2%，感染性病因造成無法切除的患者占16.2%，還有1.4%的遺傳原因造成癲癇的患者。經過多學科評估后，對于藥物難治性患者可推薦其行VNS治療，在成年人和兒童中都取得了良好的效果。術后2～4年有40%～60%的患者可以有響應，約8%的患者可以完全控制發作［9］。一項回顧性分析納入了347例兒童患者，在VNS治療后的6、12和 24個月的應答率分別為32.5%、37.6%和43.8%［4］。Jain等［10］對3 474例兒童患者進行Meta分析，結果表明末次隨訪50%的應答率為56.4%，1 865例患者中有11.6%患者在末次隨訪時達到無發作。有部分研究結果提示，手術年齡可能是影響療效的因素之一［1112］。本研究同前期文獻相似，術后1年整體應答率為40.6%，第2年達到46.4%。雖然術前兒童組發作更頻繁，但兩組發作改善率無明顯差異，且隨刺激時間增加而進一步改善。兒童組有更高的應答率，兩年分別達到了41.9%和51.6%，而非兒童組為39.5%和42.1%，兒童組有應答比例更高。本研究中，無發作比例略高于既往研究，2年隨訪整體為14.5%。兒童組在1年時有更高的無發作比例，為12.9%，第2年時有1例患兒因學習壓力過大出現了癲癇再次發作。非兒童組在第2年時有7例無發作，占18.4%，其中有3例為12～18歲的青少年。

兒童處于生長的關鍵時期，而頻繁地癲癇發作可能造成身體和智力發育遲滯，給患兒帶來不可逆的損傷［1314］。本研究中兒童組術前發作更為頻繁，因此早期干預顯得尤為重要。目前尚無VNS手術的推薦年齡。Muthiah等［3］回顧性分析包括40例0～3歲患兒、59例3～6歲患兒的低齡兒童VNS治療情況，VNS植入后1、2和4年時，對VNS治療的總體應答率分別為55%、60%和52%，并且0～3歲患兒似乎有更高的應答率，且無明顯副作用。本研究中包括9例0～6歲患兒（2～3歲嬰幼兒3例，3～6歲患兒6例），其中2年后2例無發作，整體發作頻率減少45%，并無不良反應。

根據VNS的療效，在隨訪中可以調整口服抗癲癇發作藥物，還可以聯合應用其他治療方法，例如生酮飲食、胼胝體切開術等［6］。Kostov等［15］觀察VNS兒童癲癇患者中48.7%（225/462）抗癲癇發作藥物在隨訪中發生改變。 Hatano等［16］對比分析了胼胝體離斷術后繼續接受VNS治療的13例患者和非VNS的24例患者，發現VNS治療可能會增加應答者的比例。本研究受限于門診和電話隨訪條件，未能詳盡記錄患者藥物調整變化。兒童組中有1例患兒在植入VNS設備2年后，評估進行了致癇灶切除，無明顯副作用，后續本課題組將繼續關注發作變化。

根據專家共識，VNS程控的第一階段通常在植入后3個月完成，電流增加至1～1.5 mA。本研究中患者由于疫情影響，多應用遠程方式進行調控，既往研究表明示門診與遠程程控組患者的療效及不良事件無明顯差異［17］。本研究中，術后2年兒童組電流高于非兒童組，另有研究表明當脈寬減小到100 μs時，12歲以下兒童的閾值電流的增加較為明顯，提示兒童患者VNS激活迷走神經需要更高的電流［1819］。部分患者受限于咳嗽、聲音嘶啞等刺激并發癥，電流應用較小，可能影響療效，影響統計結果的準確性。

兒童的VNS手術植入風險并未增加［20］。本研究中設備相關并發癥（感染1.4%、導線斷裂1.4%）均發生在非兒童組，刺激相關并發癥（咳嗽、聲音嘶啞等）兩組人數相同，均為1例，低于既往報道的并發癥包括電極損壞（5.4%）、設備更換（4.2%）、 設備取出（3.7%）、設備相關感染（2.5%）、設備相關其他并發癥（1.7%）以及電極相關的問題（1.1%），語音障礙0.8%［34］。一項Meta分析納入了5 223例VNS患者發現，刺激相關不良反應大多是暫時的，并逐漸耐受［21］。

本研究通過比較VNS對兒童組和非兒童組手術癲癇患者的療效特點，發現兩組均取得了良好的效果。兒童組術后1年和2年分別達到了41.9%和51.6%，并不增加手術風險，經過綜合評估后的藥物難治性癲癇患兒可適時手術。

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