兒童髓母細胞瘤術后持續性腦積水預測標準的建立及驗證

【摘要】 目的 建立兒童髓母細胞瘤術后持續性腦積水（PPH）的預測標準，以篩選出發生概率較低的患兒，進行精準治療，避免不必要的腫瘤切除術前腦室腹腔分流術，提高患兒術后生活質量。方法 依據加拿大腦積水術前預測標準（mCPPRH），前瞻性納入2019年12月—2023年3月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科小兒病區第一次接受手術治療的24例髓母細胞瘤患兒，術后隨訪以PPH的發生為主要觀察指標。結果 所有患兒均采用聯合手術治療策略（即術中側腦室穿刺Ommaya囊植入+腫瘤切除術），術后隨訪除1例于術后1年腫瘤播散致死亡外，其余患兒均未出現PPH。結論 通過前瞻性入組髓母細胞瘤合并腦積水的患兒，重點關注年齡、腦積水嚴重程度及腫瘤有無播散，進行聯合手術并長期隨訪，本研究初步建立并驗證了兒童髓母細胞瘤PPH的預測標準，較為簡單、實用，有待于后續更大樣本量的臨床驗證。

【關鍵詞】 兒童髓母細胞瘤；術后持續性腦積水；加拿大腦積水術前預測標準；Ommaya囊；聯合手術

【中圖分類號】 R739.41" 【文獻標志碼】 A" 【文章編號】 1672-7770（2025）01-0020-06

Construction and validation of predictive criteria for postoperative persistent hydrocephalus in pediatric medulloblastoma

Abstract： Objective To establish predictive criteria for post-operative persistent hydrocephalus（PPH） following medulloblastoma surgery in children， in order to identify children with a low probability of occurrence for accurate treatment， avoid unnecessary ventricular-peritoneal shunt before tumor resection， and improve the postoperative quality of life for children.Methods According to the modified Canadian Preoperative Prediction Rule for Hydrocephalus（mCPPRH）， a total of 24 children with medulloblastoma who underwent surgery for the first time in the Pediatric Ward of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University from December 2019 to March 2023 were included. The occurrence of PPH was used as the main observation index during postoperative follow-up. Results All children were treated with combined surgical strategy（intraoperative Ommaya reservoir implantation by lateral ventricle puncture + tumor resection）. No PPH occurred in all the children during postoperative follow-up except for 1 patient who died of tumor spread 1 year after surgery. Conclusions Through prospective enrollment of children with medulloblastoma complicated with hydrocephalus， focusing on age， severity of hydrocephalus and metastasis， combined operation and long-term follow-up， the prediction criteria for PPH of pediatric medulloblastoma was preliminarily established and verified， which is relatively simple and practical， and needs to be clinically verified by a larger sample size in the future.

Key words： pediatric medulloblastoma; postoperative persistent hydrocephalus; mCPPRH; Ommaya reservoir; combined surgery

髓母細胞瘤是兒童最常見的惡性實體腫瘤，在兒童中樞神經系統腫瘤中占比接近20%，好發于小腦蚓部，常突出生長于第四腦室，阻礙腦脊液流通導致梗阻性腦積水，也會因腫瘤播散至蛛網膜下腔引起腦脊液吸收障礙產生交通性腦積水［12］，因此約有80%髓母細胞瘤患兒合并腦積水［34］。患兒通常以顱內高壓癥狀為首要就診原因，表現為頭痛、頭暈、嘔吐、嗜睡等。目前，髓母細胞瘤的標準治療方案包括手術治療、放療和化療。然而關于髓母細胞瘤術前腦積水的處理卻是頗有爭議，其治療方案通常因個體或機構而異，包括腫瘤切除術伴或不伴暫時性體外置管引流，內鏡下第三腦室底造瘺術以及終生伴有體內置管引流的腦室腹腔分流術［57］。據報道，有接近30%的后顱窩腫瘤患兒會發生術后持續性腦積水（post-operative persistent hydrocephalus，PPH）［6，8］，因此對于這部分合并腦積水的患兒而言，如何早期識別并給予適當干預，成為精準治療的關鍵。腫瘤切除術后出現腦積水的相關影響因素主要包括年齡、癥狀持續時間、腦積水嚴重程度、基因分型、術后腦室內積血等［914］。無論是術前合并腦積水或PPH，對于圍手術期腦積水發生概率較高的患兒而言，最佳方案均是在術前進行處理［15］，以免延誤后續放化療，降低患者預后。加拿大Riva-Cambrin研究團隊開發了腦積水的術前預測模型［1617］，通過年齡、腦積水嚴重程度、室旁水腫、腫瘤播散轉移及腫瘤性質來評分。然而，該研究納入標準為后顱窩腫瘤，導致患兒之間缺乏同質性，有研究認為常發生于中線位置的髓母細胞瘤患兒對腦積水的治療需求更為迫切［10，14，18］。值得注意的是，該模型在評估腦積水的嚴重程度時存在一定程度的主觀性［17，19］，并且在預測分流需求方面的準確性也較為有限［3，15，20］。因此，本研究設計實施了一項單中心前瞻性臨床實驗，納入2019年12月—2023年3月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科小兒病區第一次接受手術治療的24例髓母細胞瘤合并腦積水的患兒，設定了較簡化的預測標準，篩選出PPH發生概率較低的髓母細胞瘤患兒進行治療及隨訪驗證，并應用了一項兩種手術聯合進行的治療策略即側腦室Ommaya囊植入術和腫瘤切除術，保證術中腫瘤安全切除，同時也為術后輔助治療提供便利與安全保障，提高患兒預后。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入24例髓母細胞瘤合并腦積水的患兒，其中男18例（75.0%），女6例（25.0%）；年齡2.8～15歲，年齡中位數8.5（四分位數，5.25～11.00）歲；癥狀出現時間30.0（四分位數，15.0～30.0）d。納入標準：（1）病理診斷為髓母細胞瘤；（2）第一次接受手術治療，未進行放化療；（3）腫瘤切除術前未行腦室腹腔分流術等手術治療；（4）年齡＞2.0歲；（5）影像學資料完整，且腫瘤切除術前影像學檢查無播散灶；（6）術前腦積水程度Evans指數≤0.40；（7）無其他腦部疾病史；（8）術后規范治療并接受長期隨訪；（9）自愿參加本項研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）腫瘤復發或接受多次手術治療史；（2）術前行腦室腹腔分流術治療；（3）合并其他腦部疾病，如腦血管病變；（4）臨床及影像資料不完整；（5）無法完成隨訪者；（6）研究者認為不適合參加本研究者。本研究已獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會審批（審批號：KY 202009002）。

1.2 PPH預測標準 （1）年齡＞2.0歲；（2）術前腫瘤無播散轉移：增強核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查并未發現腦室或其他部位有可疑播散灶，即腫瘤局限，Chang分期為M0/1；（3）術前腦積水程度：Evans指數≤0.40。術前預測腫瘤病理為髓母細胞瘤，通過臨床癥狀及影像學檢查，由經驗豐富的神經外科醫生和影像科醫生背靠背診斷疾病。

1.3 治療方法 手術方式為側腦室Ommaya囊置入術聯合腫瘤切除術。首先患者位于仰臥位，于一側的側腦室行穿刺引流，依據顱內壓引流適當腦脊液，然后連接Ommaya囊并置于額部皮下，縫皮結束后再用注射器抽取適當腦脊液，并檢查置管穩定性及流暢性，也進一步降低顱內壓力。排出一定腦脊液后，適當調整了顱內壓力，不僅將后顱窩緊繃的硬腦膜變得相對松弛，而且還降低了剪開硬腦膜時腦膨出及腫瘤卒中的風險，提高了腫瘤切除的安全性。然后將患者置于側臥位，常采用枕下后正中入路開顱切除腫瘤，腫瘤切除范圍根據手術記錄及術后影像學檢查來確定。全切除或近全切除指手術切除順利，術后基本無殘留。次全切除指術后影像學檢查腫瘤留有較小部分殘留（＜10%腫瘤殘留并打開腦脊液通路）。部分切除指腫瘤殘留部分＞10%或者＜10%殘留，但腦脊液通路未打通。

1.4 觀察指標 對患兒進行長期隨訪，出院后定期復查全腦全脊髓增強MRI，以PPH為主要觀察目標，由腦室腹腔分流術、內鏡下第三腦室底造瘺術及腦室穿刺外引流術的發生來確定，驗證預測標準的準確性，流程圖見圖1。

1.5 數據收集及處理 所有患兒均有完整病例信息包括性別、年齡、癥狀持續時間、影像學資料、手術記錄及隨訪資料等。根據手術前后影像學數據評估腫瘤位置、播散狀態、腦積水嚴重程度、腦室旁水腫、瘤周水腫、術后腦室內積血等。腫瘤體積應用3D Slicer軟件計算處理術前影像學數據。腫瘤組織學信息及分子分型信息最終經由病理科專家確診。

1.6 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件行統計學描述。分類變量采用例數及構成比表示，連續性變量采用中位數（M）和四分位數表示。

2 結 果

患兒多因頭痛、頭暈嘔吐起病。所有患兒均合并腦積水，腦積水嚴重程度通過Evans指數進行量化，中位數為0.32（四分位數，0.28～0.34）。手術時長中位數為5.50 h（四分位數，4.73～6.38），最長為8.50 h。輸血患兒共有13例（54.17%）。術后24 h內計算機斷層掃描（computed tomography，CT）提示腦室內積血患兒有6例（25%）。腫瘤基因分型中G4型共有11例（45.83%），SHH型有5例（20.83%）。術后中樞神經系統感染患兒共有10例（41.67%），4例（16.67%）患兒發生緘默（表1）。依據手術記錄及出院前增強MRI檢查，所有患兒均實現腫瘤全切除，見圖2、圖3。

手術治療結束后，進行隨訪的中位時間為12.80個月（四分位數，8.55～18.85），除1例患兒在術后第13個月因腫瘤全腦全脊髓多發播散致死亡外，所有患兒術后至今均未出現腦積水需要外科干預（行腦室腹腔分流術或內鏡下第三腦室底造瘺術等二次手術），1例患兒在結束放化療3個月后復查增強MRI，發現腦內存在播散灶，正繼續化療。23例（95.83%）行放療患兒中，21例（87.50%）已結束放療，22例（91.67%）患兒接受了化療。關于Ommaya囊的使用，有2例（8.33%）患兒在化療期間經囊鞘內注射，13例（54.17%）患兒經囊取腦脊液進行腫瘤細胞學檢查（表2）。

3 討 論

在診斷時，80%左右的髓母細胞瘤患兒已經出現程度不同的腦積水，大多數患兒通過腫瘤切除術，腦積水可以得以治愈，但是仍有約30%的患兒術后出現腦積水，稱為PPH。PPH一般發生在術后第45天左右，正值患兒進行放化療，抵抗力低下的特殊時期，常被迫中斷治療而接受腦積水手術，增加感染風險，延遲輔助治療，影響患兒預后［15］。因此，如何早期識別易發生PPH的患兒，精準預判，及早干預，并且避免不必要的早期腦室腹腔分流術，是小兒神經外科醫生關切的臨床問題。

有學者針對這個問題建立了加拿大腦積水術前預測標準（the modified Canadian Preoperative Prediction Rule for Hydrocephalus，mCPPRH）評分，但是該模型針對后顱窩常見的三種類型的腫瘤（髓母細胞瘤、室管膜瘤及星形細胞瘤），在應用中存在一定的主觀性且預測準確性有限［3，15，20］。髓母細胞瘤是有別于其他兩種類型的高度惡性腫瘤，被認為是兒童腦腫瘤術后持續性腦積水的獨立危險因素［14］，并且在一定時間窗內需要進行輔助放化療，有必要針對這類腫瘤進行研究。因此，本研究設計并實施了這項小型前瞻性臨床研究，在mCPPRH的基礎上，綜合前期的臨床研究，設定一個相對較簡單、易于臨床應用的預測方案，篩選PPH概率較低的患兒進行治療，同時置入Ommaya囊，方便應急處理腦積水，保障患兒的安全。

通過前期臨床經驗總結，髓母細胞瘤PPH的高危因素為：（1）年齡＜2.0歲；（2）腫瘤切除術前已發生播散；（3）Evans＞0.40。依據mCPPRH評分，本組患兒皆可被納入低危組，預計仍有14%的患兒會出現術后持續性腦積水［1617］，但本研究隨訪發現除1例患兒術后1年出現腫瘤全腦播散致死外，其余均未出現腦積水癥狀，預后良好。

年齡小是后顱窩腫瘤切除術后持續性腦積水的一項重要危險因素［21，22］，兒童腦室系統相對較小且發育尚未成熟，術后腦脊液的動態平衡更易受到干擾，并且手術后可能出現更明顯的炎癥反應和組織水腫，進一步加重腦脊液的積聚。越來越多的研究也證明，≤2歲的患兒更易出現持續性腦積水［10，1617］。本研究納入患兒年齡均在2歲以上，更準確地說，僅有1例患兒為34個月，其余均在3歲以上。

腦積水嚴重程度是預測是否需要放置分流管等治療措施的重要預測因素，許多報道證明中重度腦積水的患兒術后持續性腦積水的風險較高［22］，但在其程度定量上仍有輕微主觀性。Evans指數大部分正常值在0.20～0.25，而0.30以上提示有明確的腦室增大，本研究納入的患兒指數范圍為0.27～0.40，其中18例（75%）均在0.30～0.40，而＞0.40認為是顯著腦積水程度［11，16，18，23］。

本研究還納入了術前有無腫瘤播散轉移作為一個治療標準，因其在預測腦積水復發方面也被證明是一項獨立危險因素［1617］。轉移性腫瘤細胞在腦內的浸潤往往伴隨著血腦屏障的破壞，并通過分泌血管通透性因子（如血管內皮生長因子）和促炎細胞因子，增加血管的通透性，導致炎癥反應和血管源性水腫，從而影響腦脊液的循環和吸收，促進腦積水的形成［24］。

PPH的發生可分為早期和晚期，前者多為腫瘤相關或者手術相關因素，如腫瘤殘留、術后腦室內積血、手術部位粘連、術后小腦水腫及術后無菌/細菌性腦膜炎等，常發生于術后4～6周，而后者與腫瘤復發、放化療等因素相關［21］。

眾所周知，未能解除梗阻因素使得腦脊液恢復流通與術后復發腦積水有著密切關系。有文獻報道稱與全切除相比，次全切除可顯著增加術后腦室腹腔分流術的使用［18］。本組患兒實現了相對較高的全切除率。有研究認為，術后CT提示腦室內積血是一項獨立危險因素［8，21，25］，原因可能是血凝塊直接堵塞腦脊液循環通路，以及炎癥及血液降解產物引起蛛網膜顆粒吸收腦脊液功能受損所致，因此建議手術醫生在術中應避免血液進入腦室系統。本研究中，術后24 h內CT提示存在腦室內積血患兒為6例（25%），其中2例正在放化療中，隨訪時間3個月以上，目前均無不適反應。

針對髓母細胞瘤合并腦積水患兒的治療方案，在符合標準條件下本研究選擇直接切除腫瘤，最大程度上完全切除，并且術中盡量避免血液流入腦室，嚴密縫合硬腦膜，在此之前本研究會聯合進行Ommaya囊植入術。與其相比，術前行腦室腹腔分流術不僅價格高昂，而且因其皮下隧道長，涉及系統多，面臨著較大的手術風險，更令人遺憾的是，患兒終身帶管，如果出現感染或是故障，需要重新換管治療，給患兒及家庭增加了更多的經濟和心理負擔。與外引流管相比，Ommaya囊有如下優勢：（1）手術后如有需要，可進行腦室外引流，并長期保留，也可臨時拔除，不影響患兒下地活動；（2）放化療期間，方便取腦脊液進行細胞學檢查，進行治療效果監測及復發的早期預警；（3）發生PPH時，可以及時行腦脊液外引流，簡單易行，為腦室腹腔分流手術爭取時間。

盡管本研究在初步驗證中展現出一定的可靠性，但仍存在一些局限性。首先，本研究樣本量有限且缺乏陽性事件，難以用量化指標進行有效評估，同時由于資源限制和研究對象的特殊性，本研究未能設置對照組，這限制了對預測標準的解釋，進而影響了研究結果的應用價值。其次，盡管Ommaya囊植入術具有眾多優點，但聯合手術確實會使患者承擔更多的風險，例如手術復雜性增加、手術時間延長、麻醉和出血風險增加、術后感染風險和恢復時間增加及額外的心理負擔等問題，都是本研究在臨床實踐中需要認真考慮的因素。為了克服上述局限性，本研究計劃在未來繼續擴大樣本量，并積極尋求與其他醫療中心合作，開展多中心研究。同時，本研究將考慮引入對照組，以增強研究的比較性和科學性。隨著預測指標準確性的不斷提高，本研究有望在未來更加精準地制定手術方案，減少不必要的異物置入，直接行腫瘤切除術，提高患者的整體治療效果和生活質量。

綜上所述，本研究針對髓母細胞瘤合并腦積水的患兒建立了一套較為可靠的預測標準及治療方案，篩選出術后持續性腦積水概率較低的患兒進行治療，最大程度上避免了昂貴且需終身帶管的分流術等二次手術的發生，同時也為患兒后續治療提供便利。未來需要進一步研究更為詳細的治療標準，精準治療術后持續性腦積水發生概率較高的患兒，以提高患兒預后，改善生存質量。

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