基于交叉滯后網絡分析胃癌化療病人體質對癥狀網絡的影響

Impact of physical constitution on the symptom network of gastric cancer patients undergoing chemotherapy based on cross?lagged network analysis

LI Siyu1， ZHU Kaili1， XIA Chao2， YANG Ling2， DUAN Peibei2*

1.School of Nursing， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu 210023 China；2.The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine

*Corresponding Author" DUAN Peibei， E?mail： yfy0033@njucm.edu.cn

Abstract" Objective：To construct a dynamic network using data on physical constitution and symptoms of gastric cancer patients at three time points， explore the evolution patterns of these factors during chemotherapy， and identify potential intervention targets.Methods： A total of 386 gastric cancer patients undergoing chemotherapy were recruited from four tertiary?grade A hospitals in Jiangsu Province from July 2021 to February 2024. Measurements of physical constitution and symptoms were carried out in the early stage of chemotherapy （after the second chemotherapy， T1）， the middle stage of chemotherapy （after the fourth chemotherapy， T2）， and the late stage of chemotherapy （after the sixth chemotherapy， T3）. Cross?lagged network analysis was used to explore the interaction between physical constitution and symptoms over time. Results： The balanced constitution acted as a protective factor against symptoms such as sadness， taste change， and loss of appetite. During the period from T1 to T2， the blood?stasis constitution and yang?deficiency constitution mainly predicted fatigue and sadness in the T2 period， and the path \"sadness→fatigue\" was the strongest predictive path.From T2 to T3， the phlegm-dampness constitution promoted taste change， which further predicted persistent loss of appetite. Conclusion： The study reveals a significant causal relationship between physical constitution and symptoms through dynamic network analysis. Based on the theory of \"adjustable physical constitution\"，early management of blood?stasis constitution，yang-deficiency constitution， and phlegm?dampness constitution can be carried out， and the focus of symptom intervention can be changed in a timely manner.

Keywords" " gastric cancer; chemotherapy; traditional Chinese medicine constitution; symptom network; cross?lagged analysis; temporal sequence relationship; causal relationship

摘要" 目的：利用胃癌化療病人3個時間點的體質和癥狀數據構建動態網絡，探討胃癌化療病人體質和癥狀的演變規律，并識別干預靶點。方法：以2021年7月—2024年2月在江蘇省4所三級甲等醫院招募386例胃癌化療病人為研究對象，在化療早期（第2次化療后，T1）、化療中期（第4次化療后，T2）、化療后期（第6次化療后，T3）進行體質和癥狀測量，利用交叉滯后網絡分析探討體質和癥狀隨時間變化的交互作用。結果：平和質是悲傷、味覺改變、食欲下降等癥狀的保護性體質。在T1→T2時期，血瘀質和陽虛質主要預測T2時期的疲乏和悲傷，“悲傷→疲乏”是最強的預測路徑。在T2→T3時期，痰濕質能夠促進味覺改變的發生。味覺改變能預測T3時期食欲缺乏的發生。結論：通過動態網絡分析揭示了體質與癥狀之間的動態關系，可基于“體質可調”理論，早期進行血瘀質、陽虛質及痰濕質的體質調護，并及時轉變癥狀的干預重點。

關鍵詞" 胃癌；化療；中醫體質；癥狀網絡；交叉滯后分析；時序關系；因果關系

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.05.001

2022年，全球的37.0%的胃癌新發病例和39.4%的死亡病例發生在我國，可見我國胃癌負擔仍然較為嚴重[1?2]。中醫治未病思想、體質學說在預防胃癌發生、防治術后并發癥以及預防復發轉移等方面已取得良好效果[3?5]。化療作為胃癌的主要治療方式之一，會使病人經歷一系列的不良體驗，如疼痛、疲乏、睡眠障礙、苦惱等癥狀，癥狀之間協同催化，降低病人生活質量，影響治療進程及康復，并且加重經濟負擔[6?7]。目前癥狀管理已成為癌癥護理中的優先事項[8]。中醫學認為癥狀是疾病及其證候的本質反映和外在表現[9?10]，且證候以體質為基礎，以體質為轉變。越來越多的研究證實癥狀與體質之間存在相關性[11?13]。現代中醫體質學認為，體質既具有相對的穩定性，同時具有動態可變性[14]。而化療藥物作為一種“毒邪”，會加重體質的偏頗或合并其他體質[15]。“體質可調”是王琦院士提出的關于體質的3個科學問題之一，使得通過調節偏頗體質預防癥狀的發生成為可能[14]。目前，關于癥狀網絡的研究多基于橫斷面調查，胃癌病人化療期間癥狀的縱向演變關系尚不清楚。交叉滯后網絡模型將網絡分析和交叉滯后建模擴展到縱向數據，能夠探索不同時期網絡節點間的可預測性及交互效應[16]。本研究將體質和癥狀納入同一網絡中，通過節點、路徑及路徑系數來反映體質和癥狀跨時間的復雜關系，從而加深對胃癌病人化療期間體質和癥狀的理解，為后續采取更精準的干預措施提供參考。

1" 對象與方法

1.1 研究對象

于2021年7月—2024年2月在江蘇省蘇北、蘇南、蘇中4所三級甲等醫院招募胃癌化療病人。參考季亞婕等[17]的研究，分別在化療早期（第2次化療后，T1）、化療中期（第4次化療后，T2）、化療后期（第6次化療后，T3）進行數據收集。納入標準：年齡≥18歲；預計行6個周期的靜脈化療；意識清楚，能夠進行正常的溝通與交流。排除標準：參與其他干預研究；合并嚴重心、腦等臟器功能障礙的病人。本研究共招募465例胃癌化療病人，由于79例胃癌病人缺少完整數據予以剔除，最終納入386例胃癌化療病人。本研究調查了胃癌化療病人9種體質及18種癥狀，共27個節點，估計閾值參數為27，成對關聯參數為[27×（27-1）/2]，總參數為351，樣本量高于構建網絡的總參數。本研究已通過江蘇省中醫院倫理委員會的批準（審批號：2021NL?089?03）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況

自行編制一般情況調查表，調查內容包括一般人口學資料（年齡、性別、文化程度）和疾病資料（合并慢性病數量、腫瘤分期、化療方案）。

1.2.2 體質辨識

采用王琦[18]院士團隊編制的《中醫體質分類與判定表》，分為9個亞量表，對應平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質、特稟質9種中醫體質，除平和質外，其余8種體質均為偏頗體質。每個量表均包含7個或8個條目，每個條目均采用5級評分，分別計算每個亞量表的得分，原始分為各條目分值相加，轉化分=[（原始分-條目數目）/（條目數×4）]×100。若平和質轉化分≥60分，且其他8種偏頗體質轉化分均lt;40分，則判定為“是”，該體質計為1；若偏頗體質轉化分≥40分，則判定為“是”，該體質計為1。

1.2.3 癥狀評估

應用中文版安德森癥狀評估量表（The Chinese Version of the M. D. Anderson Symptom Inventory Gastrointestinal Cancer Module， MDASI?GI?C）[19]，包含13個核心癥狀條目、5個特異性消化道癥狀條目，共18個條目，根據團隊前期研究可劃分為5個癥狀群[6，20]。每項0～10分，0分表示“無癥狀”，10分表示“能想象的最嚴重的程度”。若評分≥1分，則判定已發生該癥狀，計為1。

1.3 統計學分析

描述性分析采用SPSS 26.0進行。使用R4.1.2中的glmnet、qgraph和bootnet軟件包估計交叉滯后面板網絡[16]。交叉滯后網絡分析共包括構建動態網絡、節點的可預測性、評估動態網絡的穩定性3個關鍵部分。

1.3.1 構建動態網絡

運用Lasso回歸的glmnet軟件包來運行交叉滯后面板模型，并使用qgraph函數創建包含和移除自回歸模型的動態網絡。網絡由27個節點組成，代表9種體質和18種癥狀，箭頭表示交叉滯后效應。箭頭的粗細代表這些效應的強度（箭頭越粗代表關系越強），顏色代表效應的方向（藍色箭頭代表正效應）[16]。

1.3.2 節點的可預測性

Out?prediction值（每個變量被網絡中其他變量預測的程度）較高的節點表示對相連節點的影響大于其他節點。相反，In?prediction值（每個變量預測網絡中其他變量的程度）較高的節點表示比其他節點更容易受到前一時間點體質和癥狀的影響。

1.3.3 穩定性估計

為了測試網絡的穩定性，使用R軟件包bootnet進行了隨機1 000次引導。中心性穩定系數（centrality stability coefficient，CS?coefficient）gt;0.25表示網絡的穩定性在可接受的范圍內[21]。另外使用中心性差異檢驗評估out?expected influence（Out?EI）和in?expected influence（in?EI）在體質和癥狀間的差異。

2" 結果

2.1 描述性結果

2.1.1 一般人口學資料

本研究共納入386例胃癌化療病人，年齡（61.76±11.21）歲，男性病人、初中及以下學歷者居多；化療方案中包括奧沙利鉑的病人最多（76.17%）。具體見表1。

2.1.2 體質及癥狀發生率

氣虛質在3個時期的占比均最高，分別為36.53%、30.31%、24.61%；兼夾體質的病人隨著化療周期的進展，至T3時間增至139例（36.01%）。惡心、飽脹和嘔吐是T1時期內發生率較高的癥狀。苦惱、悲傷和口干是T2時期內容易出現的癥狀；至T3時期，出現味覺改變、嗜睡、食欲缺乏的人數較多。詳見表2。

2.2 動態網絡

在T1→T2和T2→T3時期，平和質（T1）與悲傷（B4）、味覺改變（E4）、食欲下降（C3）、麻木（D2）之間由紅色箭頭連接，表示平和質（T1）是這些癥狀的保護因子，能負向預測這些癥狀的出現。在T1→T2時期，血瘀質（T7）和陽虛質（T3）主要預測T2時期的疲乏（A2）和悲傷（B4），在癥狀預測路徑中，“悲傷（B4）→疲乏（A2）”（β=2.80）是最強的預測路徑。在T2→T3時期，痰濕質（T5）能夠預測味覺改變（E4）的發生。T2時期味覺改變（E4）的出現能預測T3時期食欲缺乏（C3）的發生。見圖1和圖2。

2.3 節點的可預測性

T1→T2時期，平和質（T1）是輸出最多預測效應的節點，悲傷（B4，Out?prediction=7.851）是最強的預測因子，而氣郁質（T8，In?prediction=0.492）和疲乏（A2，In?prediction=0.450）是最容易被影響的節點。在T2→T3時期，味覺改變（E4， Out?prediction=5.080）的預測值最高，而食欲缺乏（C3，In?prediction=0.449）是容易被影響的節點。見圖3、圖4。

2.4 穩定性估計

在T1→T2階段，邊緣權重、out?EI和in?EI的CS系數分別達到了0.438，0.516和0.516，表示中等強度穩定性。在T2→T3階段，邊緣權重、out?EI和in?EI的 CS 系數為0.516，0.438和0.438，表示中等強度穩定性。另外，本研究使用中心性差異檢驗比較out?EI和in?EI，發現大多數節點存在差異，圖中黑色方塊代表強度差異有統計學意義。見圖5～圖8。

3" 討論

3.1 平和質是胃癌化療病人的保護性體質，易向氣郁質轉變

平和質是最理想的中醫體質，以陰陽氣血調和、體態適中、面部紅潤、精力充沛等為主要特征。在本研究中，平和質可以預防悲傷、味覺改變、食欲缺乏、麻木等癥狀的發生。雖然平和質是最穩定的體質，但在疾病本身及化療藥物的作用下，穩態容易被打破，易轉變為其他體質。本研究發現，在T1→T2時期，平和質最易向氣郁質轉化。原因在于：胃癌惡性程度較高，家屬與病人間多回避溝通[22]，病人負面情緒得不到宣泄，以致氣不能外達而結聚于內。同時胃癌化療病人預感性悲傷的水平較高[23]，從而加重氣機郁滯，促使平和質向氣郁質轉化。對于平和質病人，應及時評估是否存在心理問題，關注其社會支持系統，可通過情志調攝、家庭干預等[24]預防胃癌化療病人氣機郁滯、情志不遂。氣虛質在整個治療周期中占比居高不下，與于小青等[25?26]的研究結果一致。本研究結果顯示，隨著化療療程的進展，單一體質氣虛質的病人占比降低，表明出現氣虛兼夾其他體質的病人愈來愈多，在調理時以主要體質為主，以兼夾體質為輔。

3.2 血瘀質是促使胃癌化療病人發生疲乏、嗜睡的預測因子

本研究發現，血瘀質能正向預測疲乏癥狀的發生。徐祥敏[12]的研究顯示，氣虛質、陽虛質是癌因性疲乏的影響因素，可能原因是本研究未劃分主要體質，體質兼夾的人數較多。血瘀質是胃癌化療病人最常見的實性體質，常與虛性體質發生兼夾[18]。《靈樞·平人絕谷》云：“血脈和利，精神乃居。”藏血有度，血脈充盈，人身之神方可得血滋養。氣血失和是癌因性疲乏發生的根本原因[27]。血瘀體質的病人面色晦暗，或有紫斑，血行脈外，氣血不足，能量供應不足，造成疲乏癥狀。與楊恒[11]的研究結果一致。同時淤血阻滯，新血難生，清陽之氣上達腦竅困難，表現出昏昏欲睡、嗜睡的狀態。此外，化療藥物可通過阻斷紅系前體細胞的合成直接影響骨髓造血，造成貧血，加重血瘀質病人紅細胞、血紅蛋白降低，組織器官得不到應有的氣血濡養，進而產生疲乏感。

陽虛體質之人，平素陽氣虛衰、氣血不足，常見氣短、畏寒、形神萎靡等表現。人體陽氣既維持生理功能的正常運行，也維持心理、精神、情緒的正常運行。陽氣主動，陽氣虛弱的病人沉靜、內斂，容易陷入抑郁和悲傷情緒中。有學者提出“陽虛毒結”的觀點[28]，素體陽虛的胃癌化療病人，治療時“癌毒”“藥毒”搏結，兩者相互促進，互為因果，同時某些化療藥物如順鉑屬于寒涼藥物[29]，寒涼藥的應用會導致陽虛更甚，病人更易出現負性情緒。臨床醫務人員可通過指導病人情志調攝、飲食調養、起居調攝、運動保健及藥物調理進行干預，同時注意兼夾體質的調理[18]。

3.3 痰濕質預測胃癌化療病人味覺改變的發生

在T2→T3時期，痰濕質為味覺改變的強預測因子。與鄒炎鈴等[30]研究結果一致。中醫認為胃癌病人脾胃受損、水液運化失司，濕聚成痰，痰濕蘊結于內，舌苔多表現為白膩苔[31?32]。痰濕體質病人由于濕傷脾胃，多表現出口腔黏膩、多痰，也有研究發現痰濕質人群的舌苔厚度高于其他體質人群[33]。過厚的舌苔會覆蓋舌面上直徑1 mm左右的味覺乳頭，味蕾中的味受體細胞與食物的接觸面積減小，因此，痰濕質的胃癌化療病人對味覺的感知能力下降，出現口味變淡的情況較為嚴重。此外，痰濕體質人群喜食肥甘、高脂肪、高碳水、過食膏粱厚味，而化療藥物對甜味損傷最為嚴重[34]。由于甜味的味覺檢測閾值升高[35?36]，正常調味比例的飲食不能滿足化療病人的味覺需求，因此病人會出現味覺減退。臨床上可指導病人食用性味甘平的健脾祛濕食療方，如山藥冬瓜、赤豆鯽魚等，豐隆、足三里等調節內分泌，健脾化濕的穴位刺激及八段錦運動進行痰濕體質的調護[18]。

3.4 胃癌化療病人的悲傷可預測疲乏發生

在本研究中，T1時期的悲傷能夠預測T2時期疲乏癥狀的發生。Zhu等[37]發現悲傷是癌癥病人的核心癥狀之一，且悲傷在所有情緒癥狀中出現最早[38]。李經蕾等[39]根據“形神一體觀”，認為“神不使”是癌癥相關性疲乏發展的病理基礎，即異常的精神心理狀態會導致氣機不疏、陽氣不達、肝血不藏、心神失養，可見神疲乏力。胃癌化療病人治療周期較長，會面臨一系列心理困擾，包括無能為力、社會脫節和孤獨感，并且難以理解和管理自己的情緒[40?42]。長期處于不良情志刺激下，易影響人體氣機升降、氣血津液運行，從而累及臟腑功能引發虛勞。西醫學和中醫學都提供了多種關于癌癥病人的心理調護措施來改善病人的精神健康狀況和疲乏狀態，例如認知行為療法、正念療法、冥想訓練等[43?44]以及中醫學領域獨特的心理調護措施，如情志相勝法[45]、氣功吐納療法、五音療法等。

3.5 胃癌化療病人味覺改變可預測食欲缺乏的發生

化療后出現味覺改變的時間尚未統一，最早可出現在第一周期化療[46]。本研究發現超過80%的胃癌化療病人在化療后期報告出現味覺改變，與Berteretche等[47?48]研究一致。由于味覺和氣味受體細胞的壽命較短，紫杉醇、卡鉑和多西他賽等細胞毒性化療藥物會破壞味覺細胞的更新[49?50]。胃癌化療病人會出現味覺倒錯、味覺不良、味覺減退、幻味覺等不愉快的味覺改變，食物的選擇受到限制，降低了進食體驗感，食欲也被進一步弱化[51]。林凌桑[52]調查發現發生味覺改變的化療病人出現食欲缺乏等胃腸道癥狀概率較高。味覺改變與食物感知味道變化、宏量營養素偏好和營養狀況明顯相關[46，53]，這表明病人個人對味覺的敏感度很可能在化療期間對飲食行為起著調節作用。臨床醫務人員和病人容易忽略味覺改變對食欲、營養的影響，然而醫務人員的支持與幫助在其應對味覺改變時能起到積極作用[54]，這就要求醫務人員應每次化療結束后及時評估胃癌病人味覺的變化，以便更好地了解和管理病人在治療過程中的進食行為。

4" 小結

交叉滯后網絡分析有助于研究胃癌化療病人體質與癥狀的動態演變及復雜的相互作用，揭示了體質與癥狀之間的特殊關系，并基于“體質可調”理論，強調了早期體質調護的重要性。本研究發現，體質對癥狀的轉變有著重要影響，悲傷促使疲乏的發生是動態網絡中最強的路徑。臨床醫護人員可針對高危偏頗體質，如血瘀質、陽虛質、痰濕質進行提前干預，促進病人體質向平和質轉變，以增強機體抗逆力。本研究提示悲傷、味覺改變是阻斷癥狀轉變的干預靶點，可利用中醫非藥物療法進行早期干預。本研究的不足之處在于，將連續性數據轉化為二分類數據，損失了部分信息。未來可根據體質進行亞組動態網絡分析，探討胃癌化療病人不同體質的癥狀演變的差異。

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（收稿日期：2024-06-11；修回日期：2025-02-07）

（本文編輯 崔曉芳）