基于全面觸發工具對住院患者使用中藥配方顆粒及飲片不良事件的回顧性分析

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0606-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.18

摘要 目的 為提高住院患者使用中藥配方顆粒及飲片不良事件（ADE）的識別率提供技術支持。方法 通過參考全面觸發工具（GTT）白皮書、中藥不良反應文獻及專家審評意見，制定住院患者使用中藥配方顆粒及飲片發生ADE的觸發條目。借助GTT和中國醫院藥物警戒系統（CHPS）回顧性分析中山大學孫逸仙紀念醫院2013 年8 月至2023 年8 月住院患者使用中藥配方顆粒及飲片的ADE，評價GTT的性能并分析檢出ADE的特征。結果 該GTT共制定了48 項觸發條目，包括32 項實驗室檢查指標、13 項臨床癥狀、3 項解救藥物。在納入的1 682 例患者中，GTT共識別潛在ADE 652 例、真陽性ADE 284 例，觸發率為38.76%，陽性預測值為43.56%；經審查員審核，最終確認ADE 278 例，ADE發生率為16.53%，明顯高于同期自發呈報ADE數量（0）。278 例ADE嚴重程度多為1 級（223 例），主要累及肝膽系統疾病、胃腸系統疾病、血液和淋巴系統疾病等；共涉及中藥219 種，使用頻率高于1% 的高頻懷疑中藥排前5 位的分別為茯苓、黨參、白術、炙甘草和黃芩。結論 所建GTT可用于提高住院患者使用中藥配方顆粒及飲片發生ADE的識別率。

關鍵詞 全面觸發工具；中藥配方顆粒；中藥飲片；藥品不良事件；藥物警戒

近年來，中醫藥行業在市場中的地位不斷升高，其安全性問題也成為研究與實踐領域中不可忽視的內容。由于中藥的服用方式是以用藥材飲片或顆粒煎煮或沸水浸泡制成的湯劑口服為主[1]，臨床對中藥配方顆粒及飲片的使用十分廣泛。與中成藥不同，中藥配方顆粒及飲片的配伍和劑量使用更加靈活，更易存在配方不合理等問題[2]。2023 年國家藥品不良事件（adverse drugevents，ADE）報告共涉及懷疑藥品262.7 萬例次，其中中藥占12.6%，但是在已上報的中藥ADE中，中藥配方顆粒及飲片的報告例數占比不足2%[3]。中藥配方顆粒及飲片得到廣泛使用，但被主動上報的ADE非常少，這提示中藥配方顆粒及飲片的相關ADE 容易被忽視或遺漏。因此，提高對中藥配方顆粒及飲片ADE的識別率具有重要意義。

全面觸發工具（global trigger tool，GTT）是2003 年由美國健康促進研究所（Institute for Healthcare Improvement，IHI）提出的醫療ADE監測工具，其可通過預設的“觸發條目”來識別潛在的ADE。該工具需要人工介入，定期回顧數據并匹配觸發條目，屬于事后分析工具，其優勢在于能夠系統性地發現隱藏的ADE。研究表明，使用GTT 可顯著提高ADE的檢出率和上報率[4]。本研究基于GTT 制定住院患者使用中藥配方顆粒及飲片的ADE觸發條目，并結合中國醫院藥物警戒系統（ChineseHospital Pharmacovigilance System，CHPS）對中山大學孫逸仙紀念醫院（以下簡稱“我院”）2013 年8 月至2023年8 月住院患者使用中藥配方顆粒和/或飲片發生的ADE 進行分析，以期為提高中藥配方顆粒及飲片ADE的識別率提供技術支持。

1 資料與方法

1.1 GTT的建立

1.1.1 目標監測對象的設置

IHI 于2009 年發布的GTT 白皮書將觸發器分為藥物、手術操作、重癥監護等多個模塊。為了減少非藥物因素的干擾，本研究將目標監測對象設定為使用中藥配方顆粒和/或飲片的住院患者，并排除手術、產科、重癥監護室等患者。

1.1.2 觸發條目的設置

以“中藥”“中草藥”“顆粒”“飲片”“湯劑”“病例”“不良反應”“ADE”“毒性”等為檢索關鍵詞，檢索中國知網及PubMed 中關于中藥配方顆粒及飲片致ADE的文獻，檢索時間為2000 年1 月至2024 年8 月，排除無ADE 報道、動物實驗、技術開發與應用等方面的文獻后，共獲得相關文獻156 篇。收集信息包括ADE臨床癥狀、中醫證候、實驗室檢查指標等。依據監管活動醫學詞典（MedicalDictionary for Regularly Activities，MedDRA）（27.0版）藥物ADE 術語集中的系統器官分類對信息進行歸類，形成初始觸發條目；同時，借鑒MedDRA術語體系，完善中醫證候術語的對應表達[5]。在此基礎上，根據國際人用藥品注冊技術協調會E9 指導原則，對每條觸發條目進行如下設定：（1）除特別強調外，設定患者的基線指標處于正常范圍內，或用藥前未出現相應癥狀；（2）設定ADE發生在首次給藥時間至末次給藥時間后7 d（中草藥的體內半衰期較短，一般為4～8 h，甚至更短[6]，藥物在體內經過5 個半衰期則認為代謝完全，因此中草藥在體內約存留2～3 d）；（3）對部分觸發條目增加排除條件，以提高觸發條目的檢出率。

1.1.3 觸發條目的優化

為確保觸發條目的合理性和實用性，本課題組組織臨床專家及CHPS工程師以會議的形式對初始觸發條目進行細致評審并提出修改意見。參與臨床專家的基本情況見表1。

1.2 住院患者使用中藥配方顆粒及飲片的ADE分析

本研究通過真實世界回顧性研究，借助GTT 和CHPS，分析住院患者使用中藥配方顆粒或飲片的ADE發生情況。

1.2.1 資料來源

本研究的納入對象為我院2013 年8 月至2023 年8月入院的住院患者。納入標準為：（1）住院期間使用中藥配方顆粒和/或飲片；（2）住院時間＞24 h，且具有完整的醫囑、病歷記錄。排除標準為：（1）手術患者；（2）產科、重癥監護室患者；（3）病程記錄或醫囑不完整的患者。同期回顧我院自發呈報的中藥ADE情況。

1.2.2 GTT檢索策略

CHPS 內置檢索工具，檢索內容覆蓋患者、檢驗/檢查、醫囑、病歷、函數等八大維度。本研究通過函數、布爾運算符自定義多維條件，將觸發條目轉化成CHPS評價方案（圖1A），從而實現病例的精準檢索，并識別潛在ADE；點擊檢索結果中的單個患者可查看其詳細病歷信息（圖1B）。

1.2.3 ADE的判定及嚴重程度分級

本研究共有6 名審查員，包括藥學專業研究生1 名、藥師2 名、主管藥師2 名、主任藥師1 名。由審查員對潛在ADE 進行審核，最終確定中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關系及ADE的嚴重程度分級。其中，藥學專業研究生和藥師為初級審查員，負責采集和審查潛在ADE 患者的信息，初步分析中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關系；主管藥師為中級審查員，主要負責對初級審查員的分析結果進行核對確認；主任藥師為高級審查員，主要負責把關觸發條目的合理性和實用性、解答在病歷審查過程中遇到的問題。

中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關系根據國家藥品監督管理局2018 年發布的《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》（2018 年第131 號公告）進行評估，納入評估結果為“肯定”“很可能”“可能”的ADE，即真陽性ADE。其中“可能”定義為用藥與反應發生時間關系密切，同時有文獻資料佐證，但引發不良反應的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進展因素。ADE因果關系的判別標準見表2。

ADE的嚴重程度根據美國衛生及公共服務部發布的《常見不良事件評價標準5.0 版》分為1～5 級，其中1級為輕度，5 級為與ADE相關的死亡，等級越高，ADE越嚴重[7]。

1.2.4 GTT性能評價

按以下公式計算GTT的觸發率和陽性預測值（positivepredictive value，PPV）：觸發率＝潛在ADE 患者數/總患者數×100%，PPV＝真陽性ADE患者數/潛在ADE患者數×100%。

1.2.5 數據分析方法

采用Excel 錄入患者的基本資料、用藥情況以及ADE發生率、累及系統器官、涉及中藥類別等數據。定量資料符合正態分布，以x±s 表示；分類資料以頻數（構成比）表示，采用四聯表χ2檢驗進行比較，檢驗水準α＝0.05。鑒于不同中藥炮制方式會產生不同的藥效作用，筆者根據2020 年版《中國藥典》（一部）中的中藥名稱，分別統計中藥的不同炮制品，例如炙甘草與甘草、生姜與干姜。

2 結果

2.1 GTT觸發條目的分類及內容

本研究共制定48 項觸發條目，包括32 項實驗室檢查指標、13 項臨床癥狀、3 項解救藥物，具體分類及內容見表3。

2.2 納入患者的基本情況

本研究共納入患者1 682 例，平均年齡（53.18±23.76）歲，患者主要來源科室為中醫科，占比58.09%。在中藥使用種類方面，70.69% 的患者使用了中藥配方顆粒，少部分患者對中藥配方顆粒和飲片均有使用。患者具體情況見表4。

2.3 自發呈報的ADE情況

回顧我院同期自發呈報的中藥ADE情況發現，未有中藥配方顆粒或飲片相關的ADE上報；共自發呈報47例中成藥相關ADE，涉及胃腸系統疾病29 例、免疫系統11 例、神經系統9 例、肝膽系統3 例、精神疾病3 例、其他4 例（部分患者涉及多個系統）。

2.4 GTT性能評價結果

本研究從1 682 例患者中，共識別潛在ADE 652 例、真陽性ADE 284 例，觸發率為38.76%，PPV 為43.56%。48 項觸發條目中，有37 項被觸發，其中22 項的PPV≥50%，結果見表5。經審查員審核發現，觸發條目A1 與C2 中有3 例患者重復觸發同一ADE，A2 和A3 中分別與C3 有1 例患者重復觸發同一ADE，L12 中有1 例患者因反復用藥導致重復觸發1 次，最終確認ADE 278例。

2.5 檢出ADE的特征

2.5.1 ADE發生率和累及系統器官分類

在1 682 例患者中，共檢出ADE 278 例，ADE發生率為16.53%。ADE 累及系統器官主要為肝膽系統（18.71%）、胃腸系統（17.27%）、血液和淋巴系統（12.95%），結果見表6。

2.5.2 ADE嚴重程度

278 例ADE中，嚴重程度為1 級的有223 例、2 級有49 例、3 級有4 例、4 級有2 例，可見大部分ADE的嚴重程度較輕。

2.5.3 高頻懷疑中藥的使用情況

278 例ADE 共涉及中藥219 種，累計使用頻數為2 145 次。以使用頻率高于1% 的中藥為高頻懷疑中藥[8]，共涉及29 種，其中使用頻率排前5 位的分別為茯苓、黨參、白術、炙甘草、黃芪，結果見表7。

3 討論

3.1 GTT性能分析

本研究通過參考GTT白皮書、中藥不良反應文獻及專家審評意見，針對住院患者使用中藥配方顆粒或飲片的ADE制定了48 條觸發條目。借助GTT和CHPS的回顧性分析發現，在1 682 例使用中藥配方顆粒或飲片的患者中，共識別潛在ADE 652 例、真陽性ADE 284 例，觸發率為38.76%，PPV為43.56%；經審查員審核確認ADE278 例，ADE發生率為16.53%。而回顧我院同期自發呈報的ADE情況，未有中藥配方顆粒或飲片相關的ADE上報。由此可見，借助GTT 和CHPS，顯著提高了住院患者使用中藥配方顆粒及飲片ADE的識別率。

本研究所建立GTT 的PPV 為43.56%，提示該GTT的PPV較高（已報道的其他藥物或患者群體GTT的PPV為6.83%～58.7%[9―10]）。48 項觸發條目中，有11 項觸發條目未被觸發，3 項觸發條目的PPV 為0，其原因可能為：（1）臨床上相關指標檢查頻率低；（2）樣本量不足；（3）相關ADE 發生率低或潛伏期長，住院期間難以發現。綜合考慮上述原因，本課題組考慮后期刪除該GTT中L9、L14～L15、L22～L26 及L30 共9 項觸發條目。

3.2 檢出ADE的特征分析

本研究結果顯示，住院患者使用中藥配方顆粒和/或飲片時肝膽系統疾病相關ADE的發生率最高，其次是胃腸系統疾病、血液和淋巴系統疾病，但大部分ADE的嚴重程度較輕。

根據2020 年版《中國藥典》（一部）毒性中藥收載情況，對本研究獲得的高頻懷疑中藥進行分析，結果發現，29 種高頻懷疑中藥大多為非毒性中藥。筆者推測可能與這些中藥在臨床上使用廣泛，而致使用頻數較高，更容易受到關注與懷疑有關。按照功效分類看，補虛藥占比最高，這與魏美賢等[11]研究結果一致。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）本研究根據《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》判定中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關系時，由于患者病情復雜，且合并使用化學藥或化療藥物，因此審查團隊在判斷患者病情變化是原有疾病影響還是化學藥/中藥所致ADE上存在一定的主觀性；（2）為減少非藥物因素的干擾，本研究排除了接受手術或重癥監護室的患者，也未將中成藥納入檢索范疇，研究結果尚不能全面地反映中藥ADE的整體現狀；（3）由于納入患者基數大，本研究未對全樣本進行人工審查，以明確ADE實際發生情況，因此無法計算假陰性率等指標，在評價上存在不足；（4）本研究是單中心回顧性研究，病程記錄的質量和檢查項目的全面性會直接影響研究結果，后續可能需要外部的臨床數據來驗證觸發器的適宜性和有效性。

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（收稿日期：2024-08-22 修回日期：2025-01-17）

（編輯：鄒麗娟）

基金項目廣東省基礎與應用基礎研究基金（省企聯合基金）-面上項目（No.2021A1515220154）