乳腺癌化療致骨髓抑制風險預測模型的系統評價

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0612-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.19

摘要 目的 系統評價乳腺癌化療致骨髓抑制的風險預測模型，為臨床醫療工作者選擇或開發有效預測模型提供科學的參考依據。方法 系統檢索中國知網、維普網、萬方數據庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、Scopus 數據庫中有關乳腺癌化療致骨髓抑制風險預測模型的研究，檢索時限為建庫至2024 年5 月7 日。由2 名研究者獨立篩選文獻，根據預測模型系統評價的嚴格評估和數據清單提取數據，并采用預測模型研究的偏倚風險評價工具分析納入研究的偏倚風險和適用性。結果 共納入7 項研究，包含12 個模型，其中11 個模型報告了受試者工作特征曲線下面積，為0.600～0.908；2 個模型報告了校準方法；納入模型常見的預測變量為年齡、化療前中性粒細胞計數、化療前淋巴細胞計數、化療前白蛋白含量。7 項研究整體偏倚風險高（主要原因為研究設計缺陷、樣本量不足、變量處理方式不當、未報告缺失數據、模型評估指標缺乏等）但適用性良好。結論 乳腺癌化療致骨髓抑制風險預測模型的預測性能有待進一步提升，且模型整體偏倚風險高。未來的研究應遵循模型開發與報告規范，并結合機器學習算法開發出預測性能好、穩定性強、偏倚風險低的風險預測模型，為臨床提供決策依據。

關鍵詞 乳腺癌；化療；骨髓抑制；風險預測模型；系統評價

乳腺癌發病日益趨向年輕化，其發病率及致死率均呈現逐年攀升的態勢，對女性的生命健康構成了嚴峻威脅，已成為重大的社會性健康問題。調查顯示，2022 年全球新發乳腺癌病例數達到約230.9 萬例，發病率位列全球癌癥第二，并約有66.6 萬人因乳腺癌而死亡，在全球癌癥死亡原因中位列第四[1]。

乳腺癌的治療方法包括手術、化療、放療和內分泌激素治療，其中化療在乳腺癌治療中占據核心地位。盡管化療在控制疾病進展方面發揮著重要作用，但同時也伴隨著一系列副作用，其中骨髓抑制是腫瘤化療中最常見且嚴重的毒性反應[2]，通常表現為貧血、中性粒細胞減少、血小板減少和/或淋巴細胞減少[3―4]。由此產生的感染、貧血和潛在自發性出血會增加死亡風險，甚至因其相關并發癥而導致患者死亡。化療所致骨髓抑制會導致化療劑量減少、治療延遲或中斷抗腫瘤治療，從而影響治療效果和患者的生存質量[5]。有研究報告指出，4 級骨髓抑制相關病死率可達4%～12%[6]。

風險預測模型能夠幫助醫務工作者識別高風險患者，提前預測疾病發生的可能性，從而實現早期干預和預防，提高患者的生存質量[7]。因此，早期利用風險預測模型識別骨髓抑制高風險患者并及時采取相應的預防和治療措施，不僅能提高腫瘤治療的有效性，還能顯著減輕相關并發癥帶來的疾病負擔[8]。在醫療大數據的推動下，國內外研究者開始關注如何利用臨床數據構建預測模型來評估乳腺癌患者化療所致骨髓抑制的風險。然而，目前缺乏對該類模型的系統性評價研究，且現有的預測模型在構建方法、預測效能以及泛化能力方面存在差異，缺乏系統梳理。為此，本研究擬系統地評價乳腺癌化療所致骨髓抑制風險預測模型的偏倚風險及適用性，旨在為臨床醫療工作者選擇或開發有效預測模型提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究問題的確立

根據PICOTS 原則明確研究問題。P（patient）：確診為乳腺惡性腫瘤，并接受化療的患者；I（intervention）：所有已開發、可用于預測骨髓抑制的風險預測模型；C（comparator）：不適用；O（outcome）：骨髓抑制；T（timing）：化療前預測；S（setting）：任何環境。本項研究已在國際系統綜述平臺注冊，注冊號為CRD42024607602。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準包括：（1）研究對象為接受化療的乳腺惡性腫瘤患者；（2）研究內容為骨髓抑制風險預測模型的構建、驗證；（3）研究類型為隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究或隨機對照研究；（4）干預措施為不同的化療方案等；（5）結局指標包括白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、血紅蛋白含量，其中之一即可；（6）對重復發表的文章，只納入發表日期最近的1 篇；（7）中文或英文發表的文章。

排除標準包括：（1）研究對象為同時接受化療、放療或內分泌治療的乳腺惡性腫瘤患者；（2）只進行相關危險因素分析，未建立具體預測模型的研究；（3）會議摘要、新聞報道等非正式發表的文獻；（4）綜述、述評等文獻；（5）動物、細胞和分子水平的研究；（6）無法從公開渠道獲取全文的文獻；（7）病例報告。

1.3 文獻檢索策略

使用主題詞與自由詞相結合的方式對中國知網、維普網、萬方數據庫、PubMed、Web of Science、CochraneLibrary、Embase、Scopus 共8 個數據庫進行系統檢索，檢索時限均為建庫至2024 年5 月7 日。中文數據庫以中國知網為例，檢索策略如下：（（主題：乳腺癌） OR （篇關摘：乳腺癌+乳腺腫瘤）） AND （（主題：骨髓抑制） OR（篇關摘：骨髓抑制+中性粒細胞減少+白細胞減少+血小板減少+貧血+血三系減少+血紅蛋白減少+血液毒性））AND （（主題：預測） OR （篇關摘：預測+風險評估+風險評分+模型+列線圖+預測因子+風險預測+診斷模型+臨床預測模型+風險因素+篩查模型+預測因素+篩查工具））。英文數據庫以PubMed 為例，檢索策略如下：（“breast neoplasms”[MeSH Terms] OR “breast cancer”[Title/Abstract] OR “breast neoplasm*”[Title/Abstract]OR “breast carcinoma”[Title/Abstract] OR “breast tumor*”[Title/Abstract]） AND （“myelosuppression”[Title/Abstract] OR “bone marrow suppression”[Title/Abstract]OR “neutropenia”[MeSH Terms] OR “neutropenia*”[Title/Abstract] OR “leukopenia”[MeSH Terms] OR “leukopenia*”[Title/Abstract] OR “leukocytopenia*”[Title/Abstract] OR “thrombocytopenia”[MeSH Terms] OR“thrombocytopenia*”[Title/Abstract] OR “thrombopenia*”[Title/Abstract] OR “anemia”[MeSH Terms] OR“anemia*”[Title/Abstract]） AND （“predict* model”[Title/Abstract] OR “prognos* model”[Title/Abstract] OR “riskpredict*”[Title/Abstract] OR “risk assessment”[Title/Abstract]OR “predictive factor*”[Title/Abstract] OR “nomogram”[Title/Abstract] OR “machine learning”[MeSHTerms] OR “deep learning”[Title/Abstract] OR “machineintelligence”[Title/Abstract]）。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2 名經過系統化循證倫理學習培訓過的研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，發生分歧時，尋求第三方仲裁裁決。資料提取依據預測模型系統評價的嚴格評估和數據清單（critical appraisal and data extractionfor systematic reviews of prediction modeling studies，CHARMS）[9]制定標準化表格，主要內容包括第一作者、發表年份、國家、數據來源、預測變量數、結局信息等。

1.5 納入文獻的偏倚風險與適用性評價

由2 名研究者獨立使用預測模型研究的偏倚風險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）[10]對納入的模型進行質量評價，若評價結果存在分歧，則咨詢第三方研究人員。PROBAST 旨在評價診斷和預后預測等各類模型的偏倚風險和適用性。

1.5.1 偏倚風險評估

偏倚風險評估包括研究對象、預測變量、結局和統計分析4 個領域，共20 個信號問題。研究者可參照標準以“是”“可能是”“否”“可能否”“不清楚”對各領域風險進行評估。具體標準為：當某一領域所有信號問題的評判結果為“是”或“可能是”，則評定該領域為低風險偏倚；若該領域信號問題的評判結果出現1 個或以上的“否”或“可能否”，則評定該領域為高風險偏倚；若該領域信號問題的評判結果出現1 個或以上的“不清楚”，同時其他信號問題被評判為“是”或“可能是”，則評定該領域為偏倚風險不清楚。當所有領域均為低風險偏倚時，則評定該研究整體為低風險偏倚；當某一領域為高風險偏倚時，則評定該研究整體為高風險偏倚；當某一領域偏倚風險為不清楚，而其他領域為低風險偏倚時，則評定該研究整體的偏倚風險為不清楚。

1.5.2 適用性評估

適用性評估包括研究對象、預測變量和結局3 個領域，研究者可采用“適用性好”“適用性差”或“適用性不清楚”對各領域的適用性進行評價。若所有領域均被評判為“適用性好”，則評定該研究整體適用性好；若任一領域被評判為“適用性差”，則評定該研究整體適用性差；若存在1 個或以上的領域被評判為“適用性不清楚”，其他領域為“適用性好”，則評定該研究整體適用性不清楚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

本研究通過初步檢索數據庫，共獲取3 509 篇文獻，去除重復文獻后剩余2 213 篇文獻。經過逐級篩選后，最終納入7篇文獻[11―17]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

7 篇文獻涉及7 項研究[11―17]，發表時間為2008－2024 年。其中，4 項研究[14―17]在國內開展，另各有1 項研究在加拿大[11]、英國[12]、韓國[13]開展；研究類型方面，5 項研究[11―15]為回顧性隊列研究，1 項研究[16]為回顧性病例對照研究，1 項研究[17]為前瞻性隊列研究；研究對象分布方面，3 項研究[11―12，16]對研究對象的化療方案具有限制；在結局評估方面，2 項研究[13―14]采用美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南，2 項研究[15―16] 采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，2 項研究[11，17]采用美國國家癌癥研究所的標準，1 項研究[12]采用歐洲腫瘤協會的標準。納入研究的基本特征見表1。

2.3 模型建立情況

納入的7 項研究[11―17]共構建了12 個模型，模型的候選預測變量有9～27 個；在連續變量處理方法中，4 項研究[11，15―17]將連續變量處理成分類變量；各研究樣本總量為119～933 例，結局事件數為31～409 例；各研究均未報告缺失數據和缺失數據處理方法，均未報告數據的復雜性處理情況。模型建立方面，3 項研究[15―17]使用邏輯回歸，1 項研究[12]根據絕對淋巴細胞計數和絕對中性粒細胞計數自定義危險分層，1 項研究[14]為改良Jenkins 模型，1 項研究[11]使用廣義估計方程，1 項研究[13]使用機器學習方法構建邏輯回歸（logistic regression，LR）、極限梯度提升（extreme gradient boosting，XGB）、最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrin- kage and selectionoperator，LASSO）、支持向量機（support vector machine，SVM）、人工神經網絡（artificial neural network，ANN）、決策樹（decision tree，DT）模型。變量篩選方面，5 項研究[11，14―17]采用先單因素分析后再進行多因素分析，1 項研究[13]采用遞歸特征消除結合單因素與多因素分析，1 項研究[12]僅關注先前發布模型的外部驗證，不適用。模型建立情況見表2。

2.4 模型性能與預測變量

納入的7 項研究中，6 項研究[11，13―17]報告了受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operatingcharacteristic curve，AUC），為0.600～0.908，1 項研究[12]采用靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值來評估模型性能；模型校準方法方面，5 項研究[11―14，17]未報告校準方法，1 項研究[15]采用H-L 檢驗并繪制校準曲線，1 項研究[16]只采用了H-L檢驗且P＞0.05，表示模型預測值與實際觀測值之間的差異不具有統計學意義；模型驗證方面，5 項研究[11，13―15，17]采用內部驗證方法，其中1 項研究[13]采用了五倍交叉驗證方法，2 項研究[12，16]采用外部驗證方法。模型開發中考慮的候選預測變量包括社會人口統計、實驗室檢查、基礎疾病和治療以及生活方式行為的相關因素，而最終預測模型中出現次數較多的預測變量為年齡、化療前淋巴細胞計數、化療前中性粒細胞計數等，以上預測變量容易獲取和測量，在基層醫療機構也可進行評估。模型最終的呈現形式各有不同，2 項研究[12，14]為風險分層，2 項研究[11，17]為風險評分，1 項研究[15]為列線圖，2 項研究[13，16]未報告模型最終呈現形式。模型性能與預測變量見表3。

2.5 偏倚風險和適用性評價。

7 項研究[11―17]的整體偏倚風險均被評為高風險；6 項研究[11―12，14―17]總體適用性好，1 項研究[13]總體適用性差。結果見表4。

2.5.1 研究對象領域

納入的7 項研究中，6 項研究[11―16]被評為高偏倚風險。原因是其中5 項研究[11―15]為回顧性隊列研究，存在數據完整性和準確性的問題，并且存在一定的選擇偏移，1 項研究[16]的對象來源于非巢式病例對照研究（巢式病例對照研究較傳統病例對照研究可以更好地確定風險因素與結局之間的時序關系以及便于控制混雜因素[18]）。

2.5.2 預測變量領域

2 項研究[13，16]被評為高偏倚風險，其中1 項研究[13]在應用模型時，無法獲得全部預測變量信息；另外1 項研究[16]為病例對照研究，而病例對照研究是在已發生結果的情況下，追溯性收集可能相關的預測變量信息，研究人員在數據收集時無法實現盲法操作，使得測量過程會受到結局的潛在影響。5 項研究[11―12，14―15，17]被評為偏倚風險不清楚，其預測變量的評估可能受到了偏倚影響，原因在于文獻中沒有明確評估者是否在不了解結局指標的情況下進行評估，即研究人員在預測變量的評估過程中是否采用盲法尚不能確定。

2.5.3 結局領域

3 項研究[11，13，17]被評為高偏倚風險，其中2 項研究[11，17]存在多個結局定義，存在偏倚風險；另外1 項研究[13]的預測變量包含化療后5 d 的淋巴細胞計數，而模型的應用是在患者化療前，即預測變量的測量與結局之間的時間間隔不合適；4 項研究[12，14―16]被評為偏倚風險不清楚，原因是文獻中未報告研究人員是否在不了解預測變量的情況下確定結局。

2.5.4 統計分析領域

所納入的7 項研究[11―17]均被評為高風險偏倚。主要原因是樣本量不足，即預測變量的事件數（events pervariable，EPV）＜20。4 項研究[11，15―17]將連續變量轉換為分類變量。7 項研究[11―17]均未報道缺失數據與缺失數據處理方法。在模型構建方面，1 項研究[12]為模型驗證研究，未建立模型；6 項研究[11，13―17]在篩選預測變量時采用單因素分析結合多因素分析，其中1 項研究[13]還結合了遞歸特征消除；7 項研究[11―17]均未報告數據的復雜性處理情況；6 項研究[11，13―17]采用AUC評價模型區分度，1 項研究[12]采用靈敏度、特異度等指標評價模型區分度；5 項研究[11―14，17]未報告模型校準度。在模型過擬合方面，2 項研究[12，16]進行了外部驗證，5 項研究[11，13―15，17]進行了內部驗證，其中1項研究[13]采用的是五倍交叉驗證。

2.5.5 適用性評價

在研究對象領域，7 項研究[11―17]均適用性好；在預測變量領域，1 項研究[13]適用性差，原因為預測變量評估時間與系統評價問題不匹配；在結局領域，7 項研究[11―17]均適用性好。

3 討論

乳腺癌患者數量龐大，且化療后骨髓抑制高發[19]，給醫生制訂治療方案帶來了較大的挑戰。目前，可通過制定和實施骨髓抑制的預防和管理策略降低化療后骨髓抑制的發生率。風險評估可輔助醫療決策者對患者的骨髓抑制風險進行有效分層，針對高風險患者優化治療策略，提高護理人員及患者對風險管理的認知，最終增強患者對風險管理行為的依從性。因此，建立一個科學、合理的風險預測模型對于乳腺癌患者的風險管理具有重要意義。

3.1 預測模型的預測性能有待提高，校準度及適用性需進一步驗證

本研究最終納入了7 項研究，共報告了12 個預測模型，包括11 項模型開發研究和1 項模型驗證研究。11 個模型的AUC值為0.600～0.908，表明各模型均具有良好的預測性能，但大部分研究[11―14，17]未報告模型校準度，無法評價模型預測的準確性。1 項研究[16]使用H-L檢驗考察模型預測值與實際觀測值之間的差異，但該方法容易受到樣本量及數據分布的影響[20]。另外1 項研究[15]使用H-L檢驗結合校準曲線評估模型校準度，校準曲線可直觀觀察預測概率與實際結果之間的關系且不受限于特定的數據分布。內部驗證有助于減少模型過度擬合，而外部驗證不僅能夠防止模型過度擬合，還能夠檢驗模型的泛化能力、提升研究結果的可靠性，從而增強預測模型的權威性和普適性[21]。本文納入的研究中僅2 項研究[12，16]進行了外部驗證，而缺乏外部驗證會影響預測模型的應用范圍及決策信任度。因此，醫務人員在選擇或開發有效預測模型時需考慮模型的校準方法及模型內、外部驗證問題。

3.2 預測模型總體偏倚風險高、總體適用性良好

本研究納入的7 項研究[11―17]均為高偏倚風險，主要原因為研究設計缺陷（研究類型多為回顧性研究）、未對研究人員實施盲法、應用模型時預測變量無法獲取、多個結局定義、樣本量不足、變量處理方式不當、未對缺失數據進行報告、模型評估指標缺乏等。由此得到對未來研究的啟示：（1）回顧性研究雖然數據容易獲取、收集成本低，但存在選擇偏倚及數據質量問題[22]。因此，當研究時間、經濟條件等允許時，應當優先考慮采用前瞻性隊列研究、隨機對照研究、巢式病例對照研究等方法所獲取的數據作為構建風險預測模型的數據來源。（2）對收集數據的研究人員實施盲法，可進一步減少偏倚風險。（3）在篩選模型的預測變量時，必須考慮在實際應用該模型時是否能獲取到所有預測變量所需的數據，以及預測變量評估與結局確定之間的時間間隔是否合適，否則將會由于缺少預測變量信息導致模型準確性降低、泛化能力及適用性受限等。（4）明確選擇主要的結局定義。單一結局定義可避免多個結局定義帶來的選擇性報告偏倚及結局異質性，并可簡化模型。（5）保證樣本量充足。樣本量不足（EPV＜20）會降低模型穩定性及增加模型過擬合風險[23]。（6）合理轉換連續變量。不合理的分類會導致不必要的預測信息丟失，導致預測能力下降[24]，研究人員可根據預測變量的臨床閾值、業內共識或采用限制性立方樣條方式合理轉換連續變量。（7）完善報告缺失數據。所納入的研究中均未描述缺失數據及缺失數據的處理方法，這會導致選擇偏倚[25]。（8）完善模型評估指標。在評估預測模型時，區分度和校準度至關重要，但本研究中僅有2 項研究報告了校準度。未來的模型開發和驗證研究至少需要評估模型的區分能力和校準性能，以實現對模型性能的全面評估。此外，未來的研究還應依據PROBAST來優化試驗設計，減少潛在的偏倚風險，提高模型的可信度和適用性[10]。

本研究所納入的模型總體適用性良好，其中1 項研究適用性差的原因主要在于預測變量評估與結局時間間隔不合適。在未來的模型開發研究中，研究人員可在數據預處理階段對預測變量進行適當清洗，以確保預測變量的評估時間點在結局發生之前。

3.3 預測模型的預測變量分析

本研究所納入的預測模型最終篩選出的預測變量不一致，主要包括患者一般資料、基礎疾病、化療方案、實驗室檢查等。各模型同時出現頻率較高的預測變量為年齡、化療前中性粒細胞計數、化療前淋巴細胞計數、化療前白蛋白含量。Leon 等[26]研究顯示，老年患者較青年患者更易發生中性粒細胞減少癥，這可能是老年患者生理性免疫功能下降或機體對藥物清除及排泄能力下降所致；淋巴細胞是免疫系統的重要組成部分，低淋巴細胞計數可能表明患者的免疫功能已經受損，而化療會進一步抑制免疫系統，使得骨髓抑制的風險增加。有研究表明，通過人血白蛋白和淋巴細胞計數計算得出的預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）與乳腺癌患者的預后密切相關，較低的PNI 值與乳腺癌患者較低的生存率呈現出正相關[27]。而Chen 等[28]研究發現，乳腺癌化療過程中低PNI患者較高PNI患者更容易發生骨髓抑制。

3.4 預測變量篩選及預測模型建立方法

本研究所納入的研究在預測變量篩選時多采用單因素分析結合多因素分析方法。隨著人工智能技術的進步，預測變量篩選的方法日益增多，包括基于樹的算法進行特征選擇、自編碼器技術以及應用正則化技術的模型等。與傳統統計學篩選方法相比，機器學習特征選擇方法在識別變量間的非線性聯系和復雜的相互作用方面展現出了優勢，并且在處理高維度數據時更有效[29]。在未來的模型開發研究中，研究人員可在預測變量篩選時將機器學習特征選擇方法與傳統統計學方法相融合，從而有助于規避依賴單一方法引入的偏倚或誤差，并可提高模型的泛化能力。

本研究發現，現有的乳腺癌化療致骨髓抑制風險預測模型多是基于傳統Logistic 回歸方法建立，僅有Cho等[13]研究采用機器學習方法建立模型并取得了良好的預測效果。機器學習方法能夠彌補傳統邏輯回歸和數學模型的不足之處，并且擁有出色的靈敏度、特異度和預測能力。機器學習技術已被廣泛應用于開發各類疾病的預測模型，但在乳腺癌化療所致骨髓抑制的風險預測模型研究領域，相關報道仍然不多。因此，建議在未來的研究中采用機器學習方法構建預測模型，以此彌補傳統模型存在的局限性。

3.5 本研究的局限性

本研究存在以下局限性：（1）研究只納入了中、英文文獻，存在發表偏倚；（2）由于納入的研究在研究對象、模型建立方法、結局評估等方面存在異質性，故僅對納入的研究進行了定性分析；（3）納入的研究中，大部分研究未完整報告模型評估性能指標，影響了本研究對各模型性能的評價結果。

4 結語

本研究納入了7 項乳腺癌化療致骨髓抑制的風險預測模型研究，共包含12 個風險預測模型；采用PROBAST 對模型各項特征進行系統評價的結果表明：模型預測性能有待提高，模型建立方法存在缺陷，整體偏倚風險較高，適用性良好。在未來的模型開發研究中，建議研究者們嚴格遵循PROBAST標準，確保模型構建的科學性和嚴謹性；同時，鼓勵研究者在研究時間、經濟條件等允許的情況下結合機器學習算法開展多中心、大樣本的研究，開發出預測性能好、適用性廣及穩定性強的預測模型，為臨床提供強有力且高質量的決策依據。

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（收稿日期：2024-08-29 修回日期：2025-01-07）

（編輯：劉明偉）

基金項目“天山英才”醫藥衛生高層次人才培養計劃項目（No.TSYC202301A028）