四君子湯有效成分治療胃癌的作用機制及臨床應用研究進展

中圖分類號 R965 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0624-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.21

摘要 胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其在中醫學中可歸為“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇。四君子湯由人參、茯苓、白術及炙甘草組成，具有益氣健脾的功效。本文歸納了四君子湯有效成分、治療胃癌作用機制及臨床應用的研究進展，結果發現，四君子湯主要有效成分有人參皂苷、白術內酯、茯苓酸、甘草酸等；四君子湯及其有效成分可通過抑制胃癌細胞增殖、促進胃癌細胞凋亡、增強胃癌細胞化療敏感性及抑制胃癌細胞侵襲和轉移發揮抗胃癌的作用；另外，四君子湯在臨床治療胃癌時可提高化療藥物療效、增強機體免疫功能以及降低血清腫瘤標志物水平。

關鍵詞 四君子湯；有效成分；胃癌；作用機制；臨床療效

胃癌是一種源自胃黏膜上皮的消化道惡性腫瘤，目前的主要治療方法是手術結合放射治療和化學治療，但常規的外科手術與放、化療具有創傷大、復發率高、副作用多等缺點，且隨著治療的推進，胃癌細胞對化療藥物的耐藥性增強，進而影響治療效果[1]。因此，開發新的抗腫瘤藥物成為研究熱點之一。

胃癌在中醫學中可歸為“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，中醫認為胃癌患者往往存在脾胃功能失調、運轉不暢、氣血不足等情況。中醫治療腫瘤的兩大原則為“祛邪”“扶正”。四君子湯記載于宋代《太平惠民和劑局方》，由人參、茯苓、白術及炙甘草組成，其中人參“職專補氣”，具有補元復脈、回陽救脫之效；白術為補氣健脾第一要藥，具有健脾益胃之效；茯苓具有利水滲濕、健脾之效；炙甘草具有補脾和胃、益氣復脈之效；全方具有益氣健脾之功，共奏“祛邪”“扶正”雙重功效[2]。近年來研究發現，四君子湯及其有效成分能夠抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、降低腫瘤細胞耐藥性，其在臨床治療上還可以提高機體的免疫力、增強療效、降低胃腸道毒副反應、延長患者生存期[3]。基于此，本研究查閱了相關文獻，整理了四君子湯有效成分、治療胃癌作用機制及臨床應用的研究進展，以期為四君子湯的臨床應用和抗胃癌新藥的研發提供參考。

1 四君子湯的有效成分分析

目前，對于四君子湯的化學成分研究，大多是從單味藥材的化學成分研究入手。人參主要包括皂苷類、多糖類、揮發油類化合物，其中人參皂苷作為人參的主要有效成分之一，具有調節免疫、抗腫瘤、抗衰老等藥理作用[4]。白術主要含有揮發油類、多糖類、白術內酯類化合物，其中主要有效成分白術內酯具有抗腫瘤、抗炎、調節免疫和胃腸功能等藥理作用[5]。茯苓的主要有效成分有三萜類、多糖類、甾醇類等，其中茯苓多糖具有調節免疫、抗腫瘤、抗炎等藥理作用[6]。甘草的主要有效成分有三萜皂苷類、黃酮類、香豆素類化合物，其中三萜皂苷類有效成分具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒等藥理作用[7]。四君子湯各單味藥的化學成分已經逐漸清晰，但復方四君子湯主要有效成分并不是單味藥各化學成分的簡單相加，因此，明確四君子湯的有效成分具有重要意義。Guan等[8]從四君子湯中共鑒定出120 個化合物，其中35 個來自人參，10 個來自白術，15 個來自茯苓，60 個來自甘草。筆者查閱文獻發現，人參皂苷Rg1、β-谷甾醇、白術內酯、茯苓酸、甘草苷、甘草素等可能是四君子湯發揮抗胃癌作用的有效成分[9]。

2 四君子湯治療胃癌的作用機制

2.1 抑制胃癌細胞增殖

正常細胞在抑制信號和促進信號的雙向調控下可保持動態平衡，而腫瘤細胞處于無序狀態，從而無限增殖。胱天蛋白酶（Caspase）家族是調控細胞凋亡的關鍵蛋白，其被激活后可抑制腫瘤細胞增殖[10]。研究發現，四君子湯含藥血清可通過刺激胱天蛋白酶3（Caspase-3）的表達，抑制T 細胞活化核因子5（nuclear factor of activatedT-cells 5，NFAT5）、B 細胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的mRNA 表達，從而抑制胃癌細胞MGC-803 的增殖[11]。朱超等[12]研究發現，四君子湯對胃癌細胞SGC-7901 的側群（side population，SP）細胞、非側群（non-side population，NSP）細胞和未分選細胞的增殖均有抑制作用。聶閃閃等[13]研究表明，四君子湯可通過調控促凋亡蛋白Bcl-2 及抗凋亡蛋白Bcl-2 相關X蛋白（Bcl-2 associated-X protein，Bax）的表達，抑制胃癌細胞BGC-823 側群細胞的增殖。用不同濃度的四君子湯干預胃癌細胞SGC-7901，結果顯示，四君子湯可通過上調Bax 表達、下調Bcl-2 表達，抑制胃癌細胞SGC-7901的SP 細胞和NSP細胞生長，且四君子湯對SP 細胞的增殖抑制作用與其濃度呈正相關[14]。β - 連環蛋白（β-catenin）的過度積累和表達會激活Wnt/β-catenin 信號通路，該通路可參與胃癌細胞的增殖過程[15]。研究發現，四君子湯可通過上調上游的Wnt 配體蛋白表達、下調β-catenin 的核積累及靶基因C-myc 和Mmp-7 的表達來抑制胃癌干細胞GCSCs增殖[16]。

由此可知，四君子湯可通過調節Bax/Bcl-2、Wnt/β-catenin 信號通路，阻礙細胞周期，從而抑制胃癌細胞的增殖。

2.2 促進胃癌細胞凋亡

細胞凋亡是由線粒體結構受損、細胞色素c（cytochromec，Cyt-c）等凋亡因子釋放、Caspase 級聯反應激活、DNA斷裂引起的[17]。Caspase-9 是細胞凋亡的“初始執行者”，當Cyt-c 與凋亡酶激活因子、三磷酸腺苷結合時，Caspase-9 被激活轉化為活性片段cleaved Caspase-9并使細胞進入凋亡狀態[18]。馬莉等[19]研究發現，四君子湯拆方可增加Bax/Bcl-2 比值，活化Caspase-9、Caspase-3，促進聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶表達，誘導Cyt-c 從線粒體中釋放，從而促使胃癌細胞MGC-803 及其干細胞凋亡。其他研究發現，四君子湯拆方含藥血清可通過上調Bax 表達、下調Bcl-2 表達，促進聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶表達，阻滯細胞周期，從而促進胃癌細胞SGC-7901、BGC-823 的SP 細胞凋亡[20]。馮金華等[21]探討了四君子湯含藥血清對胃癌干細胞的影響，結果發現，四君子湯可加快胃癌干細胞的凋亡，其作用機制可能與抑制Bcl-2 蛋白表達有關。

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路中的PI3K是一種細胞內磷脂酰肌醇激酶，Akt 是PI3K信號轉導途徑的重要下游靶點，該信號通路在調節細胞凋亡過程中具有重要作用[22]。相關研究發現，四君子湯含藥血清對胃癌的抑制作用可能與其有效成分人參皂苷Rg1有關——人參皂苷Rg1可通過抑制PI3K/Akt 信號通路活性，減少鈣調蛋白的表達，進而促進胃癌細胞BGC-823凋亡[23]。

由此可知，四君子湯及其有效成分可通過激活線粒體途徑誘導細胞凋亡，且此過程可能與Bax/Bcl-2、Cyt-c/Caspase-9、PI3K/Akt等信號通路有關。

2.3 增強胃癌細胞化療敏感性

腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環境的主要構成細胞，加味四君子湯可通過調節CAFs 分泌的細胞因子白細胞介素8 水平激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，下調胃癌細胞多藥耐藥蛋白三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白B1（ATP-binding cassette sub-family B member 1，ABCB1）表達，提高化療敏感性[24]。研究證實，Bcl-2 的過度表達是胃癌細胞SGC-7901、BGC-823 產生耐藥性的機制之一，四君子湯聯合化療藥物5-氟尿嘧啶可通過下調Bcl-2表達、上調Bax 表達，提高胃癌細胞BGC-823 對5-氟尿嘧啶的敏感性[25]。李鄉南等[26]研究發現，四君子湯可通過抑制表皮調節素、層粘連蛋白γ2 的表達阻斷表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號通路，進一步影響上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）及腫瘤血管生成，發揮增強順鉑抗胃癌的作用，提高胃癌的化療敏感性。

由此可知，四君子湯可增強胃癌細胞對抗癌藥物的敏感性，其調控途徑包括NF-κB、Bax/Bcl-2、EGFR 信號通路等。

2.4 抑制胃癌細胞侵襲和轉移

惡性腫瘤發生和發展的關鍵環節是腫瘤細胞的侵襲和轉移，EMT在腫瘤的轉移與侵襲過程中發揮了重要作用[27]。馮琛[28]研究了四君子湯對胃癌細胞EMT的作用，結果顯示，四君子湯可逆轉小鼠胃癌EMT，表明四君子湯在抑制胃癌的侵襲和轉移方面具有很大潛力。還有研究發現，四君子湯可通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路活性，抑制胃癌細胞的侵襲[29]。

研究發現，四君子湯可通過調節微小RNA（miRNA）的表達，抑制PI3K/Akt 信號通路活性，從而抑制胃癌細胞的轉移和侵襲，發揮抗胃癌的作用[30]。四君子湯有效成分β-谷甾醇具有良好的抗胃癌作用，其機制與下調P13K/Akt 信號通路相關蛋白表達、抑制胃癌細胞SGC-7901 的轉移和侵襲有關[31]。四君子湯的有效成分甘草苷可通過抑制P13K/Akt 信號通路活性，下調該通路下游基質金屬蛋白酶9 的表達，進而抑制胃癌細胞SGC-7901的侵襲[32]。

由此可知，四君子湯及其有效成分可通過抑制Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 信號通路活性，抑制胃癌細胞的侵襲和轉移。

3 四君子湯的臨床應用

四君子湯與化療藥物聯合應用于胃癌，其核心效果包括提高化療藥物療效、增強機體免疫功能以及降低血清腫瘤標志物水平。

3.1 提高化療藥物療效

化療藥物雖然能消滅腫瘤細胞，但是對人體的氣血和臟腑也有損害；當胃癌發展至晚期時，腫瘤細胞將會發生轉移，從而不適合手術治療，故中醫治療受到眾多腫瘤患者的青睞。李曉琳等[33]研究了四君子湯聯合替吉奧治療晚期胃癌患者的臨床療效和安全性，結果顯示，兩藥聯合的總有效率高于單用替吉奧，且總不良反應發生率低于單用替吉奧，這表明四君子湯能有效提升治療效果，改善胃癌臨床癥狀且安全性較高。另有研究發現，四君子湯及其加減方在胃癌的輔助化療中，可增強化療藥物的效果，提升患者的生活質量[34]。李現雷[35]研究發現，在常規治療基礎上配合四君子湯進行治療，可有效緩解胃癌晚期患者的臨床癥狀，減少不良反應，延長患者的生存期。

3.2 增強機體免疫功能

胃癌的發生發展與機體的免疫系統有關，其中免疫細胞起著至關重要的作用。研究發現，四君子湯可調節T淋巴細胞亞群比例，增強胃黏膜免疫功能，對胃癌有較好的防治作用[36]。余曉珂等[37]將胃癌根治術后90 例患者隨機分為對照組（給予腸內營養）、治療組（給予腸內營養+四君子湯），結果發現，術后10 d，治療組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯升高，這表明四君子湯有助于提高胃癌術后患者免疫功能。傅岳武等[38]研究發現，黃芪四君子湯可顯著提高胃癌術后患者的免疫功能。奚柯婧等[39]研究顯示，經四君子湯干預后，胃癌患者術后1 周的各項中醫癥狀積分和外周血CD8+水平均顯著降低，外周血CD4+及血清中免疫球蛋白A和免疫球蛋白M水平均顯著升高，這表明四君子湯可提高胃癌術后患者的免疫功能。

3.3 降低血清腫瘤標志物水平

研究發現，以營養液聯合四君子湯使用后，胃癌患者的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9水平均顯著降低[40]。黃世杰等[41]研究了四君子湯輔助腸內營養對胃癌術后患者免疫功能及血清CEA、CA125、CA19-9 水平的影響，結果顯示，四君子湯聯合腸內營養可有效降低上述腫瘤標志物水平，抑制胃癌發展。王瑾等[42]采用四君子湯聯合腸內營養支持治療胃癌術后患者，結果發現，四君子湯聯合腸內營養支持組患者的腫瘤標志物（CEA、CA125、CA19-9）水平顯著低于腸內營養支持組，表明四君子湯聯合腸內營養支持可改善胃癌患者的營養狀況，并降低腫瘤標志物水平。

4 結語

四君子湯為健脾益胃的經典名方，被廣泛應用于胃癌治療中。四君子湯的有效成分主要是人參中的皂苷類和多糖類化合物、白術中的內酯類和多糖類化合物、茯苓中的三萜類和多糖類化合物、甘草中的三萜皂苷類和黃酮類化合物。四君子湯抗胃癌的作用機制包括抑制胃癌細胞增殖、促進胃癌細胞凋亡、增強胃癌細胞化療敏感性及抑制胃癌細胞的侵襲和轉移。四君子湯在臨床治療胃癌時可提高化療藥物療效、增強機體免疫功能以及降低血清腫瘤標志物水平。由此可知，四君子湯可調節多條和胃癌相關的信號通路，誘導胃癌細胞凋亡，抑制胃癌細胞侵襲和轉移，增強胃癌細胞化療敏感性，從而發揮治療胃癌的作用。

雖然四君子湯治療胃癌的機制研究取得了一些進展，但仍存在一定不足：（1）四君子湯有效成分復雜，大多數單體為難溶性物質，在一定程度上限制了四君子湯的臨床應用；（2）目前對四君子湯治療胃癌的研究大多數是動物在體研究和離體細胞研究，高質量臨床隨機對照研究較少?；诖?，筆者建議后續研究可利用新載體、新制劑手段以提高四君子湯有效成分的溶解度、穩定性，還可設計合理的臨床試驗，開展四君子湯的高質量臨床研究，為四君子湯治療胃癌提供更加完善的科學依據。

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（收稿日期：2024-10-08 修回日期：2025-01-23）

（編輯：唐曉蓮）

基金項目國家自然科學基金項目（No.82360944）；甘肅省自然科學基金項目（No.25JRRA239）；甘肅省中醫藥科研課題（No.GZKP-2022-23）；蘭州市科技計劃項目（No.2022-5-109）