抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌抗菌肽的研究進展

中圖分類號 R965；TQ465.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0636-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.23

摘要 金黃色葡萄球菌是一種具有較強致病力的革蘭氏陽性菌，隨著抗菌藥物的廣泛使用，其多重耐藥性逐漸提高，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為院內和社區感染的重要病原菌之一。抗菌肽是一種短肽，具有抗菌效果好、不易產生耐藥性等優勢，近年來得到廣泛研究。本研究通過對抗菌肽的作用機制及不同來源抗MRSA抗菌肽的相關研究進行總結，發現抗菌肽的作用機制包括作用于細菌細胞膜、細胞內和細胞壁等。除在動物、植物、微生物中分離得到抗MRSA感染的抗菌肽外，還可通過人工合成得到抗菌肽。其中動物來源的GHa 衍生肽、植物來源的Ib-AMP4、微生物來源的Ph-SA、人工合成的抗菌肽LLKLLLKLL-NH2等，因其抗菌效果好、殺菌速度快、毒性低，均有望成為抗MRSA感染的候選藥物。

關鍵詞 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；抗菌肽；作用機制；耐藥性

金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus 是一種具有較強致病力的革蘭陽性菌，能夠引起皮膚軟組織感染、血流感染及全身各臟器感染，當機體免疫功能低下或者免疫屏障如皮膚、腸道等受到破壞時可導致菌血癥、膿毒血癥、腦膜炎等，嚴重威脅人類生命健康[1]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，金黃色葡萄球菌的多重耐藥性逐漸提高，1961 年臨床上首次發現了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。MRSA從被發現至今，其感染幾乎遍及全球，已成為院內和社區感染的重要病原菌之一。目前，臨床上治療MRSA感染的首選藥物是萬古霉素，但由于萬古霉素治療窗窄、治療指數低，在組織中的滲透力差，并有明顯的腎毒性、耳毒性等，限制了其臨床使用[2]。因此，針對金黃色葡萄球菌耐藥性問題而研發新的抗菌藥物非常必要。

抗菌肽作為一種短肽，由20～60 個氨基酸殘基組成，具有兩親性和陽離子性，其分子量小、生物活性廣，可抗細菌、真菌、病毒及抗炎；由于許多抗菌肽通過破壞細菌的細胞膜來殺死細菌，因此其被認為不太可能誘導耐藥性而被廣泛評估為一種新型抗菌藥物[3]。基于此，抗菌肽已成為近些年來國內外的研究熱點。本研究通過查閱相關文獻，對抗菌肽的作用機制及其抗MRSA感染的研究現狀進行總結，以期為抗菌肽的臨床應用及抗MRSA感染的新藥研發提供參考依據。

1 抗菌肽的作用機制

抗菌肽的作用機制主要包括以下幾個類型：（1）作用于細菌細胞膜；（2）作用于細菌細胞內；（3）作用于細菌細胞壁；（4）其他機制[4―5]。

1.1 作用于細菌細胞膜

抗菌肽作用于細菌的細胞膜研究，其常見模型為桶-板模型、環孔模型、地毯模型、聚集模型[6]。在桶-板模型中，抗菌肽在細胞膜表面發生聚集，垂直覆蓋在細胞膜表面，在細胞膜上形成一種形似木桶的通道。抗菌肽的疏水部分通向細胞膜內并與膜脂相互作用，而親水部分緊貼通道內壁，該結構增加了細胞膜的通透性，使細胞內容物大量泄漏，導致細菌細胞死亡。

在環孔模型中，抗菌肽在細胞膜表面發生聚集，插入脂質雙分子層中，其疏水部分與細胞膜脂質層結合，共同環繞在親水部分的孔洞上，使得細菌細胞膜被破壞，細胞內的生物大分子以及脂質體發生外漏。同時，抗菌肽由此進入細菌細胞中，通過破壞細菌細胞內的正常功能，引起細菌死亡。

在地毯模型中，抗菌肽平鋪覆蓋在細胞膜表面，隨著其濃度的增加，大量抗菌肽聚集在細胞膜表面，從而破壞細胞膜磷脂層的穩定性。當抗菌肽濃度達到一定程度時，會在細胞膜表面形成“地毯”結構，最終導致細菌細胞膜磷脂層發生崩解，引起細菌細胞死亡。

在聚集模型中，抗菌肽與細菌細胞膜上的靶點結合，形成肽-磷脂分子復合物，繼而在膜上形成聚集通道，增加細胞膜的滲透性，使細胞內容物大量外泄，導致細菌細胞死亡。

1.2 作用于細菌細胞內

抗菌肽的細胞內途徑與傳統的抗生素作用機制相似，主要是通過與細菌細胞內的各種大分子相互作用而影響細胞功能，如破壞蛋白質合成、影響核酸復制、影響酶活性和細胞壁生成等[7]。

1.3 作用于細菌細胞壁

抗菌肽通過抑制位于細胞膜上的細胞壁合成蛋白，使細菌的細胞壁合成受阻，最終導致細菌死亡[8]。

1.4 其他機制

抗菌肽除了以上幾種抗菌機制外，目前還被發現有許多新的抗菌機制，如阻斷肽聚糖的合成以及氧化磷酸化相關基因的表達[9]、免疫調節[10]、與脂多糖結合從而抑制細菌生長[11]等。

2 不同來源抗MRSA抗菌肽的相關研究

抗MRSA抗菌肽的來源較為廣泛，在動物、植物、微生物中均可分離出天然抗菌肽；此外，以天然抗菌肽作為模板，還可通過人工合成得到抗菌肽。在天然抗菌肽中，動物來源的抗菌肽占比最高（75.65%），其次是植物來源的抗菌肽（13.5%）和細菌來源的抗菌肽（8.53%）[12]。

2.1 動物來源的抗MRSA抗菌肽

動物來源的抗菌肽根據來源可分為哺乳動物抗菌肽、兩棲動物抗菌肽、魚類抗菌肽、昆蟲抗菌肽等[13]。

2.1.1 抗菌肽LL-37

人體內主要產生兩大類抗菌肽：defensin 家族肽和cathelicidin 家族肽。其中defensin 家族肽的成員較多，而cathelicidin 家族肽只有1 種抗菌肽產物LL-37[14]。丁靜等[15]通過對LL-37 進行研究發現，其對MRSA的最低抑制濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）為12.5 μmol/L，且其對細菌生物膜的形成具有抑制作用，在0.625 μmol/L（1/20 MIC）時就能抑制MRSA的初始黏附定植行為，并且該抑制作用隨著LL-37 濃度的增加而增強。

2.1.2 抗菌肽GW18

金環蛇抗菌肽cathelicidin-BF是一種從金環蛇蛇毒中分離出的抗菌肽。Yuan 等[16]在cathelicidin-BF的研究基礎上設計了一種新型抗菌肽GW18。該研究發現，GW18 對MRSA 的MIC 為1.32 μmol/L，與萬古霉素的MIC（0.54～2.16 μmol/L）相似；同時，當小鼠感染MRSA后，使用4 mg/kg 的GW18 可顯著抑制MRSA向血液和肺的傳播。此外，該研究還通過對小鼠注射不同劑量的GW18，發現即使在40 mg/kg 的高劑量下，GW18 也未對小鼠造成急性毒性。

2.1.3 抗菌肽GK-19

Song 等[17]設計并評價了一種新的蝎毒抗菌肽類似物GK-19，其對MRSA 的MIC 為5 μmol/L，且具有較高的安全性；對幾種正常哺乳動物的細胞研究顯示，GK-19在10 μmol/L 和100 μmol/L 的濃度下幾乎都不會產生細胞毒性和溶血毒性；同時，用GK-19 處理后的小鼠，其主要器官切片在短期（1 d）或長期（7 d）時間內均未出現組織損傷、壞死或炎癥，且其肝腎功能測試結果與健康小鼠沒有差異；此外，通過小鼠燙傷模型還發現，GK-19 的體內抗菌效果較強，在促進MRSA引起的軟組織感染的傷口愈合方面與克林霉素相當，且其還能穿透皮膚進入感染部位根除MRSA。

2.1.4 抗菌肽GL13K

抗菌肽GL13K 是一種由人腮腺分泌蛋白衍生物BPIFA2 修飾而成的由13 個氨基酸殘基組成的多肽，具有良好的生物相容性[18]。與其他抗菌肽類似，GL13K可以通過不同方式與細菌的細胞膜相互作用，導致其破裂，還可以抑制細菌形成生物膜[19―20]。Li 等[21]使用硅烷偶聯劑KH-550 將抗菌肽GL13K 共價偶聯到以噴砂酸蝕處理過的鈦表面上，發現該涂層對MRSA有明顯抑菌作用。可見GL13K是一種有效且安全的鈦表面改性的抗菌劑。

2.1.5 抗菌肽GHaR6R、GHaR7R、GHaR8R和GHaR9W

Tan 等[22] 設計了4 種從虎紋蛙中克隆得到的Temporin-GHa（GHa）衍生肽，分別是抗菌肽GHaR6R、GHaR7R、GHaR8R和GHaR9W。研究顯示，這4 種抗菌肽的穩定性強，可抑制細菌細胞膜的形成；除GHaR7R外，其他3 種抗菌肽對人紅細胞的溶血毒性較低；在人紅細胞存在的情況下，GHaR7R、GHaR8R 和GHaR9W優先與MRSA 相互作用；GHaR6R、GHaR8R 和GHaR9W對正常細胞HL-7702 和hFOB1.19 的毒性較小。由此可見，GHa衍生肽有望成為抗MRSA感染的候選藥物。

2.1.6 抗菌肽Brevinin-2ISb

Brevinin-2 是抗菌肽家族最早的成員之一，最初是從日本澤蛙中分離出來的[23]。Xie 等[24]通過秀麗隱桿線蟲感染MRSA 模型發現，Brevinin-2ISb 作為Brevinin-2抗菌肽家族的一員，具有較好的抗菌活性，接受Brevinin-2ISb 治療后的線蟲生存率高于未處理的對照組，所有未處理的線蟲均在96 h 內死亡，而1/2 MIC 和1/4 MIC 的Brevinin-2ISb 分別能保護（74.5±1.89）%和（67.5±2.31）% 的線蟲免受MRSA 感染致死，可見Brevinin-2ISb 在低濃度下能有效抑制MRSA，并能延長受MRSA感染線蟲的壽命。此外，Brevinin-2ISb 還可通過調控DAF-2、DAF-16 基因的表達，來介導秀麗隱桿線蟲對病原微生物的免疫反應，從而增強線蟲對MRSA的抗性[25―26]。

2.1.7 抗菌肽CGS19和CGS20

Li 等[27]基于海參凝集素的抗菌肽片段設計了兩種抗菌肽——CGS19 和CGS20，二者對臨床分離的MRSA均表現出強大的抗菌活性，MIC為3～6 μmol/L，且能快速殺菌，可有效減少小鼠焦痂中的MRSA數量。該研究還發現，CGS19 和CGS20 不僅能通過破壞細胞膜的完整性來殺死細菌，還可通過與葉酸代謝途徑中的關鍵酶四氫葉酸還原酶結合，從而抑制MRSA的葉酸途徑。由此可見，CGS19 和CGS20 具有開發為針對MRSA 感染的主要候選藥物的前景。

2.2 植物來源的抗MRSA抗菌肽

Flórez-Castillo 等[28]研究發現，一種來源于鳳仙花種子的凈電荷為+6 的植物防御抗菌肽Ib-AMP4 具有較強的抗菌效果。Sadelaji 等[29]對該抗菌肽的抗菌活性進行研究，發現當小鼠的皮膚以及腹腔感染MRSA后，與未接受Ib-AMP4 治療的小鼠相比，接受Ib-AMP4 治療的小鼠的感染得到了有效控制。

2.3 微生物來源的抗MRSA抗菌肽

微生物來源抗菌肽是指從細菌、霉菌、真菌等的代謝物中被發現的抗菌肽，包括糖肽、脂肽、環形肽等。

2.3.1 抗菌肽Ph-SA

大腸桿菌素E1 家族是由大腸桿菌產生的細菌素，如將大腸桿菌素插入其他細菌的細胞膜，可能對其產生殺菌作用。信息素是由細菌分泌的一種多肽，用于調節蛋白的合成，這種調節作用研究的代表性模型之一是AgrD。Qiu 等[30]構建了由AgrD1 和大腸桿菌素Ⅰa 組成的融合蛋白/抗金黃色葡萄球菌工程多肽Ph-SA。黃艷等[31]研究發現，Ph-SA 對MRSA 具有較好的抗菌效果，MIC50為8 mg/L，對其進行相對分子質量校正后發現其對MRSA的抗菌活性是萬古霉素的12 倍；小鼠體內研究發現，在對Ph-SA 的MIC50值進行相對分子質量校正后，其抗菌活性是萬古霉素的59 倍；同時，Ph-SA的安全性較高，對體外培養出的人肝細胞和腎細胞均無細胞毒性，對小鼠的肝、腎、脾臟也無損傷。因此，Ph-SA有望成為一種安全性好、抗菌作用強的抗菌肽。

2.3.2 抗菌肽AMP-jsa9

Deng 等[32―33]在研究中分離了一種由多黏類芽孢桿菌JSa-9 產生的抗菌肽AMP-jsa9，并證明了其對革蘭氏陽性細菌和真菌具有廣泛的抗菌活性。Han等[34]研究發現，AMP-jsa9 能夠通過破壞MRSA 生物膜，從而殺死MRSA；另外，AMP-jsa9 還可上調MRSA感染小鼠體內血管內皮生長因子和內皮型一氧化氮合成酶的表達，從而加速組織修復和傷口愈合。

2.3.3 抗菌肽NNS4-3

Sermkaew等[35]從菌株編號為NNS4-3 的地衣芽孢桿菌中提取了一種抗菌肽，并以其菌株編號直接命名，同時發現該抗菌肽對MRSA 有顯著的抗菌活性，MIC 為1～16 μg/mL。此外，該研究還發現NNS4-3 在高溫、蛋白水解酶、表面活性劑和不同pH 值處理下的穩定性均良好。

2.4 合成的抗MRSA抗菌肽

2.4.1 抗菌肽LLKLLLKLL-NH2

Ang 等[36] 通過對線性12 殘基合成肽（KKLLKWLLKLL-NH2）的研究，設計了一種新型抗菌肽LLKLLLKLL-NH2，該抗菌肽對一系列臨床MRSA分離株具有抗菌活性，可快速殺菌，最低殺菌濃度為1.56μmol/L。同時，該研究還發現LLKLLLKLL-NH2對人皮膚成纖維細胞無細胞毒性，提示其有望成為治療MRSA感染的較為理想的新藥。

2.4.2 新木脂素-抗菌肽模擬偶聯物Ⅲ5 和Ⅲ15

Yang 等[37]通過分子剪接方法設計了一系列新木脂素-抗菌肽模擬偶聯物，其中Ⅲ5 和Ⅲ15 對MRSA分離株表現出優異的抗菌活性，且殺菌速度快；同時，在MRSA感染的小鼠敗血癥模型中還發現，Ⅲ5 和Ⅲ15 具有低毒性和較好的體內抗菌效果，其抗菌效果與萬古霉素相當。

3 結語

抗菌肽異于傳統抗菌藥物的作用機制，使其在對抗細菌耐藥性方面具有更好的效果與應用前景。如上文所述，人們對抗MRSA感染的抗菌肽研究日益增多，在動物、植物、微生物中均發現了抗MRSA感染的抗菌肽，此外還可通過人工合成得到抗菌肽。其中，動物來源的GHa 衍生肽、植物來源的Ib-AMP4、微生物來源的Ph-SA、人工合成的抗菌肽LLKLLLKLL-NH2等，因其抗菌效果好、殺菌速度快、毒性低，均有望成為抗MRSA感染的候選藥物。

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（收稿日期：2024-09-13 修回日期：2025-01-26）

（編輯：鄒麗娟）

基金項目四川省醫學科研課題（No.S23039）