維生素C補充和膿毒癥關系：孟德爾隨機化研究

[摘要]"目的"采用兩樣本孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）設計，評估維生素C補充與膿毒癥風險關聯及因果關系。方法"基于全基因關聯研究數據，篩選與維生素C補充相關的單核苷酸多態性作為工具變量。通過MR"Egger、加權中位數法、逆方差加權法、簡單模式法和加權模式法評估維生素C補充與膿毒癥風險的關系。結果"逆方差加權法顯示維生素C補充與膿毒癥風險呈負相關（P=0.030）。敏感性分析結果一致，未發現顯著的異質性或多效性證據。結論"維生素C補充與降低膿毒癥風險間存在潛在的反向因果關系，適當補充維生素C可能為膿毒癥的預防提供一種可行的干預措施。

[關鍵詞]"膿毒癥；維生素C；孟德爾隨機化

[中圖分類號]"R631.2""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.004

Causal"relationship"between"vitamin"C"supplementation"and"sepsis："Mendelian"randomization"study

LIANG"Jinquan，"LIU"Lin，"SHAO"Min

Department"of"Critical"Care"Medicine，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Anhui"Medical"University，"Hefei"230000，"Anhui，"China

[Abstract]"Objective"To"assess"on-related"association"and"causality"of"vitamin"C"supplementation"and"sepsis"risk"by"using"two-sample"Mendelian"randomization"（MR）"design."Methods"The"study"was"based"on"Genome-Wide"Association"Studies""data"to"screen"single"nucleotide"polymorphisms"associated"with"vitamin"C"supplementation"as"instrumental"variables."The"association"of"vitamin"C"supplementation"and"risk"of"sepsis"was"assessed"by"MR"Egger，"weighted"median，"inverse"variance"weighting，"simple"model，"and"weighted"model."Results"Inverse"variance"weighting"showed"a"significant"negative"association"between"vitamin"C"supplementation"and"the"risk"of"sepsis"（P=0.030）."Sensitivity"analysis"was"consistent"with"no"significant"evidence"of"significant"heterogeneity"or"pleiotropy."Conclusion"There"is"a"potential"reverse"causal"relationship"between"vitamin"C"supplementation"and"reduced"sepsis"risk，"and"appropriate"vitamin"C"supplementation"may"provide"a"feasible"intervention"for"sepsis"prevention.

[Key"words]"Sepsis;"Vitamin"C;"Mendelian"randomization

膿毒癥是一個嚴重的全球醫療問題，研究表明如果沒有及時有效的干預，膿毒癥患者的死亡率達38%[1-3]。2020年全球有4890萬例病例和1100萬例膿毒癥相關死亡，約占全球死亡總數的20%[4]。膿毒癥研究領域正在不斷取得新的進展，越來越多的研究關注到維生素C在膿毒癥治療中的潛在作用。維生素C又稱抗壞血酸，是人體必需營養素。由于生物合成途徑中關鍵酶的缺失，人體無法自主合成維生素C。研究表明維生素C是重要抗氧化劑，維生素C缺乏會導致氧化應激，促進缺氧誘導因子1α的降解，抑制與線粒體氧化應激相關的基因激活[5]。研究表明維生素C水平與膿毒癥發生存在關聯[2]。由于混雜因素影響，維生素C補充與膿毒癥發生的因果關系有待進一步探討。本研究基于兩樣本孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）設計探討維生素C攝入與膿毒癥發生間的關聯性。

1""資料與方法

1.1""數據獲取

本研究維生素C補充的全基因關聯研究（Genome-Wide"Association"Studies，GWAS）數據來源于英國生物銀行隊列。膿毒癥的GWAS摘要統計數據從OpenGWAS數據庫中（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）下載。

1.2""工具變量的篩選

為確保選取的工具變量與暴露因素高度相關，本研究剔除存在連鎖不平衡和回文結構的單核苷酸多態性（single"nucleotide"polymorphism，SNP），保證所有SNP的F均gt;10，排除弱工具偏倚對結局的影響。最終共納入6個SNP變量進行MR分析。

1.4""統計學方法

采用R"4.3.0統計學軟件對數據進行處理分析。本研究采用多種雙樣本MR分析方法，包括"""""MR"Egger、加權中位數、逆方差加權、簡單模式和加權模式，深入探討兩者之間的因果關系。為規避逆方差加權分析可能受到無效工具變量偏差或多重效應的影響，特別進行敏感性分析驗證結果的穩健性。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""MR分析

主要因果分析結果表明維生素C補充與膿毒癥風險降低間的關聯（OR=0.15，95%"CI：0.03～"0.85，P="0.030）。MR"Egger、加權中位數法、逆方差加權法、簡單模式法和加權模式法分析維生素C補充與膿毒癥發生的因果關系見表1。

2.2""異質性、多效性與敏感性檢驗

在敏感性分析中，Q檢驗顯示沒有異質性，MR-Egger"回歸分析結果顯示沒有多效性。單個SNP具有較好的穩健性，沒有發現明顯異常值或偏倚。

3""討論

MR是一種利用遺傳變異作為可修改風險因素工具變量的方法，可減少混雜和反向因果關系的影響。MR已被廣泛應用于探索維生素與疾病間因果關聯[6-7]。本研究旨在采用MR方法探討維生素C補充與膿毒癥風險的因果關系，為預防膿毒癥的發生提供指導。

膿毒癥在重癥監護病房和急診科的發病率較高，社區獲得性膿毒癥發生率也較高。研究表明社區獲得性膿毒癥的總體發生率為1414例/10萬人年，其中無嚴重程度的社區獲得性膿毒癥和社區獲得性膿毒癥休克的發病率為719例/10萬人年，而社區獲得性重癥膿毒癥和社區獲得性膿毒癥休克的發病率為51例/10萬人年[8-10]。研究表明維生素C具有多種活性，可能有助于免疫調節作用。服用維生素C并不能降低普通人群感冒的平均發病率，但定期服用維生素C可縮短感冒持續時間，表明存在生物學效應[11-12]。連續4d給予15g/d的維生素C可降低膿毒癥患者的死亡率[13-14]。然而，另一項研究表明對需要升壓治療的危重膿毒癥患者，靜脈給予維生素C相較于安慰組，28d死亡率或持續性器官功能障礙風險反而更高[8]。本研究通過MR分析利用遺傳工具變量規避混雜因素的影響，降低由逆向因果或殘余混雜引起的偏倚。本研究表明適當維生素C補充可預防膿毒癥發生。

本研究存在一定局限性：①僅使用工具變量可能降低統計效力，無法充分捕捉遺傳異質性，增加潛在偏倚風險。②本研究數據來源是UKB數據庫，該數據庫暫未提供具體維生素C補充劑量，因此無法明確膿毒癥的發生與維生素C補充具體劑量的關系。③本研究基于歐洲人群的GWAS數據，推廣至其他人群時需謹慎。綜上，本研究支持適當補充維生素C可預防膿毒癥發生，為臨床實踐提供證據支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] YOUNG"P"J，"LAMONTAGNE"F，"FUJII"T."Vitamin"C"in"sepsis[J]."Intensive"Care"Med，"2022，"48（11）："1621–1624.

[2] CARR"A，"MAGGINI"S."Vitamin"C"and"immune"function[J]."Nutrients，"2017，"9（11）："1211.

[3] VINCENT"J"L，"JONES"G，"DAVID"S，"et"al."Frequency"and"mortality"of"septic"shock"in"Europe"and"North"America："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Critical"Care，"2019，"23（1）："196.

[4] SINGER"M，"DEUTSCHMAN"C"S，"SEYMOUR"C"W，""et"al."The"third"international"consensus"definitions"for"sepsis"and"septic"shock[J]."JAMA，"2016，"315（8）："801.

[5] RUDD"K"E，"JOHNSON"S"C，"AGESA"K"M，"et"al."Global，"regional，"and"national"sepsis"incidence"and"mortality，"1990–2017："Analysis"for"the"global"burden"of"disease"study[J]."Lancet，"2020，"395（10219）："200–211.

[6] SANDERSON"E，"GLYMOUR"M"M，"HOLMES"M"V，"et"al."Mendelian"randomization[J]."Nat"Rev"Methods"Primers，"2022，"2（1）："6.

[7] LAWLOR"D"A，"HARBORD"R"M，"STERNE"J"A"C，"et"al."Mendelian"randomization："Using"genes"as"instruments"for"making"causal"inferences"in"epidemiology[J]."Statist"Med，"2008，"27（8）："1133–1163.