腦電圖結合miR-146a-5p預測阿爾茨海默病患者認知功能障礙研究

[摘要]"目的"探討腦電圖定量參數結合血清微小核糖核酸（microRNA，miR）-146a-5p對阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s"disease，AD）患者認知功能障礙的預測價值。方法"選取紹興市第七人民醫院2022年3月至2024年5月確診的96例AD患者，根據蒙特利爾認知量表（Montreal"cognitive"assessment，MoCA）評分評估患者是否存在認知功能障礙，40例存在認知功能障礙的患者為發生組（MoCA評分lt;26分），56例認知功能正常的患者為未發生組（MoCA評分≥26分），比較兩組患者的腦電圖定量參數、血清miR-146a-5p，采用Logistic回歸分析AD患者發生認知功能障礙的危險因素，采用受試者操作特征曲線分析腦電圖定量參數、血清miR-146a-5p對AD患者發生認知功能障礙的預測效能。結果"發生組患者的δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p均較未發生組更低，發生組患者的β頻段、α頻段均較未發生組更高（Plt;0.05）。δ頻段、θ頻段、miR-146a-5p、年齡、受教育年限是AD患者發生認知功能障礙的危險因素（Plt;0.05）。δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段、miR-146a-5p聯合預測AD患者發生認知功能障礙的曲線下面積為0.908，δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段、miR-146a-5p聯合預測AD患者發生認知功能障礙的敏感度較單獨檢測更高（Plt;0.05）。結論"δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p降低、β頻段、α頻增高與AD患者發生認知功能障礙聯系密切，聯合檢測腦電圖定量參數、血清miR-146a-5p，可提高對認知功能障礙的預測效能。

[關鍵詞]"腦電圖；微小核糖核酸-146a-5p；阿爾茨海默??；認知功能障礙

[中圖分類號]"R749.1""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.007

Electroencephalograph"combined"with"miR-146a-5p"to"predict"cognitive"dysfunction"in"Alzheimer’s"disease"patients

CHEN"Jiaqi，"XIANG"Hongying，"LING"Yingchun

Department"of"Special"Inspection，"Shaoxing"Seventh"People’s"Hospital，"Shaoxing"312000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"predictive"value"of"electroencephalograph（EEG）"quantitative"parameters"combined"with"serum"microRNAs"（miR）-146a-5p"in"cognitive"dysfunction"in"patients"with"Alzheimer’s"disease"（AD）."Methods"A"total"of"96"AD"patients"diagnosed"in"Shaoxing"Seventh"People’s"Hospital"from"March"2022"to"May"2024"were"selected"to"assess"whether"the"patients"had"cognitive"impairment"according"to"the"Montreal"cognitive"scale"（MoCA）"score，"and"40"patients"with"cognitive"impairment"were"set"as"occurrence"group"（MoCA"scorelt;26points）."A"total"of"56"patients"with"normal"cognitive"function"were"set"as"non-developing"group"（MoCA"score≥26points）."Quantitative"electroencephalography"（EEG）"parameters"and"serum"miR-146a-5p"were"compared"between"the"two"groups."The"risk"factors"of"cognitive"dysfunction"in"AD"patients"were"analyzed"by"Logistic"regression，"and"receiver"operating"characteristic"curve"was"used"to"predict"efficacy"of"EEG"quantitative"parameters"and"serum"miR-146a-5p"on"cognitive"dysfunction"in"AD"patients."Results"The"δ"frequency"band，"θ"frequency"band，"and"serum"miR-146a-5p"levels"were"lower"in"occurrence"group"than"those"in"non"occurrence"group，"while"β"frequency"band"and"α"frequency"band"were"higher"in"occurrence"group"than"in"those"non"occurrence"group"（Plt;0.05）.δnbsp;frequency"band，"θ"frequency"band，"miR-146a-5p，"age，"and"years"of"education"were"risk"factors"for"cognitive"dysfunction"in"AD"patients"（Plt;0.05）."The"area"under"the"curve"（AUC）"of"predicting"cognitive"impairment"in"AD"patients"using"the"combination"of"δ"frequency"band，"θ"frequency"band，"β"frequency"band，"α"frequency"band，"and"miR-146a-5p"was"0.908."The"sensitivity"of"predicting"cognitive"impairment"in"AD"patients"using"the"combination"of"delta"frequency"band，"δ"frequency"band，"β"frequency"band，"α"frequency"band，"and"miR-146a-5p"was"higher"than"that"of"individual"detection（Plt;0.05）."Conclusion"The"decrease"in"δ"frequency"band，"θ"frequency"band，"serum"miR-146a-5p，"and"the"increase"in"β"frequency"band"and"α"frequency"are"closely"related"to"the"occurrence"of"cognitive"dysfunction"in"AD"patients."Combined"detection"of"EEG"of"electroencephalogram"and"serum"miR-146a-5p"can"improve"the"predictive"efficiency"of"cognitive"dysfunction.

[Key"words]"Electroencephalogram;"microRNA-146a-5p;"Alzheimer’s"disease;"Cognitive"impairment

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s"disease，AD）是一種多見于老年人的慢性中樞神經系統退行性病變，臨床表現以精神行為異常、日常生活能力降低、記憶力減退、進行性認知功能障礙為主[1]。認知功能障礙的發生可降低AD患者的自理能力，現已成為臨床高度關注的公共衛生問題之一[2]。腦電圖是臨床診斷AD的常用方法，通過定量檢測θ、δ、α等波頻，可對認知功能障礙程度作出評價[3]。臨床研究表明腦電圖單獨檢測對認知功能障礙診斷的敏感度較低，具有一定的局限性[4]。微小核糖核酸（microRNA，miR）是近年來臨床新發現的一種生物標志物，在神經細胞分化、增殖及凋亡等過程中發揮著重要作用，與學習、記憶等聯系密切[5]。血清miR-146a-5p異常低表達與神經炎癥反應聯系密切，而神經炎癥反應在一些神經退行性疾病中起著重要作用，包括AD[6]。本研究旨在探討腦電圖定量參數結合血清miR-146a-5p對AD患者認知功能障礙的預測價值。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取紹興市第七人民醫院2022年3月至2024年5月確診的96例AD患者，根據蒙特利爾認知量表（Montreal"cognitive"assessment，MoCA）評分評估患者是否存在認知功能障礙；40例存在認知功能障礙者為發生組（MoCA評分lt;26分），56例認知功能正常者為未發生組（MoCA評分≥26分）。納入標準：①符合《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南》[7]"AD的診斷標準，發生組均滿足《2018中國癡呆與認知障礙診治指南》[8]對認知功能障礙的診斷標準；"""②年齡gt;45周歲，不限性別；③臨床資料齊全、完整；④腎、肝等臟器功能及心電圖未見異常。排除標準：①合并腦外傷、腦出血等腦血管系統疾病者；②存在睡眠障礙者；③同期參與其他研究者；④合并全身嚴重感染性疾病者；⑤合并甲狀腺功能減退等代謝性疾病者；⑥近1個月服用過對認知功能有影響的藥物者；⑦合并惡性腫瘤者；⑧合并抑郁癥、精神分裂癥等精神障礙疾病者；⑨存在毒品濫用史。本研究經紹興市第七人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2022-003-01）。

1.2nbsp;"檢測方法

1.2.1""腦電圖檢測""采用腦電圖機（深圳英智科技有限公司）檢查，儀器50μV（5mm）增益，45Hz高通濾波，0.3s時間常數，16bit精度，200Hz頻率，頭皮電阻在5000Ω以下，在兩側耳垂處放置電極片，電極片共計有16個。告知患者閉目、平穩呼吸。在安靜狀態下檢測患者5min腦電信號，檢測并記錄δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段。

1.2.2""血清miR-146a-5p檢測""熒光定量"PCR"儀（深圳子科生物科技有限公司）。抽取受檢者5ml空腹靜脈血，離心5min，離心半徑10cm，離心速率1"2000轉/min，將上清液分離后保存在–80℃環境。取血漿樣本200μl，置入新的EP管中，加入裂解液"900μl，振蕩混勻30s，在室溫環境下放置5min，加入氯仿200μl，振蕩15s，室溫環境下放置5min，將EP管保存在4℃的環境下，離心15min，離心速率1"2000轉/min，分離上清液至新的EP管中，將2倍乙醇加入混勻，棄去上清液，加入乙醇漂洗液500μl，在室溫環境下靜置2min，離心30s，離心速率1"2000轉/min，棄去上清液。檢測RNA濃度、純度，反轉錄RNA為cDNA，以cDNA為模板，采用實時熒光定量反轉錄–聚合酶鏈式反應法檢測miR-146a-5p表達量，miR-146a-5p引物序列：上游：5’-TGCGCTGAGAACTGAATTCCAT-3’，下游：5’-CCTACATCGCACCGGAGTCTG-3’，內參U6引物序列：上游：5’-ACCATGGATGATGATATCGCC-3’，下游：5’-GCCTTGCACATGCCGG-3’。反應條件：94℃預變性20s、64℃變性30s、72℃退火34s，共循環45次；每例標本均有3個平行反應復孔，將U6作為對照，以2-△△CT法計算miR-146a-5p表達量。

1.3""觀察指標

通過查閱病歷、問診等方式收集患者個人信息，包括性別、年齡、體質量指數、病程、受教育年限、婚姻狀況、飲酒、吸煙、糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、AD家族史。比較兩組患者的腦電圖定量參數、血清miR-146a-5p。

1.4""統計學方法

采用SPSS"26.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的數據以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析AD患者發生認知功能障礙的危險因素，采用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）分析預測效能。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患者的腦電圖定量參數與miR-146a-5p水平比較

發生組患者的δ頻段、θ頻段均較未發生組更低，發生組患者的β頻段、α頻段均較未發生組更高。發生組患者的血清miR-146a-5p水平較未發生組更低（Plt;0.05），見表1。

2.4""AD患者發生認知功能障礙的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結果表明，δ頻段、θ頻段、miR-146a-5p、年齡、受教育年限是AD患者發生認知功能障礙的危險因素（Plt;0.05），見表2。發生組患者的年齡、受教育年限與未發生組比較差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.3""腦電圖定量參數、血清miR-146a-5p對AD患者發生認知功能障礙的預測效能

δ頻段最佳臨界值取1.06Hz、θ頻段最佳臨界值取8.13Hz，β頻段最佳臨界值取20.28Hz、α頻段最佳臨界值取21.39Hz，miR-146a-5p最佳臨界值取1.02時，δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段、miR-146a-5p聯合預測AD患者發生認知功能障礙的曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.908，95%CI：0.856～0.951。δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段、miR-146a-5p聯合預測AD患者發生認知功能障礙的敏感度較單獨檢測更高（Plt;0.05），見表4。

3""討論

近年來，隨著老年人口增多，AD發病率顯著增高，現已成為全球高度關注的公共衛生問題之一[9]。老年人群隨著年齡的增大，臟器功能逐漸衰退，各類心腦血管疾病發病率顯著增高，易出現腦供血不足，血–腦脊液屏障功能減退以及神經系統病變，最終誘發認知功能障礙[10-11]。認知功能障礙的發生進一步加重AD患者的原發病，降低其自理能力與生存質量。因此，及早對AD患者認知功能障礙發生風險做出準確的預測與判斷至關重要。

腦電圖是臨床診斷腦部疾病的重要手段，通過定量檢測δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段，按照人體意識狀態、年齡、跛行等可對大腦功能作出評價[12]。miRNA具有時效性、區域性、特異性等特點，在神經系統中大量表達，對高級神經功能、腦組織發育及神經元分化發揮重要作用[13-14]。miR-146a-5p是miRNA家族中重要的神經免疫調節因子，對神經遞質及神經內分泌激素釋放具有調節作用，可影響神經系統發育[15-16]。本研究發生組患者δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p均較未發生組更低，發生組患者的β頻段、α頻段均較未發生組更高。提示δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p降低和β頻段、α頻段增高與AD患者發生認知功能障礙關系密切。胡金雅等[17]研究顯示，認知功能障礙患者的δ頻段、θ頻段較AD患者更低，與本研究結果接近。馬玉柱等[18]研究發現，AD患者的血清miR-146a-5p低表達與認知功能障礙聯系密切。因此，臨床可將上調δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p和下調β頻段、α頻段作為防治AD患者發生認知功能障礙的靶點。

本研究δ頻段、θ頻段、miR-146a-5p、年齡、受教育年限是AD患者發生認知功能障礙的危險因素，提示AD患者發生認知功能障礙與以上因素有關。分析原因可能為老年人隨著年齡的增長，認知功能會逐漸減退，腦容量減少，神經可塑性降低，腦部認知功能區域神經信號傳導受到一定影響，最終增加認知功能障礙發生風險[19-20]。受教育年限越短，神經元數量越少，功能越差，大量的神經元喪失，可影響患者認知功能。而δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p降低和β頻段、α頻段增高在本研究中已被證實與AD患者發生認知功能障礙有關，可推測當δ頻段、θ頻段、血清miR-146a-5p降低和β頻段、α頻段增高，可影響神經元分化，增加認知功能障礙發生風險。

綜上，本研究δ頻段、θ頻段、β頻段、α頻段、miR-146a-5p聯合預測AD患者發生認知功能障礙的AUC是0.908，聯合預測AD患者發生認知功能障礙的敏感度較單獨檢測更高。提示腦電圖參數及血清miR-146a-5p聯合應用對AD患者發生認知功能障礙具有較高的預測效能，彌補單項檢測的不足，在AD患者預后評估中應用前景廣闊。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] GRAFF–RADFORD"J，"YONG"K"X，"APOSTOLOVA"L"G，"et"al."New"insights"into"atypical"Alzheimer’s"disease"in"the"era"of"biomarkers[J]."Lancet"Neurol，"2021，"20（3）："222–234.

[2] 穆斌，"李艷麗，"王杰，"等."τ蛋白、β淀粉樣蛋白、視錐蛋白樣蛋白-1與阿爾茨海默病病人認知功能障礙的相關性研究[J]."安徽醫藥，"2022，"26（9）："1827–1830.

[3] 韓登陽，"皮悅，"郭向陽，"等."腦電圖在阿爾茨海默病診斷、評估以及預測中的作用[J]."國際麻醉學與復蘇雜志，"2024，"45（3）："293–296.

[4] 徐曉霞，"趙瑞，"劉養鳳."動態腦電圖在帕金森病患者認知功能中的評估價值及其參數與患者血清維生素D、MIF水平的相關性[J]."川北醫學院學報，"2023，"38（7）："910–914.

[5] 何霞，"衛仙洪，"李佳，"等."阿爾茨海默病患者血清miR-98-5p和miR-142-5p水平變化及其意義[J]."山東醫藥，"2023，"63（1）："28–31，"36.

[6] 周洪雨，"孟兆祥，"金星，"等.nbsp;豐富康復訓練改善卒中后認知障礙患者認知功能中miR-146a-5p的作用及機制探討[J]."中華物理醫學與康復雜志，"2021，"43（4）："316–321.

[7] 田金洲，"解恒革，"王魯寧，"等."中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）[J]."中華老年醫學雜志，"2021，"40（3）："269–283.

[8] 中國癡呆與認知障礙診治指南寫作組，"中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會."2018中國癡呆與認知障礙診治指南（五）："輕度認知障礙的診斷與治療[J]."中華醫學雜志，"2018，"98（17）："1294–1301.

[9] KHAN"S，"BARVE"K"H，"KUMAR"M"S."Recent"advancements"in"pathogenesis，"diagnostics"and"treatment"of"Alzheimer’s"disease[J]."Curr"Neuropharmacol，"2020，"18（11）："1106–1125.

[10] 梁慶華，"利榮喬，"何本進."阿爾茨海默病及輕度認知功能障礙患者單核細胞的Aβ42吞噬功能研究[J]."中國免疫學雜志，"2022，"38（4）："474–477.