銀杏內(nèi)酯B注射液對(duì)ITP患者T細(xì)胞亞群、 MDSCs免疫失衡的影響

〔摘要〕 目的 探究原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）患者應(yīng)用銀杏內(nèi)酯B注射液治療對(duì)T細(xì)胞亞群和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）免疫失衡的影響。方法 選取2021年12月至2023年12月廊坊市中醫(yī)醫(yī)院收治的132例ITP患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為研究組（n=66）和對(duì)照組（n=66）。給予對(duì)照組利妥昔單抗治療，給予研究組銀杏內(nèi)酯B注射液治療，兩組治療周期均為14 d。對(duì)比兩組療效；對(duì)比兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-10]、MDSCs、Treg/Th17水平；對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 研究過(guò)程中，對(duì)照組3例患者退出研究，研究組1例患者退出研究，最終對(duì)照組納入63例，研究組納入65例。研究組（95.38%）治療總有效率高于對(duì)照組（74.60%）（Plt;0.05）。治療后，兩組TNF-α、IFN-γ、Th17均降低（Plt;0.05），IL-4、IL-10、MDSCs、Treg和Treg/Th17均升高（Plt;0.05）；與對(duì)照組比較，研究組TNF-α、IFN-γ、Th17水平均降低（Plt;0.05），IL-4、IL-10、MDSCs、Treg和Treg/Th17均升高（Plt;0.05）。與對(duì)照組（26.98%）比較，研究組（9.23%）總不良反應(yīng)發(fā)生率降低（Plt;0.05）。結(jié)論 應(yīng)用銀杏內(nèi)酯B注射液治療ITP患者，可提升患者臨床療效，改善Th1/Th2細(xì)胞因子和MDSCs免疫失衡，且不會(huì)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

〔關(guān)鍵詞〕 原發(fā)免疫性血小板減少癥；銀杏內(nèi)酯B注射液；Th1/Th2細(xì)胞因子；髓源性抑制細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；輔助性T細(xì)胞17

〔中圖分類號(hào)〕R259" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B" " " " " 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０25.03.021

Effects of ginkgolide B injection on immune imbalance of T cell

subsets and MDSCs in ITP patients

ZHANG Baojun1*， YANG Yali2， LEI Rui2

1. Department of Hematology， Langfang TCM Hospital， Langfang， Hebei 065000， China; 2. Department of

Laboratory Medicine， Langfang TCM Hospital， Langfang， Hebei 065000， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To investigate the effects of ginkgolide B injection on immune imbalance of T cell subsets and myeloid-derived suppressor cells （MDSCs） in patients with primary immune thrombocytopenia （ITP）. Methods A total of 132 ITP patients admitted to Langfang TCM Hospital from December 2021 to December 2023 were selected as the research objects and were randomly divided into a study group （n=66） and a control group （n=66）. The control group received rituximab treatment， while the study group was treated with ginkgolide B injection. The treatment cycle for both groups was 14 d. The therapeutic efficacy was compared between the two groups. The levels of Th1/Th2 cytokines [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interferon-γ （IFN-γ）， interleukin （IL）-4， IL-10]， MDSCs， and Treg/Th17 were compared before and after treatment between the two groups. The incidence of adverse reactions was also compared between the two groups. Results During the research process， three patients in the control group and one patient in the study group withdrew from the study. Ultimately， 63 patients were included in the control group and 65 in the study group. The overall effective rate of treatment in the study group （95.38%） was higher than that in the control group （74.60%） （Plt;0.05）. After treatment， TNF-α， IFN-γ， and Th17 levels decreased in both groups （Plt;0.05）， while the levels of IL-4， IL-10， MDSCs， and Treg， as well as the Treg/Th17 increased （Plt;0.05）. Compared with the control group， the study group had lower levels of TNF-α， IFN-γ， and Th17 （Plt;0.05） and higher levels of IL-4， IL-10， MDSCs， and Treg， as well as the Treg/Th17 （Plt;0.05）. The overall incidence of adverse reactions in the study group （9.23%） was lower than that in the control group （26.98%） （Plt;0.05）. Conclusion Ginkgolide B injection for the treatment of ITP patients can improve clinical therapeutic efficacy， alleviate the immune imbalance of Th1/Th2 cytokines and MDSCs， and does not increase the incidence of adverse reactions.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 primary immune thrombocytopenia; ginkgolide B injection; Th1/Th2 cytokines; myeloid-derived suppressor cells; regulatory T cells; T helper 17 cells

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia， ITP）是一種以血小板損傷及造血功能下降為主要特征的自身免疫病，該病的發(fā)生與抗血小板抗體、巨核細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞均有關(guān)，這些因素均可導(dǎo)致血小板損傷，且各發(fā)病機(jī)制存在差異[1]。已有研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體與血小板膜表面的特定抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，促進(jìn)血小板的損傷[2]。越來(lái)越多的研究顯示，ITP與調(diào)控免疫系統(tǒng)的失調(diào)密切相關(guān)，對(duì)于初次確診的ITP患者，單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物治療可取得較好的近期療效，但仍有較多的患者會(huì)出現(xiàn)藥物依賴性或嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)展為難治性ITP[3]。對(duì)于一些常規(guī)治療無(wú)效或耐藥的ITP患者而言，利妥昔單抗是一種有效的治療選擇，但該藥物易導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，進(jìn)而降低患者的服藥依從性[4]。銀杏內(nèi)酯B是一種中藥提取物，已有研究證實(shí)其在缺血性腦卒中、血栓等疾病中的作用，可有效降低血小板激活因子[5]，但銀杏內(nèi)酯B注射液在ITP治療中的研究較少?；诖?，本研究選取ITP患者作為研究對(duì)象，分析銀杏內(nèi)酯B注射液的治療效果及應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2021年12月至2023年12月廊坊市中醫(yī)醫(yī)院收治的ITP患者，共計(jì)132例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組66例。對(duì)照組和研究組相關(guān)基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性，詳見(jiàn)表1?；颊呒凹覍賹?duì)本研究方案了解且簽署知情同意書(shū)，本研究已獲得廊坊市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2021-0606）。

1.2" 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。①多次化驗(yàn)檢查血小板計(jì)數(shù)減少；②脾臟不增大或僅輕度增大；③骨髓檢查巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙；④潑尼松或切脾治療有效、血小板壽命測(cè)定縮短。（2）血小板計(jì)數(shù)lt;30×109/L。（3）臨床資料完整。

1.3" 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并其他免疫病。（2）合并嚴(yán)重肝、腎功能損害。（3）合并病毒感染。（4）既往已接受本研究藥物治療。

1.4" 治療方法

1.4.1" 對(duì)照組" 給予患者利妥昔單抗（德國(guó)羅氏診斷有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：SJ20160030，規(guī)格：500 mg/50 mL）治療，靜脈滴注100 mg/次，1次/周，共4次。治療前給予25 mg苯海拉明（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H13020674，規(guī)格：25 mg）、5 mg地塞米松（湖北美林藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H42020620，規(guī)格：1 mL∶5 mg）抗過(guò)敏處理，均在利妥昔單抗輸注前30 min給藥，每次輸注利妥昔單抗前均需使用。潑尼松（江西國(guó)藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020689，規(guī)格：5 mg）：1 mg/（kg·d），4次/d，病情穩(wěn)定后，逐漸減少用量。

1.4.2" 研究組" 給予患者銀杏內(nèi)酯B注射液[成都百裕制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20110035，規(guī)格：每支裝2 mL（含萜類內(nèi)酯10 mg）]，靜脈滴注20 mL銀杏內(nèi)酯B與250 mL 50 g/L葡萄糖液混合液，每日1次。

1.4.3" 療程" 兩組均治療8周。

1.5" 觀察指標(biāo)

1.5.1" 臨床療效" 痊愈：治療后，患者無(wú)任何出血表現(xiàn)且血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；有效：治療后，患者無(wú)任何出血表現(xiàn)且血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L（相較基礎(chǔ)水平增加2倍）；無(wú)效：治療后，患者未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[7]?？傆行?痊愈率+有效率。

1.5.2" Th1/Th2細(xì)胞因子" 治療前后采集患者空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min（離心半徑為7.5 cm）。取上層血清，采用美國(guó)Biorad酶標(biāo)儀測(cè)定腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ， IFN-γ）、白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-4和IL-10因子水平。

1.5.3" 髓源性抑制細(xì)胞（myeloid suppressor cells，MDSCs）" 治療前后采集空腹肘靜脈血5 mL，給予肝素抗凝，以3 000 r/min離心6 min（離心半徑為15 cm），離心完畢后分離上層液并丟棄。將PBS洗滌液提前冷處理，以輔助細(xì)胞沉淀，加入500 μL結(jié)合緩沖液重懸細(xì)胞，再依次加入Annexin V-FITC與PI各5 μL，混勻后靜置10 min。采用流式細(xì)胞儀對(duì)MDSCs進(jìn)行檢測(cè)，并在光學(xué)顯微鏡下觀察，計(jì)算MDSCs比例。

1.5.4" Treg/Th17細(xì)胞比例" Treg細(xì)胞標(biāo)記：將外周血單個(gè)核細(xì)胞與單克隆抗體混合，同時(shí)將其置于避光環(huán)境內(nèi)孵育10 min，將固定劑加入后與叉頭框蛋白質(zhì)3（forkhead box protein 3， FOXP3）單克隆抗體混勻，并將其置于避光環(huán)境內(nèi)孵育，30 min后將上清液棄除并將PBS緩沖液加入。Th17細(xì)胞標(biāo)記：將外周血單個(gè)核細(xì)胞置于條件為37 ℃、5% CO2中孵育，5 h后離心并將上清液棄除，將固定劑加入并于Th17單抗體中混勻，同時(shí)將其置于避光環(huán)境下，孵育30 min后行離心操作并將PBS緩沖液加入。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)標(biāo)本中Treg、Th17含量，并計(jì)算Treg/Th17細(xì)胞比例。

1.5.5" 不良反應(yīng)" 記錄兩組患者治療期間發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心/嘔吐情況。

1.6" 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料行正態(tài)檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布，以“ｘ±s”表示，組間/組內(nèi)比較采用獨(dú)立/配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用“例（%）”表示，行χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1" 兩組患者療效比較

研究過(guò)程中，對(duì)照組3例患者退出研究，研究組1例患者退出研究，最終對(duì)照組納入63例，研究組納入65例。研究組總有效率為95.38%，顯著高于對(duì)照組的74.60%（Plt;0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.2" 兩組患者治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子比較

治療前，兩組TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組TNF-α、IFN-γ水平均較治療前降低（Plt;0.05），IL-4、IL-10水平均較治療前升高（Plt;0.05）；且研究組TNF-α、IFN-γ水平低于對(duì)照組（Plt;0.05），IL-4、IL-10水平高于對(duì)照組（Plt;0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.3" 兩組患者治療前后MDSCs比較

治療前，兩組MDSCs差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組MDSCs均較治療前升高（Plt;0.05）；且研究組MDSCs高于對(duì)照組（Plt;0.05），詳見(jiàn)表4。

2.4" 兩組患者治療前后Treg、Th17及Treg/Th17比較

治療前，兩組Treg、Th17、Treg/Th17差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組Treg和Treg/Th17均較治療前升高（Plt;0.05），Th17均較治療前降低（Plt;0.05）；且研究組Treg和Treg/Th17高于對(duì)照組（Plt;0.05），Th17低于對(duì)照組（Plt;0.05）。詳見(jiàn)表5。

2.5" 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率（9.23%）低于對(duì)照組（26.98%）（Plt;0.05）。詳見(jiàn)表6。

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，其致病機(jī)制尚未完全明確。ITP以T細(xì)胞功能紊亂為主要病理特點(diǎn)，引起血小板破壞增加、巨核細(xì)胞發(fā)育不良[8]。目前認(rèn)為，ITP的發(fā)病機(jī)制為抗血小板抗體與血小板相互作用，并與其表面Fc型受體發(fā)生相互作用[9]。以往研究表明，ITP的發(fā)生與機(jī)體的體液免疫紊亂、血漿中的血小板結(jié)合性抗體增多、血小板被破壞等因素有關(guān)[10]。近年來(lái)，免疫學(xué)和分子生物學(xué)等研究表明，T淋巴細(xì)胞在ITP發(fā)病中起重要作用[11]。

MDSCs是一種異質(zhì)性的未成熟髓系細(xì)胞，可產(chǎn)生IL等免疫抑制因子，而炎性環(huán)境可能促進(jìn)ITP患者M(jìn)DSC的增加[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，研究組MDSCs比例更低，且研究組總有效率更高。分析其原因可能是銀杏內(nèi)酯B作為一種中藥提取物，主要自銀杏葉中提取分離，對(duì)血小板活化因子有明顯的抑制效應(yīng)[13]。銀杏內(nèi)酯B可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，降低自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度，減少自身抗體對(duì)血小板的攻擊和破壞。LI等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在血小板活化因子受體于機(jī)體作用過(guò)程中，可參與炎癥、免疫等生理過(guò)程，而銀杏內(nèi)酯B可與其發(fā)生相互作用，調(diào)控血小板活化因子誘導(dǎo)血小板激活，對(duì)血栓的形成有一定的抑制作用，從而發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的效果，同時(shí)機(jī)體炎癥效應(yīng)的改善也間接導(dǎo)致MDSCs比例下降。此外，銀杏內(nèi)酯B可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，降低自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度，減少自身抗體對(duì)血小板的攻擊和破壞[15]。銀杏內(nèi)酯B還可通過(guò)下調(diào)氧化低密度脂蛋白介導(dǎo)的炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，抑制核因子κB的激活[16]。

Th1分泌TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子，可介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-10等細(xì)胞因子，可介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，研究組TNF-α、IFN-γ水平更低，IL-4、IL-10水平更高。銀杏內(nèi)酯B具有較強(qiáng)的抗氧化能力，且在機(jī)體中可與血小板因子發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而減輕自由基對(duì)血小板的損傷，保護(hù)血小板的完整性和功能[17]。此外，銀杏內(nèi)酯B可維持ITP患者血管內(nèi)皮的正常生理功能，為血小板提供良好的生存環(huán)境，促進(jìn)其正常黏附、聚集，釋放反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)血小板生成，改善T細(xì)胞亞群細(xì)胞因子[15]。本研究結(jié)果表明，治療后，兩組Treg、Treg/Th17均升高，Th17均降低，且相較于對(duì)照組，研究組Treg、Treg/Th17更高，Th17更低。分析原因，可能是銀杏內(nèi)酯B可通過(guò)多種途徑刺激造血干細(xì)胞分化為血小板，增加血小板的數(shù)量，抑制血小板活化和聚集，避免血栓形成和血小板的過(guò)度消耗[18]?？傊y杏內(nèi)酯B注射液對(duì)ITP的作用機(jī)制具有多面性，其通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激以及改善血管內(nèi)皮功能等多種方式，有效促進(jìn)血小板的生成和功能恢復(fù)。然而，在使用銀杏內(nèi)酯B注射液或其他相關(guān)藥物時(shí)，必須嚴(yán)格遵循醫(yī)生的專業(yè)建議，并結(jié)合患者的具體個(gè)體情況進(jìn)行科學(xué)評(píng)估和治療。

綜上所述，應(yīng)用銀杏內(nèi)酯B注射液治療ITP患者，可顯著提升患者臨床療效，改善Th1/Th2細(xì)胞因子、MDSCs及免疫失衡情況，提升臨床治療安全性。本研究為單中心研究、未對(duì)ITP患者進(jìn)行隨訪，無(wú)法判定銀杏內(nèi)酯B注射液的長(zhǎng)期效果。因此，未來(lái)應(yīng)采用多中心樣本，增加隨訪時(shí)間，進(jìn)一步證實(shí)銀杏內(nèi)酯B注射液對(duì)ITP的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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