基于中醫時間醫學探討擇時治療在前列腺癌中的應用策略

〔摘要〕 探討擇時治療在前列腺癌治療中的應用，并強調中醫藥在此治療策略中的綜合應用。重點分析擇時治療的基礎機制，包括生物鐘與癌癥進展的關聯、作用原理以及中醫藥對生物鐘的理解和理論淵源，并綜述目前擇時治療在前列腺癌中的應用情況。進一步探討中醫藥在擇時治療中減輕毒副作用、提高療效的潛力，并討論當前研究的限制與臨床挑戰。

〔關鍵詞〕 前列腺癌；擇時治療；晝夜節律；中醫時間醫學；生物鐘；子午流注

〔中圖分類號〕R273" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０25.03.028

Application strategies of chronotherapy in prostate cancer based on Chinese chronomedicine

WU Litong1， GAO Ruisong1， LIN Qunfang1， LONG Yan1， XIE Yuhong1， ZHANG Lie1，

TIAN Xuefei2*， ZHOU Qing1*

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. School of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 This study explores the application of chronotherapy in the treatment of prostate cancer （PCa） and emphasizes the comprehensive application of Chinese medicine （CM） in this therapeutic strategy. It focuses on the fundamental mechanisms of chronotherapy， including the association between the biological clock and cancer progression， the principles of action， as well as the understanding and theoretical origins of the biological clock in CM. It also reviews the current application of chronotherapy in PCa. Furthermore， it discusses the potential of CM in chronotherapy to alleviate side effects and enhance therapeutic efficacy， and addresses the limitations and clinical challenges of current research.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 prostate cancer; chronotherapy; circadian rhythm; Chinese chronomedicine; biological clock; midnight-noon ebb-flow

目前，癌癥是在世界范圍內對健康和經濟影響最大的疾病，據統計顯示，2020年新增癌癥確診病例1 930萬例，癌癥死亡病例1 000多萬例[1]。根據最新研究發現，世界范圍內前列腺癌（prostate cancer， PCa）已發展為男性癌癥發病率中排名第二的疾病，也是全球男性腫瘤死亡的第五大病因，其中美國男性PCa發病率已位居世界首位[1-2]。盡管新型抗雄激素藥物、化療、姑息性放療、放射性核素治療和免疫治療等治療方法取得了一些進展，但PCa治療仍然是一個重大挑戰，尋求PCa治療的創新療法刻不容緩。

在當代醫學研究中，擇時治療作為一種創新的治療方法，正在逐漸受到關注。擇時治療是基于生物鐘的概念，以時間生物學和時間藥理學為基礎發展起來的一門臨床醫學重要分支，是研究人體在24 h的晝夜節律周期中的生理、病理變化及其與藥物治療相互關系的治療方法，又稱時辰治療、時間治療、時間療法[3]。現代生活方式極大地干擾人體正常的晝夜節律，倒班工作、跨時區旅行、熬夜娛樂和不正常的進食模式是導致晝夜節律紊亂的主要因素[4-5]。流行病學研究支持晝夜節律紊亂在PCa發生中的作用，一項針對男性受試者的研究表明，上夜班的人群患PCa的概率很高，癌癥級別與輪班工作的時間成正比[6-7]。與之相應的是，擇時治療可以在PCa治療中發揮重要作用，通過調整治療時間或者針對生物鐘基因來充分利用人體的晝夜節律，提高藥物療效，同時減輕治療帶來的負面影響[8]。值得注意的是，中醫藥作為一種理論體系完備的治病方案，其在調節人體晝夜節律、治療各類疾病方面也有獨到之處。中醫時間醫學的理念與擇時治療在理論上有諸多相似之處，同樣重視晝夜節律在疾病治療中的作用[9-10]。因此，探討中醫藥在擇時治療中的整合應用，尤其是在PCa治療中的整合，將可能開辟PCa創新治療的新路徑。

1 PCa擇時治療的分子機制及中醫藥理論淵源

1.1" 擇時治療的分子機制

晝夜節律，或稱為生物鐘，作為擇時治療的基礎理論依據，是生物體內部的一種時間調控機制，對多種生理和行為過程產生影響。生物鐘受到所謂的“授時因子”的影響，即提供環境信息的外部和內部信號[11]。其中，外部信號中最重要的是光信號（明暗循環），其次則是營養供應、溫度等[12]。所有這些信號共同改變轉錄因子的表達水平和代謝產物、激素的產生，其變化會損害機體內在動態平衡，引發晝夜節律的紊亂。而此種晝夜節律紊亂在PCa的發生發展過程中扮演著重要的角色。生物鐘驅動的轉錄-翻譯反饋回路具體如下：晝夜節律運動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput， CLOCK）與腦和肌肉芳烴受體核轉位蛋白樣蛋白1（brain and muscle arnt-like protein 1， BMAL1）形成的異二聚體復合體（即CLOCK/BMAL1）與生物鐘基因啟動子區的DNA序列元件結合，促進周期晝夜調節因子（period circadian regulator proteins， PERs）、隱花色素基因家族（cryptochrome circadian regulator proteins， CRYs）的表達；PERs與CRYs在細胞質中富集，并進行一系列的轉錄、翻譯后修飾，最終調控PCa的DNA損傷修復、細胞周期、上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）、腫瘤免疫以及內分泌系統[13-15]。當PERs與CRYs累積達到臨界值時，就會進入細胞核反過來抑制CLOCK/BMAL1的活性，從而抑制自身基因的轉錄[16]。隨著泛素化導致細胞內PERs和CRYs蛋白水平開始下降，對CLOCK/BMAL1的抑制作用也會減少，大約持續24 h的周期重新開始[17]。CLOCK/BMAL1復合體還控制形成額外調控環的基因表達，來自視黃酸受體（retinoic acid receptor， RAR）相關孤兒受體家族的核受體轉錄因子（retinoic acid-related orphan receptor-alpha， ROR-α）和孤兒核受體（reverse erythroblastosis virus e， REV-ERB）激活并抑制BMAL1的表達[18]。詳見圖1。

1.2" 擇時治療的中醫藥理論淵源

中醫時間醫學起源于《黃帝內經》，秉承“天人合一”的哲學思想，認為人體的生理活動、疾病的發展轉歸與自然界的時間規律緊密相關。《黃帝內經》基于人與自然相統一的思想框架，總結出中醫時間醫學框架下的日節律、月節律、年節律等生理周期理論。其中，中醫時間醫學理論中的“日節律”，與現代醫學強調的晝夜節律本質相同，都強調了時間對人體健康和疾病治療的重要性[19]。《靈樞·歲露論》言：“人與天地相參也，與日月相應也。”《素問·生氣通天論篇》亦言：“故陽氣者，一日而主外。平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉。是故暮而收拒，無擾筋骨，無見霧露，反此三時，形乃困薄。”均道出了日節律以晝夜陰陽消長更替為周期的變化規律。而陰陽消長更替之中又分四時陰陽，從平旦到日中為“陽中之陽”，從日中到黃昏為“陽中之陰”，從合夜到雞鳴為“陰中之陰”，從雞鳴到平旦則為“陰中之陽”。《靈樞·順氣一日分四時》云：“朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧；日中人氣長，長則勝邪，故安；夕則人氣始衰，邪氣始生，故加；夜半人氣入臟，邪氣獨居于身，故甚也。”描述了“朝”“日中”“夕”“夜半”4個時間段的陰陽消長與疾病輕重的關系。東漢時期，醫圣張仲景在繼承《黃帝內經》學術思想的基礎上，將中醫時間醫學理論創造性的應用于臨床診治之中，在《金匱要略·黃疸病脈證并治第十五》提及 “薄暮即發，膀胱急，小便自利……用硝礬散主之”，在《金匱要略·婦人雜病脈證并治第二十二》指出“傷寒發熱，經水適來，晝日明了，暮則譫語，如見鬼狀，此為熱入血室。無犯胃氣及上二焦，必自愈”，均表明疾病晝夜節律變化的特性以及選時而治的重要性。

“子午流注”理論是中醫時間醫學另一重要組成部分，對中醫節律認識具有重要的指導作用。“子午”是指時辰，“流注”是指流動灌注，“子午流注”理論是將1天24 h劃分為十二時辰，與人體臟腑的氣血運行相結合。《靈樞·衛氣行》記載：“日入而止，隨日之長短，各以為紀而刺之，謹候其時，病可與期。失時反候者，百病不治。”強調把握十二經脈氣血盛衰及擇時而刺的重要性。“子午流注”理論指出，不同的時間段內，人體的不同經絡活躍度不同，機體的氣血津液按照一定的規律流注到不同的臟腑經絡中。通過不同的時辰針刺，也可能對機體產生不同的藥效。古旭瑩[20]研究團隊發現，辰時足陽明胃經經絡活躍度最高，此時給予電針胃腸下合穴治療脾胃虛弱型結腸癌術后患者的胃腸反應，連續針刺5 d后可明顯減輕惡心嘔吐、腹脹腹痛發生頻次，恢復食欲，改善生活質量評分，有利于患者胃腸功能的恢復。

1.3" PCa擇時治療的特點

PCa歸屬中醫學“癥積”“癃閉”范疇，好發于老年男性，位居下焦，腎經、膀胱經所及。晝夜節律紊亂是PCa發病的重要因素之一，其在中醫時間醫學理論中被定義為日節律的擾亂、陰陽的失調、子午流注的失序、氣血運行的失暢，詳見圖2。《素問·上古天真論篇》言：“[男子]七八……天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八則齒發去。”認為年老腎臟虧虛是男性生理轉歸的內在因素。而隨著現代生活、工作方式的改變，正常的晝夜節律也隨之打亂。《素問·上古天真論篇》早有論述：“起居有常……而能盡終其天年；起居無常……故半百而衰也。”晝夜節律紊亂可導致人體早衰的發生，進而誘發PCa的發生發展，而腎臟虧虛恰是早衰的內在病因病機。腎氣虧虛，無以助推精血津液的正常輸布與代謝，則水聚生濕，濕停為痰，痰凝化毒，毒結阻滯氣血運行，血滯成瘀，隨腎經阻于下焦，相互交織，惡性循壞，郁積日久而成“癥積”。故而晝夜節律紊亂導致的腎虛是PCa的始動因素，血瘀毒結是助其惡化進展的病理產物。總結而言，PCa為男性特有的腫瘤，位居下焦，年老發病，常伴晝夜節律的紊亂，其發病與腎虛、血瘀毒結密切相關。

正是由于PCa有別于其他腫瘤的發病機制，促成了PCa獨特的擇時治療策略。PCa的擇時治療特點，一方面強調依據PCa的“始動因素”來選擇藥物的使用時辰，腎虛是PCa的始動因素。《靈樞·順氣一日分為四時》言：“夕則人氣始衰，邪氣始生，故加。”認為傍晚酉時人氣開始衰退，邪氣奮起，疾病于傍晚后加重，腫瘤亦然。而十二時辰之酉時恰是足少陰腎經氣血流注之時，此時可滋補腎臟，顧護人體之元陰元陽，方可起到“正勝邪退”之功。因此，選擇酉時給予溫陽補虛之法效果最佳。另一方面，也強調依據PCa的“關鍵因素”來選擇治法的使用時間。血瘀毒結是PCa的病理產物，亦是其惡化進展的關鍵因素。因此，運用活血化瘀解毒之法治療PCa切中證候。根據子午流注理論，“日中陽氣隆”，午時為心經運行經脈，是一天中陽氣最旺盛之時。陽氣推動氣血運行之力最旺，氣血運行通暢則有利于活血化瘀，使瘀血得以消散。同時，陽氣充足時，機體的代謝功能增強，解毒能力也隨之提升，更有利于清除體內的毒素。因此，選擇午時給予活血解毒法，可使活血化瘀與解毒之力協同作用，發揮最大的治療效果。

總結來說，中醫時間醫學的觀念和實踐為PCa擇時治療提供了有價值的參考，通過融合中醫藥的治療方法和擇時治療的現代醫學理念，可以為癌癥治療，特別是PCa的治療，帶來更加全面和個性化的治療策略。

2 PCa擇時治療的運用

晝夜節律普遍存在于所有個體之中，腫瘤患者也不例外，同樣具有晝夜陰陽盛衰的節律變化，且一日之中，不同類型的臟腑腫瘤根據其結構、經絡的物質和功能，具有不同的陰陽氣血盛衰時刻；不同類型的臟腑腫瘤治療時應根據相應臟腑陰陽盛衰時辰，分別給予擇時治療，則更符合“中醫時間醫學之天人合一”的治療思想。

在PCa擇時治療方面，中醫時間醫學指導下的擇時治療既體現在患者用藥時間的差異，也表現為醫者辨證施治的不同。根據PCa的病因病機發展規律，腎虛血瘀毒結是其基本病因病機。早中期多為實證，正盛邪實；晚期則體質日漸羸弱，以臟腑虧虛為主。據此可分為痰瘀互結證、濕熱蘊結證、氣滯血瘀證、腎陰虧虛證、腎陽虛弱證、氣血虧虛證，其中隨年齡增長耗損先天之精導致的腎虛貫穿始終[21]。根據中醫時間醫學理論，午時為手少陰心經循行流注之經，陽氣最強，氣血運行最為旺盛；辰時、巳時為脾胃經循行流注之脈，脾胃乃后天之本，氣血生化之源，然而同時又最易受濕熱困乏；午后陰氣漸長，夜半陽氣始生。因此，針對氣滯血瘀證、痰瘀互結證PCa患者，臨證擇時選擇午時進行活血解毒之法或針刺心經之法，運用西黃丸、小金丹等具備活血化瘀、攻堅拔毒療效藥物為佳，選用曲池、內關、血海、阿是穴等具備行氣活血化痰功能穴位為宜。針對濕熱蘊結證、氣血虧虛證PCa患者，臨證擇時選擇巳時進行清熱祛濕、補氣生血之法或針刺脾經之法，運用香砂六君子湯、補中益氣湯、人參養榮湯等具備補益脾土、暢腑祛邪療效藥物為佳，選用足三里、三陰交、豐隆、阿是穴等具備補氣清熱祛邪功能穴位為宜。針對腎陰虧虛證、腎陽虛弱證PCa患者，臨證擇時選擇酉時補腎益陽之法或針刺腎經之法，運用知柏地黃丸、六味地黃丸、金匱腎氣丸等具備滋陰養血、扶陽祛邪療效藥物為佳，選用太溪、腎俞、命門、阿是穴等具備補腎益陽功能穴位為宜。吳泳蓉等[22]通過文獻梳理發現，補腎活血解毒是PCa治療的基本策略，與本文觀點一致，認為午時陽氣最盛，氣血運行推動之力最旺，此時選擇活血解毒藥物可以借氣血推動之力，發揮最佳療效。曹靜等[23]使用中醫子午流注治療儀輔助治療腫瘤患者因化療引起的胃腸道反應，結果發現，按照選中開穴穴位（百會、神門、四神聰、內關、血海、足三里、三陰交）相對應的時辰進行子午流注法治療，可有效緩解因化療引起的胃腸道反應。因此，在挖掘PCa創新治療中，結合中醫時間醫學的擇時治療方案進行治療，可以發揮中醫藥的獨特療效優勢。

3 PCa擇時治療的優勢與挑戰

3.1" 提高治療效果的潛力

擇時治療，在PCa的治療中，特別關注利用患者的晝夜節律來優化藥物治療，這種方法的核心優勢在于它能夠提高藥物療效。不同的藥物在體內的代謝速率和效力可能受到晝夜節律的影響。例如，在某些時間段，由于藥物代謝酶的活性高，藥物可以更有效地被身體利用，這一現象在化療藥物中特別明顯，因為它們的療效和毒性都非常高[24]。同樣地，通過在生物鐘調控下的最佳時間點進行放療，可以最大化增強放療射線對癌細胞的殺傷效果[25]。中醫藥在擇時治療應用層面，根據不同時辰人體的氣血運行和臟腑功能的變化，選擇最適合患者的治療方法，辨證施治，從而有效提高治療療效。王艷君等[26]研究發現，擇時針刺對自發性高血壓大鼠的治療效果優于對照組，提出時間因素可能是提高臨床療效的重要因素。有學者提出，平旦（寅末卯初之時）、日中（午時）、日西（申末酉初之時）3個時間段內腫瘤治療的理法方藥：平旦之治，當益腎填精以扶陽氣，根據陰陽虧損的程度給予方藥；日中之治，當補益脾胃以蓄氣血，既可借天地陽氣鼓邪外出，又可防止日西陽衰，正不勝邪，根據補脾胃、暢六腑之法給予方藥；日西之治，當溫陽解毒以攻邪實，一則抑制腫瘤夜間轉移，二則顧護陽氣防止正傷，根據內、外治法給予方藥[27]。

3.2" 降低毒副作用的潛力

擇時治療的另一個關鍵優勢是減少藥物的毒副作用。癌癥治療常伴隨著嚴重的毒副作用，如惡心、脫發、免疫系統抑制、排尿困難、尿頻、尿急等[28]。根據患者的生物鐘調整治療時間，可以減少正常細胞受到的損傷，從而降低這些毒副作用[29]。而基于中醫時間醫學理論的擇時治療應用其獨特的治療方法，為減輕癌癥治療中的毒副作用提供了輔助手段。某些中藥具有調節內分泌、增強免疫系統功能等作用，而結合擇時治療的特定時辰給藥能夠進一步幫助患者抵抗化療和放療的毒副作用。例如，黃芪辰時給藥和人參卯時給藥等被認為可以增強機體的抗病能力和減輕疲勞感，降低因放化療引起的貧血、出血、感染等毒副作用[30-31]。此外，針灸作為一種重要的中醫療法，通過子午流注針法不同時辰選穴治療已被用于緩解化療引起的毒副作用。唐欣等[32]研究發現，辰時足三里穴位注射聯合順鉑常規化療可以顯著降低因化療引起的惡心和嘔吐癥狀。李海霞等[33]通過選取108例接受順鉑化療方案的惡性腫瘤患者，給予辰時貼敷中脘及雙側內關、足三里及天樞穴，治療后發現辰時治療可以有效減輕惡心嘔吐癥狀。

3.3" 研究限制與臨床挑戰

擇時治療的應用雖然充滿前景，但在PCa治療領域仍面臨一系列具體的挑戰和限制。其一，確定藥物在體內作用的最佳時間點是擇時治療的關鍵，然而由于PCa患者個體差異和生物鐘的復雜性，患者的生物鐘可能受到生活習慣、環境因素等多種因素干擾，這些干擾會影響擇時治療的效果，而精確的時間定位仍是一個研究限制。其二，擇時治療的長期效果及其潛在毒副作用在當前研究中還不夠清晰，需要長期跟蹤研究來評估這種治療方法的安全性和有效性。其三，在使用多種藥物進行治療時，藥物之間的相互作用可能影響其吸收、代謝和療效，增加了治療方案的復雜性，如何協調它們在擇時治療框架下的相互作用，是另一個需要解決的問題。其四，數據統計和政策制度是另一重大的挑戰，從研究設計到數據分析，擇時治療的研究需要精密和復雜的統計方法，這包括對時間因素的精確控制和高級的生物統計分析，以確保研究結果的有效性和可靠性。其五，患者依從性問題也是一個艱難的臨床挑戰，擇時治療要求患者按照嚴格的時間表服藥，有時會被要求在凌晨服藥，這可能對患者的日常生活產生影響[34]。

4 結論

擇時治療作為一種創新的治療方法，利用患者的晝夜節律特性來優化藥物治療，顯示出在提高療效和減少毒副作用方面的巨大潛力。中醫藥的整合，特別是通過調節生物鐘、緩解癥狀和個體化治療，為擇時治療提供了重要的補充。盡管擇時治療在PCa治療中顯示出前景，但仍面臨諸多挑戰，包括晝夜節律機制的復雜性、個體差異的影響以及臨床試驗的缺乏等。未來的研究應集中在深入理解擇時治療的機制、開展更多的臨床試驗以及探索中醫藥與西醫治療的更有效整合。此外，跨學科合作、患者教育和參與也是實現這一治療方法成功的關鍵因素。

綜上所述，擇時治療在PCa治療中展現了顯著潛力，結合中醫藥的治療方法為患者提供了一個更為全面和細致的治療選擇。盡管面臨一系列挑戰，但通過不斷的研究和創新，擇時治療有可能成為未來癌癥治療的重要組成部分。

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