孤獨癥中不同大腦活動相關的基因表達變化

摘 "要""大腦活動受到基因表達的調控， 基因表達的變化可以反映大腦活動狀態的改變。隨著腦成像基因組學的發展， 結合跨皮質區域的功能磁共振成像和轉錄組分析， 目前已經能夠檢測到與大腦結構和功能相關的基因組變化。這方面的研究正逐步應用于神經精神疾病領域， 包括孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders， ASD）中， 以探究基因表達與大腦活動的關系。對與大腦活動相關的基因在ASD發病中的作用機制進行研究， 可以為ASD腦活動變化分析、發病機制探究和臨床治療對策開發提供生理功能參考依據。

關鍵詞""孤獨癥， 腦成像， 大腦活動， 基因表達

分類號""B845

1""引言

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders， ASD）是一類常見的廣泛性神經發育障礙疾病， 在兒童發育早期就出現并持續終生。根據世界衛生組織的數據， 目前全世界大約每100個兒童中就有1人患有ASD （Zeidan et al.， 2022）。2020年發表的中國第一個全國性ASD流行病學估測研究的數據顯示， 國內ASD流行率為0.7%， 相當于每143名兒童中就有1位ASD兒童（Zhou et al.， 2020）。ASD患者主要表現出三大核心癥狀， 包括社會交往障礙、語言交流障礙、重復刻板行為（Harris， 2018）。根據疾病的嚴重程度， ASD會不同程度地影響兒童與照顧者的溝通和融入社會的能力， 給患者個人、家庭和社會帶來沉重負擔。

大量功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging， fMRI）研究表明， 與同齡的正常人相比， ASD患者的大腦在結構、功能、連接等方面都有異常的變化， 而且這些異常的大腦活動與患者的癥狀表現相關。一些其它影像學研究方法如腦電圖、腦磁圖等也在近幾十年里被廣泛應用到對ASD的研究中， 同時提供了這方面的證據（Isler et al.， 2010; Khan et al.， 2013; Sheikhani et"al.， 2012）。與大腦左半球相比， ASD患者和健康個體的大腦活動區域差異更常見于右半球， 且大腦后部和中部的活動明顯減弱（Subbaraju et al.， 2017）。枕部和顳部的局部功能紊亂， 尤其是右側顳中回和梭狀回自發腦活動水平降低， 這將導致成人ASD患者的社交和溝通障礙（Itahashi et al.， 2015）。ASD患兒大腦半球內尤其左側大腦半球內神經連接不足（姚滔濤 等， 2020）， 左側顳葉活動減少而右側不變（Eyler et al.， 2012）， 這會導致患者語言交流障礙。ASD患者的楔前葉到視覺皮層、基底神經節的連接以及后內側皮層的局部連接都減弱， 而后扣帶與內側和前外側顳葉皮質連接增強， 這些異常連接與ASD患者的社會行為損傷有關（Lynch et al.， 2013）。研究ASD患者異常的大腦活動變化可以了解其癥狀表現的生理基礎， 在早期監測ASD兒童的大腦活動也可以為ASD的診斷提供依據、為臨床治療提供參考。

大腦活動是通過結構和功能不同的腦區基因表達變化進行調控的， 腦區自身的活躍狀態、腦區間的連接和協調活動均受到基因表達的調控（Dong et al.， 2018; Seidlitz et al.， 2018）。不同腦區之間協同運作調控大腦活動實現高級功能離不開區域之間基因表達的協同變化， 因此不同腦區基因表達的相似程度在一定程度上可以反映腦區在功能實現上的相似性（Mochida amp; Walsh， 2004; Romero-Garcia et al.， 2018; Zeng et al.， 2012）。Lazarev等人觀察到ASD患者相比正常人的大腦活動在中央、頂葉和枕骨區域的半球間一致性降低， 特別是在β波、快速α波和θ波上（Lazarev et"al.， 2015）。同一個大腦功能網絡中的腦區在靜息狀態下會出現高度同步的大腦活動和高度相似的基因表達， 并且與大腦功能連接顯著相關的基因主要與離子通道和突觸功能有關（Richiardi et"al.， 2015）。之后大量研究開始探索大腦活動和基因表達之間的關系， 并確定了一些影響腦部形態、結構、連通性的基因位點（Anderson et al.， 2018; Radonjic et al.， 2021; Yadav et al.， 2021）。對ASD患者大腦fMRI和基因轉錄組數據進行耦合分析可以發現， 與健康個體相比ASD患者中的異常大腦活動與415個基因表達情況有關（Berto et al.， 2022）。研究ASD患者大腦活動和基因表達之間的關系對于理解ASD癥狀的分子基礎至關重要， 可以幫助我們更好地了解基因如何調控大腦功能活動從而導致不同的認知和行為障礙， 這有助于發現ASD的重要調控靶點， 為ASD的早期診斷、靶向治療提供支持。本文將針對近年來發現的與ASD大腦活動差異相關基因表達機制的有關研究進行綜述， 以期為ASD患者的腦活動變化分析、發病機制探究和臨床治療對策開發提供生理功能參考依據。

2 "ASD中大腦活動變化

對個體死后的大腦進行病理檢查可以觀察到， 與正常人相比， ASD患者很多腦區表現出異常的神經解剖學變化。研究發現， 在所有年齡段的ASD患者大腦中都觀察到了一些相同的結構變化， 如內嗅皮層、杏仁核、海馬體和邊緣系統中細胞密度增大， 同時細胞體積變小（Kemper amp; Bauman， 2002）。與健康人相比， ASD患者小腦皮質的浦肯野細胞數量明顯減少（Arin et al.， 1991）。一項研究發現幼兒患者大腦的前額葉皮層細胞數量增加（Courchesne et al.， 2011）。另一項對患者大腦的尸檢研究還發現了大腦軸突密度改變和白質中髓磷脂受損（Zikopoulos amp; Barbas， 2010）。總的來說， 相對于健康個體， ASD患者的大腦不同區域發育受限， 由此產生大腦活動改變的生理基礎。

利用fMRI研究ASD患者的大腦活動變化是目前使用最廣的非侵入方法。通過使用fMRI方法檢查腦容量的變化， 觀察到18至35個月的ASD嬰兒的平均腦容量相比健康個體有所增加（Aylward et al.， 2002）， 而成年ASD患者的平均腦容量降低或者沒有顯著變化（Carper et al.， 2002）， 這表明ASD患者大腦存在非典型發育問題。同時， 額葉皮層出現早熟和過度生長的情況（Carper amp; Courchesne， 2005）， 這與ASD患者的社交和情緒障礙有關。而ASD患者的小腦體積增大（Provost et"al.， 2007）， 則與患者的運動缺陷和認知功能障礙相關。

靜息態fMRI的研究揭示了ASD患者區域網絡連接的異常。一項研究發現ASD患者大腦皮層和齒狀核之間的功能連接異常， 暗示小腦和大腦的社會皮層區域之間的相互作用受損（Olivito et"al.， 2017）。ASD兒童大腦中獎賞相關區域的連接性降低， 而且負責人類語音處理的顳溝連通性不足（Abrams et al.， 2013）。另一項研究觀察到ASD患者中默認模式網絡與內側前額葉皮層和角回的連接減少（Joshi et al.， 2017）， 內側前額葉皮層主要參與決策， 編碼工作記憶中任務相關的信息（Baddeley， 2003）， 而角回則參與語義處理、默認模式網絡、社會認知以及記憶檢索和注意過程（Seghier， 2013）。

基于任務的fMRI的研究顯示多個腦區的功能連接發生了變化。基于認知控制任務的fMRI研究發現ASD中額葉與紋狀體的功能連接障礙， 特別是在額葉回、基底神經節和前扣帶回皮層區域（Catarino et al.， 2011）; 基于獎勵處理任務的fMRI研究表明， ASD患者的中腦皮質和中腦邊緣區域存在損傷（Kana amp; Wadsworth， 2012）; 基于識別任務的fMRI研究發現了ASD 兒童大腦左側梭狀回和右側島葉之間的連接性增加（Safar et al.， 2018）。在情緒任務中， ASD個體的大腦中參與高級社交的腦區（包括梭狀回、扣帶回、杏仁核、腦回、島葉）和進行執行處理的前額葉皮層的激活減少， 而參與調節初級運動和感覺處理的低級結構的腦區激活增加（Ameis amp; Szatmari， 2012）。腦磁圖研究也發現ASD兒童大腦長程功能連接和局部功能連接較正常兒童都有損傷， 并且局部功能連接的高低與ASD嚴重程度相關（Khan et al.， 2013）。總的來說， 利用fMRI等腦成像技術可以報告ASD患者大腦活動變化， 再結合基因表達數據進行分析就可以發現與ASD中大腦活動相關的基因， 由此通過這些基因的表達變化來探究其對腦活動的影響和在ASD中的致病機制。

3 "ASD中大腦活動相關基因

由于腦成像技術和基因組分析技術等的快速發展， 研究發現了一系列與ASD中大腦活動相關的基因， 這些基因通過不同的功能途徑影響ASD個體的認知和行為活動， 如ANK2、CD38等影響神經元的發育; DIP2A、SHANK3等影響突觸傳遞; OXTR影響神經遞質催產素的結合; GABRQ、SCN1B影響大腦皮層的興奮?抑制平衡。在此， 以相關基因作用于ASD患者大腦的功能途徑做劃分， 分別從神經元發育、突觸傳遞、神經遞質和興奮?抑制平衡四個角度總結分析大腦活動差異相關基因在ASD患者中的表達變化及其對患者大腦功能和癥狀表型的影響。

3.1 "神經元發育相關基因

大腦是一個多層次的復雜系統， 多個神經元、神經元集群以及多個腦區相互連接形成了復雜的大腦結構網絡， 并通過神經元、神經系統之間相互配合、協調的神經活動來實現復雜的大腦功能（梁夏 等， 2010）。神經元是大腦結構和功能實現的基礎， 神經元發育同樣受到基因表達的調控， 如ANK2基因與神經元的特殊膜蛋白域的構建有關。而在ASD個體中， 一些神經發育相關基因的表達出現異常， 會導致患者大腦活動變化。

3.1.1 "ANK2

ANK2在ASD患者中反復發生從頭突變， 是一種高置信度的ASD風險基因（Satterstrom et al.， 2020; Willsey et al.， 2013）。ANK2編碼錨蛋白B， 負責將膜蛋白聚集到專門的膜結構域中， 在細胞運動、活化、增殖、接觸和維持特殊膜結構域等活動中起關鍵作用（Kawano et al.， 2022）。ANK2在大腦早期發育階段高度表達， 表達水平達到峰值， 到發育后期表達水平逐漸穩定。ANK2是早期神經發生的調節因子， 調控神經干細胞的分化和神經元遷移， 參與神經元發育過程， 并且下調ANK2基因會改變與神經發育有關的基因表達， 這表明患者的ANK2單倍不足可以通過上述兩種途徑損害神經發育， 導致ASD風險增加（Kawano et al.， 2022）。利用彌散張量成像對ANK2突變小鼠進行研究發現在ANK2突變小鼠出生后的發育過程中， 大腦皮層中興奮性錐體神經元軸突分支增加， 興奮性突觸數量升高， 且皮質的整體連通性和半球間不對稱性增強， 這些改變可能導致ASD患者中與高級執行功能相關的社交行為障礙（Yang et al.， 2019）。

3.1.2 "CD38

CD38基因編碼一種不受譜系限制的Ⅱ型跨膜糖蛋白， 通過合成和水解細胞內鈣離子動員信使環腺苷5'-二磷酸核糖， 參與細胞內鈣離子的釋放過程， 而鈣離子的監管是神經發育的重要過程。研究發現缺乏CD38的小鼠大腦視覺皮層和齒狀回的神經元數量和神經元形態出現異常， CD38（?/?）和CD38（+/+）小鼠在視覺皮層和海馬體CA1錐體神經元的頂樹突中存在樹狀結構差異（Nelissen et al.， 2018）。缺乏CD38的小鼠前額葉皮層發育異常、突觸可塑性受損， 大腦皮層的興奮?抑制平衡失衡并向更高的興奮性轉移（Martucci et al.， 2019）。CD38與PI3K / AKT通路有關（Lee， 2006）， CD38缺陷會誘發PI3K/AKT通路功能障礙， 影響正常的神經元生長和遷移， 這是支持CD38缺陷小鼠前額葉、視覺皮層和海馬體神經元數量和形態異常的證據， 揭示了CD38影響ASD癥狀的生理途徑。此外， 具有CD38風險等位基因的ASD患者大腦中CD38表達降低， 影響下丘腦分泌催產素的過程， CD38的表達降低還會影響其它神經調節劑（如5-羥色胺、多巴胺）的分泌， 進而影響大腦皮層的興奮?抑制平衡， 會加劇ASD患者的社交行為缺陷（Martucci et al.， 2019; Winslow et"al.， 2000）。

3.1.3 "CHD2， CHD7和CHD8

CHD基因編碼染色質域解旋酶DNA結合蛋白， 這是一種非常重要的染色質調節蛋白， 它可以利用三磷酸腺苷水解的能量改變核小體的定位， 進而參與基因轉錄調控。越來越多的證據表明， CHD蛋白在發育過程中起著指導性和程序性的作用（Ho amp; Crabtree， 2010）。CHD基因家族共有9個亞基。CHD2主要在Pax6+放射狀膠質細胞中高度表達， 但在Tbr2中間主細胞中很少見， CHD2通過刺激REST （抑制因子1‐沉默轉錄因子）的表達來實現在神經發育中的功能（J?rgensen et al.， 2009）。CHD2表達抑制已被證明可減少Pax6+放射狀膠質細胞數量， 并促進中間祖細胞的產生， 通過這一機制CHD2在祖細胞更新和皮質發育中起著重要的平衡作用， CHD2失活將導致異常的神經發育（Shen et al.， 2015）。ASD患者中發生的CHD2突變與發育遲緩、智力殘疾、癲癇等其它行為問題有關（Kasah et al.， 2018）。

CHD7在染色質重塑、細胞周期調節、細胞凋亡調控、轉錄調節和胚胎干細胞多樣性中發揮作用， 大多數CHD7突變產生非功能性蛋白質， 擾亂染色質重塑和基因表達的調節， 胚胎發育中基因表達的變化將導致包括ASD在內的神經發育障礙性疾病（Bouazoune amp; Kingston， 2012）。體外核小體重塑測定證實了CHD7可以沿染色質模板易位核小體， 通過核小體重塑維持DNA可及性（Bouazoune amp; Kingston， 2012）， 通過這一機制， CHD7會影響早期胚胎小腦發育。在胚胎發生結束時， 小腦開始一段主要由小腦表面外顆粒層中顆粒細胞祖細胞的增殖驅動的快速生長期（Donovan et al.， 2017）， CHD7缺陷會使顆粒細胞祖細胞中RELN基因位點和整個基因組的可及性降低， 影響其增殖進而導致小腦發育不全（Whittaker et al.， 2017）， 由此出現ASD相關的癥狀表現。ASD患者中CHD7基因突變的單倍體不足與執行功能障礙和智力殘疾有關（Andreae amp; Basson， 2018; Kasah et al.， 2018; Wang et al.， 2018）。此外， CHD7促進大腦中的神經干細胞在早期發育期的多能性和成年期的靜止， 干細胞分化潛能和耗竭率都與CHD7的表達水平相關（Whittaker et al.， 2017）。

CHD8編碼蛋白的特征是一個SNF2樣結構域和兩個染色質組織修飾域， 已被證實在包括DNA轉錄調控、表觀遺傳重塑、細胞增殖促進和RNA合成調控等幾個過程中發揮作用（Yuan et al.， 2007）， 同時大量文獻研究證明ASD患者中的CHD8基因發生了突變（Stolerman et al.， 2016; Zahir et al.， 2007）， CHD8是ASD中最常突變和滲透性最強的基因之一。CHD8突變可導致輕度智力殘疾、早期運動缺陷和語言延遲， 與ASD的行為特征一致， 同時伴隨大頭畸形、面部畸形和胃腸道紊亂等身體特征（Merner et al.， 2016; Zahir et"al.， 2007）。CHD8突變雜合子小鼠的胚胎神經發育延遲， 大腦中基因表達水平發生微小但整體的變化， 突變小鼠表現出焦慮增加、重復行為、社會行為改變等類似ASD的行為特征， 而且出現腦容量增加、胃腸道紊亂等身體特征（Katayama et al.， 2016）。CHD8參與多種轉錄因子活性的調節， 例如通過與轉錄因子hStaf的相互作用激活由U6啟動子驅動的基因轉錄， 而且它對于主要的轉錄抑制因子CTCF也是必需的（Yuan et al.， 2007）。由于CHD8在DNA轉錄中發揮核心作用， 將CHD8表達抑制到與單個等位基因缺失相當的水平會導致1756個基因的表達發生改變， 并且與ASD患者大腦活動相關的基因在表達下調的CHD8共表達基因中強烈富集（Andreae amp; Basson， 2018; Sugathan et al.， 2014）。CHD8還參與到細胞發育周期調節的過程中， 能促進多種人類衍生細胞的增殖， CHD8與DNA合成期依賴啟動子結合并招募控制細胞周期調控的轉錄因子E2F （Subtil-Rodríguez et al.， 2014）， CHD8基因敲除的細胞DNA合成期細胞數量大幅減少， 細胞分裂第一階段細胞數量增加（Rodríguez-Paredes et al.， 2009）， 這一機制是造成CHD8突變相關的ASD患者巨頭畸形的原因。

3.1.4 "CNTNAP2

CNTNAP2編碼接觸蛋白相關蛋白樣2 （一種神經外聯蛋白相關細胞粘附蛋白）， 其最突出的功能是定位于近結側區并聚集鉀離子通道（Poliak et"al.， 2003）。CNTNAP2主要在前額葉皮層興奮性神經元中表達， 在神經系統發育過程中介導神經元和膠質細胞之間的相互作用。CNTNAP2 已被確定為主要影響額葉連通性的ASD風險基因（Arking et al.， 2008; Zeeland et al.， 2010）。CNTNAP2在中間神經元中強烈表達， 它參與皮質中間神經元的樹突生長， CNTNAP2敲除小鼠的成熟中間神經元都出現樹突分支和樹突長度的減少（Gao et al.， 2020）。一些研究表明， CNTNAP2基因的缺失降低了體內/體外樹突棘的密度， 它參與到樹突棘動力學的過程中， 而這對大腦可塑性至關重要（Gdalyahu et al.， 2015; Lazaro et al.， 2019; Varea et al.， 2015）。通過和健康個體的fMRI對比研究發現， 一些ASD患者中CNTNAP2的表達發生了c.3709DelG突變， 這導致灰質中的神經祖細胞過度增殖， 患者出現大腦過度生長的臨床癥狀（de Jong et al.， 2021）。ASD個體中常見的CNTNAP2變體的表達導致右側扣帶回的白質體積減少， 這與ASD患者更嚴重的社會意識缺陷有關（Chien et al.， 2021）。CNTNAP2缺陷小鼠表現出海馬PV+中間神經元密度降低和胞外抑制， 導致海馬γ振蕩和尖波波紋空間活動的改變， 這與ASD患者依賴海馬的空間記憶缺陷有關（Paterno et al.， 2021）。利用大鼠研究發現， CNTNAP2基因敲除的大鼠聽覺皮層不成熟， 對聽覺刺激的時間分辨率變差， 而且存在過度興奮現象（Scott et al.， 2022）。進一步研究發現， 語言發育未延遲的ASD兒童接受語言的能力下降也與CNTNAP2基因多態性有關（Shiota et al.， 2022）。

3.2""突觸傳遞相關基因

3.2.1 "DIP2A

DIP2A編碼斷開相互作用蛋白質同源物2A， 參與乙酰化輔酶A的合成， 通過調節皮質醇乙酰化促進樹突棘發育和突觸傳遞（Ma， Chen， et al.， 2019）。DIP2A主要在錐體神經元數量豐富的腦區表達， 如大腦皮層、海馬、杏仁核（Zhang et al.， 2015）。一項對DIP2A基因敲除小鼠進行全細胞記錄分析的研究發現， DIP2A與突觸后肌動蛋白結合蛋白Cortactin相互作用， 它的缺失會導致大腦皮層中樹突棘形態缺陷、突觸后密度結構改變、錐體神經元數突觸傳遞減少以及微型興奮性突觸后電流振幅降低、皮質乙酰化減少， 影響大腦活動興奮性， DIP2A缺失的小鼠出現社交興趣缺失、過度重復行為、發聲時間減少等類ASD癥狀（Ma， Zhang， et al.， 2019）。此外， DIP2A在大腦皮層神經元的線粒體中富集（Ma， Chen， et al.， 2019）， 進一步研究發現DIP2A參與了超氧化物歧化酶介導的抗氧化反應， DIP2A敲除小鼠中發現超氧化物歧化酶的活性受到抑制、大腦皮層活性氧水平增加（Bai et al.， 2021）。這揭示了DIP2A在抗氧化保護的功能， 為DIP2A介導的ASD病理生理學提供了另一種可能的解釋。

3.2.2 "SHANK3

SHANK基因突變約占臨床ASD病例中的1%， SHANK3是其中最常見的基因變異（Balaan et al.， 2019）。SHANK3主要在大腦皮層的神經元， 特別是神經元突觸中表達， 編碼突觸后致密物中的多域支架蛋白， 負責將神經遞質受體、離子通道蛋白和其他膜蛋白連接到肌動蛋白細胞骨架和信號蛋白中， 在突觸形成和樹突棘成熟過程中起著重要作用（Uchino amp; Waga， 2013）。SHANK3缺失影響谷氨酸受體亞基表達水平， 谷氨酸能的突觸傳遞顯著降低， 突觸密度降低， 樹突的復雜性增加， SHANK3缺失的小鼠社交能力降低并且表現出伴有自殘的焦慮行為（Peca et al.， 2011）。對SHANK3缺失小鼠進行fMRI分析， 發現其前額葉和額葉的遠距離和局部功能連接中斷， 這與社會溝通缺陷密切相關（Pagani et al.， 2019）。ASD患者中SHANK3會出現擴增、突變和甲基化的情況（張小飛， 2020）。SHANK3基因主要位于22號染色體長臂末端， 其在ASD患者中會出現明顯的擴增， 從而導致認知遲緩、社交障礙等一系列神經功能障礙（Ponna et al.， 2018; Vollert et al.， 2018）。ASD患者中SHANK3的突變和甲基化會導致大腦皮層中突觸功能障礙， 進而產生社交障礙（Bey et al.， 2018; Liu et al.， 2018; Uchino amp; Waga， 2013）。

3.3""神經遞質催產素相關基因

催產素是一種具有悠久進化史的九肽， 在動物和人類的社會認知和行為活動中廣泛發揮作用（Uzefovsky et al.， 2019）， 催產素作為神經遞質在“社會腦”中起著重要作用， 這種影響由催產素受體介導（Kanat et al.， 2014）。在以往的研究中， 編碼催產素受體蛋白的OXTR基因已經被證明在大腦額葉皮層、杏仁核、下丘腦和嗅核都有表達（Bethlehem et al.， 2017）， 并且與ASD人群的社會認知， 尤其是認知移情有關（Uzefovsky et al.， 2015; Weisman et al.， 2015）。進一步的研究發現， OXTR單核苷酸多態性中有兩個位點（rs2268491和rs2254298）在ASD個體大腦右側邊緣上回的表達下調， 導致右側邊緣上回的激活降低（Kohlhoff et al.， 2022; Uzefovsky et al.， 2019）。右側邊緣上回負責與移情相關的自我?他者區分活動（Steinbeis， 2016）， ASD個體中OXTR的rs2268491和rs2254298位點表達下調會導致社交中的自我?他者區分障礙， 影響社交移情。同時， 催產素受體OXTR與蛋白激酶D1的相互磷酸化特異性調控內側杏仁核介導的長時程社交記憶， 這與ASD患者的社交記憶損傷有關（Wang et al.， 2022）。與健康個體和患ASD的男性個體相比， 患ASD女性個體的大腦黑質中OXRT的表達水平顯著降低， OXTR局部轉錄失調或內化增加會導致ASD女性患者和男性患者的社會癥狀差異（Frehner et al.， 2022）。同時， 相對男性患者而言， ASD 女性患者的OXTR攜帶較多 ASD相關風險等位基因， 她們的伏隔核、前額葉和運動學習相關皮層下大腦區域之間功能連接性更強， 這說明OXTR基因可能對ASD女性患者的大腦功能連接進行了差異性調節， 這或許是ASD兩性差異的一個新見解（Hernandez et al.， 2020）。

3.4""興奮?抑制失衡相關基因

3.4.1 "GABRQ

一項將ASD患者和健康個體的fMRI數據進行對比分析的研究發現了一些和ASD患者異常的大腦活動顯著相關的基因， 其中GABRQ、SCN1B置信度較高（Berto et al.， 2022）。GABRQ編碼一種γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid， GABA）受體亞基， GABA能是成人大腦中的主要抑制性神經遞質。GABRQ在大腦頂葉、小腦和額葉區域都有表達（Fatemi et al.， 2009）。在一些不同的ASD動物模型研究中發現了共同的GABA能信號功能障礙， 這導致選擇性腦回路中的興奮?抑制平衡改變（Cellot amp; Cherubini， 2014）。ASD患者中GABRQ的表達下調會導致大腦頂葉、小腦和額葉區域GABA受體亞基數量降低， 影響腦區神經回路中GABA介導的神經元的活性（Masuda et al.， 2019）， 這是ASD中大腦皮層興奮?抑制失衡的生理基礎， 進而造成患者行為失調。最近的一項將ASD患者和健康個體的fMRI數據進行對比分析的研究也發現了同樣的現象， GABRQ可以影響大腦皮層的興奮?抑制平衡， 導致ASD患者的認知及情緒障礙（Berto et al.， 2022）。

3.4.2 "SCN1B

SCN1B編碼電壓門控鈉離子通道的β-1亞基， 調節鈉離子通道的失活， 從而影響動作電位的發放。在與ASD患者異常大腦活動顯著相關的基因篩查研究中發現了SCN1B的表達異常（Berto et al.， 2022）。SCN1B在快速放電的小清蛋白陽性（Parvalbumin+， PV+）抑制性中間神經元中高度表達， 而PV+抑制性中間神經元與皮層網絡活動的調節密切相關。PV+抑制性中間神經元能夠對脈沖時間等進行微調控制， 從而產生并調節伽馬范圍內的節律， 這對于感官知覺和注意力非常重要（Filice et al.， 2020）。同時PV+抑制性中間神經元是一種GABA能中間神經元亞型， 其釋放的GABA與鄰近神經元突觸上受體結合后會使該神經元無法釋放神經遞質， 抑制進一步的信息傳遞， 對維持皮層的興奮?抑制平衡至關重要（Hashemi et al.， 2018）。而ASD患者腦內SCN1B在PV+抑制性中間神經元中異常表達， 這導致患者皮層中PV+抑制性中間神經元活動異常， 引發皮層興奮?抑制失衡， 并引起患者認知情緒障礙。SCN1B基因在ASD患者腦內表達失常， 影響到皮層的興奮?抑制平衡和γ范圍內的節律， 進而導致患者的感知覺、注意力和認知失調（Al-Ward et al.， 2020; Berto et al.， 2022）。

除了上述提及的基因外， 還有許多基因會影響ASD患者的大腦活動。比如ARHGAP6和C19orf21促進肌動蛋白的形成， 為神經元發育和突觸可塑性提供支持， 與ASD患者大腦功能連接激發機制不平衡有關（Long et al.， 2022）; CYFIP1影響胼胝體神經元軸突發育， 與ASD患者運動協調、感覺運動門控和感覺知覺異常有關（Domínguez-Iturza et al.， 2019）; NUAK1參與皮質連接發育過程， 在ASD患者大腦皮層中表達下調導致空間記憶鞏固缺陷、社交新奇缺陷和異常的感覺運動門控（Courchet et al.， 2018）; NRXN1-α影響神經元的分化、增殖， 在ASD患者中表達缺失導致神經元發育受損， 鈣信號活性顯著降低（Lam et al.， 2019）; NRF2影響鈷胺狀態， 在ASD患者額葉皮質中表達減少導致鈷胺狀態功能失調（Schrier et al.， 2022）等等。影響ASD的病理生理學機制的基因很多， 因為篇幅有限， 當下僅總結近幾年報道較多的相關基因， 但是其它未提及的基因介導ASD的功能仍然不可忽視。

4""總結與展望

本文總結了通過fMRI研究發現的與健康個體相比ASD患者大腦結構和功能活動的變化， 同時總結分析了一些近幾年研究報道的和ASD患者大腦活動差異相關的基因， 以及這些基因在ASD患者大腦中的表達機制， 包括ANK2、CD38、CHD2、CHD7、CHD8、CNTNAP2、DIP2A、SHANK3、OXTR、GABRQ和SCN1B。與健康個體相比， ASD患者很多腦區表現出異常的神經解剖學變化， 如前額葉皮層細胞數量增加、小腦浦肯野細胞數量減少、大腦皮層軸突密度改變等。fMRI研究結果發現， ASD患者的大腦存在幼兒患者腦容量增加、額葉皮層早熟、小腦體積增大等非典型發育問題。此外， 患者多個腦區的功能連接發生了變化， 例如默認模式網絡與內側前額葉皮層和角回的連接減少， 額葉與紋狀體的功能連接障礙， 一些腦區在任務中的激活減少。結合fMRI等腦成像技術報告的大腦活動變化和基因表達數據， 可以探究影響ASD腦活動的基因表達機制變化。近幾年這方面的研究報道了大量與ASD大腦活動差異相關的基因， 這些基因通過不同的功能途徑影響大腦活動。基因對ASD大腦活動的影響可以分成兩個主要的功能組：參與神經元通訊（包括突觸結構和功能）和參與基因表達調節（包括染色質調節因子和轉錄因子） （Satterstrom et al.， 2020）。按照這種分類， 本文探討的幾種基因主要屬于參與神經元通訊的功能組， 在此基礎上根據在神經元通訊中的具體作用對基因進行了細分， 將其分為神經元發育、突觸傳遞、神經遞質和興奮?抑制平衡四類。盡管有些基因在不同功能方面有交叉作用， 但細化分析對于研究不同基因如何影響大腦活動， 以及如何引起ASD發病的探究具有更重要的現實意義。

ANK2、CD38、CHD2、CHD7、CHD8和CNTNAP2通過參與神經元發育過程影響大腦結構和功能。ANK2是早期神經發生的調節因子， 調控神經干細胞的分化和神經元遷移， 并且其表達水平會影響與神經發育有關的其它基因表達（Kawano et al.， 2022）; ANK2突變會使大腦皮層興奮性突觸數量升高、整體連通性增強， 這與ASD患者中與高級執行功能相關的社交行為障礙有關（Yang et al.， 2019）。CD38參與細胞內鈣離子釋放， 影響大腦皮層的興奮?抑制平衡， 同時其缺陷會誘發PI3K/AKT通路功能障礙， 影響正常的神經元生長和遷移， CD38表達降低會加劇ASD患者社交行為缺陷（Martucci et al.， 2019; Winslow et al.， 2000）。CHD2、CHD7和CHD8則通過不同的轉錄因子參與到大腦祖細胞、皮層和腦區的發育中， 其缺陷會導致發育遲緩、智力殘疾、執行功能障礙等ASD相關的癥狀表現（Andreae amp; Basson， 2018; Kasah et al.， 2018; Katayama et al.， 2016; Shen et al.， 2015）。CNTNAP2主要在前額葉皮層興奮性神經元中表達， 參與皮質中間神經元的樹突生長， 已被確定為主要影響額葉連通性的ASD風險基因（Arking et al.， 2008; Zeeland et al.， 2010）。此外， CHD8作為轉錄因子， 參與DNA轉錄和轉錄延伸的過程， CHD8的表達不僅影響大腦神經元發育， 而且與其它ASD相關基因的表達有關。CHD8表達抑制會導致大量基因的表達下調， 其中ASD大腦活動相關基因在這些下調的CHD8共表達基因中強烈富集（Sugathan et al.， 2014）。這說明CHD8的表達不僅影響大腦的神經元發育， 而且參與ASD相關基因的表達調節過程， 暗示了ASD發病機制中基因表達調節因子和共表達基因的協同影響， 這為臨床治療研究提供了新的思路。

DIP2A和SHANK3影響神經元的突觸傳遞功能。DIP2A與突觸后肌動蛋白結合蛋白Cortactin相互作用， 它的缺失會導致大腦皮層中樹突棘形態缺陷、突觸后密度結構改變、錐體神經元數突觸傳遞減少、微型興奮性突觸后電流振幅降低和皮質乙酰化減少， 影響大腦活動興奮性， 導致社交興趣缺失、過度重復行為、發聲時間減少等類ASD癥狀（Ma， Zhang， et al.， 2019）。SHANK3主要在大腦皮層的神經元， 特別是神經元突觸中表達， 編碼突觸后致密物中的多域支架蛋白， 在突觸形成和樹突棘成熟過程中起著重要作用（Uchino amp; Waga， 2013）。ASD患者中SHANK3的突變和甲基化會導致大腦皮層中突觸功能障礙， 進而產生社交障礙（Bey et al.， 2018; Liu et al.， 2018）。OXTR影響神經遞質催產素的結合， 催產素受體OXTR與蛋白激酶D1的相互磷酸化特異性調控內側杏仁核介導的長時程社交記憶（Wang et al.， 2022）， OXTR表達下調會導致右側邊緣上回的激活降低（Uzefovsky et al.， 2019）， 影響與移情相關的自我?他者區分活動（Steinbeis， 2016）， 由此OXTR影響ASD患者的社交記憶和社交移情。GABRQ和SCN1B影響大腦皮層的興奮?抑制平衡。ASD患者中GABRQ的表達下調， 導致大腦頂葉、小腦和額葉區域GABA受體亞基數量降低， 影響腦區神經回路中GABA介導的神經元的活性（Masuda et al.， 2019）， 這是ASD中大腦皮層興奮?抑制失衡的生理基礎， 進而造成患者行為失調。SCN1B在PV+抑制性中間神經元中異常表達， 導致ASD患者皮層中PV+抑制性中間神經元活動異常， 引發皮層興奮?抑制失衡， 并可引起ASD患者的認知情緒障礙（Hashemi et al.， 2018）。

ASD是一種復雜的多基因、多因素疾病， 它的廣泛表型與某個或某組相關基因的突變、缺失等差異表達有關， 并且受到環境、社會等外在因素的共同影響。我們探討了近些年來基于基因影像學發現的ASD患者異常的大腦活動以及與其相關的風險基因， 并對這些風險基因的致病機制進行了分類討論。雖然ASD尚無有效的物理或藥物治療途徑， 但對基因致病機制的分類也為治療提供了潛在思路。在對ASD風險基因的研究中， 研究個體罕見突變的數量遠遠超過了共同等位基因的發現， 目前已經確定了100多個與ASD表型顯著相關的基因（Sanders et al.， 2015; Satterstrom et al.， 2020）， 主要基于罕見的自發種系突變映射到基因組的遺傳部分。編碼和非編碼表達模式輔以全外顯子組測序和基因拷貝數變異數據的表觀遺傳信號將有助于更好地了解遺傳學在ASD中的作用， 特別是對于具有相似遺傳背景、模式和種族的較大個體隊列研究， 這些研究方法的結合能夠幫助識別大效應致病變異、促進基因型?表型相關性分析比較。這些遺傳學分析方法可以確定具有基因相互作用的分子功能以及更具ASD特異性的分子途徑。目前， 沒有已知在受到干擾時與ASD唯一相關的分子途徑。一些基因變異與神經發育障礙更相關， 而不具有ASD的特異性。某些神經發育相關的基因變異也會以不同的方式影響基因功能， 包括神經回路， 具體途徑則取決于個體的遺傳背景差異。接下來更具有挑戰性的研究方向會是研究單獨引起ASD且不能歸因于其他神經發育或精神疾病的基因變異分類， 明確其作用腦區和分子靶點， 在最常受ASD影響的腦區（例如海馬、小腦等）或許會發現更有用的信息。

特殊類型的變異， 如錯義突變和無義突變， 會在蛋白質水平上產生不同的影響。編碼特定氨基酸的單個基因變異可能會對特定氨基酸位置上具有特定特征的更重要的蛋白質區域或結構域產生較小的影響， 而其他氨基酸位置可能對蛋白質功能更重要。日后可以利用改進的遺傳技術、數據分析、基因型?表型相關性分析手段來研究這些基因變異與蛋白質的關系。鑒于受 ASD 影響的男性多于女性， 應考慮進一步研究嵌合體或組織特異性的基因表達， 特別是 X 連鎖基因， 還應該檢查激素介導的性別影響或大腦中的差異表達是否存在 ASD 失調， 包括 X 染色體上大腦表達基因的甲基化狀態等。同時很多ASD風險基因的表達變化也會增加其它疾病的風險， 如智力殘疾（Mefford et al.， 2009）、癲癇（Bochukova et al.， 2010）、精神分裂癥（Carper amp; Courchesne， 2005）、注意力缺陷障礙（Antshel amp; Russo， 2019）等， 這將是下一步研究需要關注的方向。近幾十年來， 基因影像學領域的研究逐年增加， 這是彌合基因、環境和不同 ASD 行為表型之間差距的重要手段， 結合AI算法或者軟件等更多的數據分析方法可以更好地整合數據， 這也是目前基因影像學領域的一個熱門研究方向。ASD研究中更復雜的問題是臨床異質性和診斷不確定性的混雜效應， 這需要進一步表征和評估， 以便在ASD的臨床評估、遺傳學和治療方法方面獲得更多經驗。總之， 雖然關于ASD的研究進行了幾十年， 但現在仍具有相當的挑戰性， 對于ASD風險基因的研究而言重要的是尋找在大樣本量的不同研究中表現出一致變化的基因， 彌合不同方法間的差異。

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Altered gene expression associated with different brain activities"in autism spectrum disorder

WENG Yuyue， WENG Xuchu， GENG Hongyan

（Institute of Brain Research and Rehabilitation， South China Normal University， Guangzhou 510898， China）

Abstract： Brain activity is regulated by gene expression， and altered gene expression can reflect the transformed brain state. With the development of brain imaging genomics， it is now possible to detect genomic changes associated with brain structure and function， combined with the functional magnetic resonance imaging （fMRI） and transcriptome analysis across cortical regions. At present， this research approach has been gradually applied to neuropsychiatric diseases， including autism spectrum disorders （ASD）， to explore the relationship between gene expression and brain activity. The study of the mechanism of genes related to brain activity in the pathogenesis of ASD can provide physiological reference"for the analysis of brain activity changes， the exploration of pathogenesis and the development of clinical treatment strategies of ASD patients.

Keywords："autism， brain imaging， brain activity， gene expression