炎癥性腸病與兒童孤獨癥譜系障礙的關(guān)系

摘 "要""孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder， ASD）是一類神經(jīng)發(fā)育障礙疾病， 除了社交障礙、重復(fù)刻板行為等核心癥狀外， 幾乎一半的ASD患者出現(xiàn)了胃腸道癥狀， 表現(xiàn)出炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）。IBD是一種與免疫失調(diào)、腸道微生物組改變、微量營養(yǎng)吸收不良和貧血相關(guān)的慢性疾病， 這些特征可能是ASD相關(guān)的圍產(chǎn)期因素?；加蠥SD的兒童很可能被診斷出患有包括IBD在內(nèi)的共生疾病。通過治療IBD來緩解或干預(yù)兒童ASD的治療方式已經(jīng)初見成效， 未來可以開展更多臨床實驗來證實IBD治療的有效性和安全性。對IBD與ASD、父母IBD和兒童ASD之間關(guān)系的探究可以為兒童ASD的病因研究、早期篩查及臨床治療提供進一步的證據(jù)支持。

關(guān)鍵詞""孤獨癥譜系障礙， 炎癥性腸病， 克羅恩病， 潰瘍性結(jié)腸炎

分類號""B845

1""引言

孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder， ASD）是一種異質(zhì)性和遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙， 其核心癥狀為不同程度的社交行為受損、溝通和語言障礙、重復(fù)行為以及興趣和活動范圍狹窄等（Desalegn et al.， 2023）， 并伴有感知覺、情緒、情感等異常表現(xiàn)（段云峰"等， 2015）。根據(jù)2010年全球疾病負擔(dān)研究， 全球估計有5200萬人患有ASD， 相當(dāng)于每1000人中有7.6人患有ASD （Baxter et"al.， 2015）。國內(nèi)關(guān)于ASD患病率的報告指出， 我國的ASD患病率與西方相當(dāng)， 約占1%"（Sun et"al.， 2019）。世界衛(wèi)生組織估計， 世界上0.76%的兒童患有ASD， 我國政府對此疾病的重視程度已經(jīng)上升至國家科學(xué)技術(shù)戰(zhàn)略層面上的布局與調(diào)整， 兒童ASD成為主要關(guān)注疾病之一（寇娟"等， 2023）。

作為胃腸道疾病之一的炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥疾病， 它包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎這兩個主要亞型（胡彤， 龐智， 2022）。近期研究表明， ASD患者除了其核心癥狀之外， 幾乎一半患者還出現(xiàn)了IBD （Holingue et"al.， 2018）。IBD以胃腸道慢性炎癥為特征， 癥狀包括腹痛、腹瀉、出血、體重減輕， 并有需要手術(shù)的腸道狹窄或穿孔這類較為嚴(yán)重的并發(fā)癥（Kim et al.， 2022）。兒童是IBD的高發(fā)人群。近年來， 隨著診斷技術(shù)的精進， 兒童IBD的檢出率逐漸提高， 我國兒童IBD發(fā)病率有上升趨勢， 嚴(yán)重影響著患病兒童的生長發(fā)育和生活質(zhì)量， 因此兒童IBD應(yīng)該引起足夠重視（林婧然"等， 2020）。超過20%的IBD患者在兒童時期就已患上該疾病， 而IBD會影響兒童的生理和心理健康， 增加患ASD的風(fēng)險（Abramson et al.， 2010）。

既往觀察性研究報告了IBD和ASD在統(tǒng)計學(xué)上存在顯著相關(guān)性， 即IBD與ASD風(fēng)險增加相關(guān)（Alexeeff et al.， 2017）。最近一項臨床研究也表明， 與對照組兒童相比， ASD兒童被診斷為克羅恩病的可能性大約高出47%， 而被診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的可能性高出94%"（Lee et al.， 2018）。即在兒童自身患ASD的情況下， 更有可能被診斷出患IBD。IBD與免疫系統(tǒng)失調(diào)、腸道微生物組改變、微量營養(yǎng)素吸收不良和貧血相關(guān)（Graham amp; Xavier， 2020）， 此類特征又可能是與ASD相關(guān)的圍產(chǎn)期因素（Tan et al.， 2020; Wiegersma et al.， 2019）。研究者在考慮到兒童IBD與ASD之間關(guān)系的基礎(chǔ)上， 進一步針對父母IBD與兒童ASD之間的關(guān)系進行研究， 發(fā)現(xiàn)父母IBD尤其是母體IBD與兒童ASD之間存在關(guān)系（Sadik et al.， 2022）。本綜述根據(jù)已有的國內(nèi)外相關(guān)研究文獻， 從兒童本身IBD與ASD之間的關(guān)系、父母IBD與兒童ASD之間的關(guān)系入手， 對IBD與兒童ASD之間的關(guān)系進行探究， 同時闡明了通過治療IBD對兒童ASD進行干預(yù)的幾種方法， 以期為兒童ASD病因探究、早期篩查及臨床治療提供參考依據(jù)。

2""兒童IBD與ASD密切相關(guān)

近年來， IBD的患病率正不斷上升， 在IBD患者中診斷出ASD的風(fēng)險逐漸增加， 而"ASD患者中又有幾乎一半被診斷出IBD"（Holingue et al.， 2018）， 這引發(fā)了許多研究者的深入思考。IBD作為一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥疾病， 其影響因素包括遺傳、環(huán)境、免疫及腸道微生物等， 主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎， 臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血等， 這些癥狀會影響幼兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育進而影響認(rèn)知情緒， 在不同程度上加重ASD相關(guān)癥狀（朱芮"等， 2022）。然而對于兒童自身ASD與IBD之間的關(guān)系卻尚未有準(zhǔn)確定論， 對兩者的關(guān)系進行深入探討分析將有助于ASD的早期診斷及治療對策的發(fā)現(xiàn)。

2.1 "兒童IBD與ASD的相關(guān)性分析

針對ASD患者中出現(xiàn)IBD癥狀這一問題， 多項研究對此進行了探討。有研究者采用八個觀察數(shù)據(jù)集進行系統(tǒng)回顧和元分析， 最終證實患有ASD的人更有可能患上IBD、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病。他們對所選數(shù)據(jù)進行初步分析， 假設(shè)其時間順序是從ASD診斷到IBD診斷， 發(fā)現(xiàn)ASD患者在之后的生活中被診斷為IBD的風(fēng)險增加了1.66倍， 即患有ASD的患者比正常的對照者更有可能患上IBD。在二次分析中， 無論診斷順序如何， ASD和IBD之間的關(guān)聯(lián)都是正相關(guān)的， 且當(dāng)僅限于潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病時， 這種關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計學(xué)上仍然是顯著的（Kim et al.， 2022）。還有研究者使用分布式查詢系統(tǒng)對三家綜合醫(yī)院和一家兒科醫(yī)院進行了一項回溯性患病率研究。納入超過14，"381名ASD患者作為樣本， 并以他們的共病為特征， 測量了這些共病在ASD中的患病率。測量結(jié)果顯示在患有ASD的個體中， IBD的患病率為0.8%， 且IBD的患病率會隨著ASD兒童年齡的增長而增加（Kohane et al.， 2012）。在使用軍隊衛(wèi)生系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中的記錄進行的一項回顧性病例隊列研究中， 發(fā)現(xiàn)ASD兒童中克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患病率高于對照組， 也證實了ASD與IBD的關(guān)聯(lián)性（Lee et al.， 2018）。由此可以看出， ASD患者中IBD的患病風(fēng)險顯著升高。

針對IBD患者中診斷出ASD的可能性這一問題， 不少研究者對此進行了探究。Butwicka等人采用隊列研究方法對瑞典國家醫(yī)療保健和人口登記處的數(shù)據(jù)進行分析， 以6，"464名確診為兒童期IBD的個體（3，"228名潰瘍性結(jié)腸炎， 2，"536名克羅恩病， 700名未分類的IBD）為研究對象展開研究。研究結(jié)果表明， 在IBD患者中， 患ASD的風(fēng)險增加了40% （Butwicka et al.， 2019）。Doshi-Velez等人進一步測量IBD在自閉ASD患者中的患病率， 在一家醫(yī)療福利公司、兩家兒科三級護理中心和一個國家ASD儲存庫中， 針對患有和不患有ASD的人中IBD發(fā)生率進行了測量。最終發(fā)現(xiàn)， ASD患者的IBD患病率都高于他們各自的對照組， 總體上差異顯著， 這一結(jié)果證明了IBD和ASD之間的聯(lián)系（Doshi-Velez et al.， 2015）。而與普通人群相比， IBD個體患精神分裂癥、ASD和癡呆癥的幾率似乎更高（Fousekis et al， 2021）。我國學(xué)者陳濤回顧性分析了2013年3月至2018年5月診斷為IBD的患者294例、克羅恩病患者155例和潰瘍性結(jié)腸炎患者129例的臨床資料， 與1，"176正常對照者進行匹配對照。最終得出結(jié)論， IBD與ASD存在一定的關(guān)聯(lián)性， IBD患者相比正常人群患ASD的幾率更大（陳濤， 2018）， 這些研究結(jié)果均認(rèn)為IBD患者中患ASD風(fēng)險顯著升高。

綜上， 無論是對于IBD患者中患ASD的相關(guān)分析， 還是對于ASD患者中患IBD的分析相關(guān)， 研究者通過不同研究證明兩種疾病患者中患另一種疾病的風(fēng)險都會顯著增加， 說明IBD與ASD之間存現(xiàn)顯著相關(guān)性。但通過現(xiàn)有研究的分析， ASD患者中患IBD的風(fēng)險增加了1.66倍（Kim et al.， 2022）， 而IBD患者中患ASD風(fēng)險增加了40%"（Butwicka et al.， 2019）， 說明ASD患者中檢出IBD的概率更高， IBD患者中診斷出ASD的概率則稍微低一些， 提示ASD對IBD的影響或許更強， 但由于樣本數(shù)量及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同， 該結(jié)論還有待進一步研究證實。

2.2 "兒童IBD與ASD的遺傳相關(guān)性

早期已有研究表明ASD存在遺傳相關(guān)性。研究者利用雙生子進行ASD遺傳度分析， 結(jié)果表明ASD具有很強的遺傳相關(guān)性（其結(jié)果約為91%） （Tick et al.， 2016）。先前一項有關(guān)ASD家族風(fēng)險的研究得出其遺傳度估計為83%， 這表明遺傳因素可能解釋了ASD的大部分風(fēng)險， 并且ASD的風(fēng)險隨著遺傳親緣關(guān)系的增加而增加（Sandin et"al.， 2017）。同樣， IBD也存在遺傳相關(guān)性。研究表明IBD的出現(xiàn)不但存在著種族差異， 而且還伴有家族聚集現(xiàn)象， 其在有家族史人群中的發(fā)病率比沒有家族史的人群高出10%～20% （李媚"等， 2008）。一項針對雙胞胎進行的研究也表明IBD風(fēng)險中存在遺傳相關(guān)性， 且其程度高于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎（Gordon et al.， 2015）。雖然ASD和IBD各自具有其遺傳相關(guān)性， 但Sadik等人采取連鎖不平衡評分回歸的方法， 該方法允許通過全基因關(guān)聯(lián)匯總統(tǒng)計估計復(fù)雜性狀I(lǐng)BD和ASD之間的遺傳相關(guān)性（Bulik-Sullivan， Finucane et al.， 2015; Bulik-Sullivan， Loh et al.， 2015）， 最終尚未有明確證據(jù)表明ASD與IBD、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病之間存在遺傳相關(guān)性， 即IBD與ASD之間不具有遺傳相關(guān)性（Sadik et al.， 2022）。

對于IBD與ASD之間目前暫未表明具有遺傳相關(guān)性的可能原因有以下幾點：首先， IBD與ASD的遺傳物質(zhì)缺陷既可以是從父母身上遺傳而來的， 也有可能是由于新發(fā)突變。新發(fā)突變是指父母的遺傳物質(zhì)正常， 但是兒童的遺傳物質(zhì)發(fā)生了突變， 導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生， 而當(dāng)前研究更多的是通過顯性遺傳案例進行統(tǒng)計分析， 因此得出的不相關(guān)結(jié)論還需進一步確定。其次， IBD與ASD的外顯不全性也可能導(dǎo)致實驗結(jié)果的偏差性。在遺傳過程中， 父母可能帶有IBD與ASD的遺傳物質(zhì)缺陷但卻未表現(xiàn)出來， 在遺傳給兒童時， 在兒童身上有明顯表現(xiàn)。最后， IBD與ASD的出現(xiàn)不僅僅只受遺傳背景的影響， 還有環(huán)境因素在其中起重要作用。未來研究可以考慮從外顯和內(nèi)隱基因等方面對二者之間的遺傳相關(guān)性進行更深入的研究， 希望能給兒童ASD的早期篩查和預(yù)防提供幫助。

2.3 "IBD遺傳易感性與ASD的因果關(guān)系

既然越來越多的證據(jù)支持IBD與ASD之間具有相關(guān)相關(guān)性， 那么IBD和ASD之間是否存在因果關(guān)系呢？基于該問題， 有研究者進行了二者之間因果關(guān)系的探索。他們采用全基因關(guān)聯(lián)匯總數(shù)據(jù)進行兩樣本孟德爾隨機化分析， 探究IBD與ASD的因果關(guān)系以及ASD與IBD的反向因果關(guān)系。結(jié)果表明， IBD的遺傳易感性與ASD風(fēng)險增加顯著相關(guān)， 克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的遺傳易感性會顯著增加患ASD的風(fēng)險， IBD的遺傳易感性與ASD之間存在因果關(guān)系。但ASD的遺傳易感性與IBD之間不存在因果關(guān)系， 即反向因果關(guān)系不成立（Zeng et al.， 2022）。

Sadik等人采用同樣的研究方法， 提取了與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎密切相關(guān)的常見遺傳變異， 并評估了它們對18，"381個ASD病例和27，"969個對照樣本的因果影響。其分析結(jié)果表明潰瘍性結(jié)腸炎的遺傳易感性與ASD存在因果關(guān)系， 克羅恩病的遺傳易感性與ASD也存在因果關(guān)系， 但其顯著性較弱。與此同時， 反向因果關(guān)系評估并未發(fā)現(xiàn)ASD的遺傳易感性對這兩者存在因果影響。這兩項研究結(jié)果一致， 即IBD遺傳易感性與ASD存在因果關(guān)系， 但ASD與IBD遺傳易感性之間的反向因果關(guān)系不成立（Sadik et al.， 2022）。

綜上， 研究表明， IBD與ASD之間存在關(guān)聯(lián)， 且IBD與ASD之間是一種因果關(guān)系， 但ASD與IBD之間的反向因果關(guān)系在目前的研究未被證實， 這表明IBD可能是ASD患病的病因之一， 而ASD在IBD的眾多病因中可能并不顯著。未來可以通過更豐富的樣本資源、更嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)及更合理的研究分析設(shè)計進一步探究IBD與ASD之間的因果關(guān)系， 為探明ASD病因和開發(fā)有效的臨床干預(yù)對策提供數(shù)據(jù)支持。

3""父母IBD與兒童ASD的關(guān)系

在明晰患者自身IBD與ASD之間的關(guān)系后， 有研究者提出， 父母IBD會導(dǎo)致引發(fā)孕期及圍產(chǎn)期一系列不良因素， 如免疫失調(diào)、腸道微環(huán)境改變、微量營養(yǎng)元素吸收不良、貧血等（Tan et al.， 2020; Wiegersma et al.， 2019）， 而之前有報道指出糖尿病、貧血會誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生， 導(dǎo)致白介素等其他炎癥因子增加， 并可穿過胎盤影響胎兒的大腦發(fā)育并可能導(dǎo)致ASD的發(fā)生（Krakowiak et"al.， 2012; Wiegersma et al.， 2019）。但是目前關(guān)于父母IBD與兒童ASD的關(guān)系尚沒有定論， 而且任何關(guān)聯(lián)的潛在病因也并不明確， 所以對于父母IBD與兒童ASD之間的關(guān)系仍是一個值得探究的問題。

Sadik等人使用瑞典登記冊進行了一項全國性的基于人群的隊列研究， 同樣探究父母IBD診斷和兒童ASD之間的關(guān)系。以1，"282，"494位母親、1，"285，"719位父親所生的2，"324，"227位兒童為樣本進行邏輯回歸分析， 建立三種模型來評估父母IBD診斷與兒童ASD之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明母體IBD診斷與兒童ASD相關(guān)， 且在對母體潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的診斷以及兒童ASD的分析中觀察到類似的結(jié)果， 但是父體IBD與ASD的關(guān)聯(lián)比母體關(guān)聯(lián)弱（Sadik et al.， 2022）。其他研究表明， 胎兒暴露于炎癥母體可能增加患ASD的風(fēng)險， 以及母體免疫激活的后代表現(xiàn)出社交障礙和重復(fù)刻板行為等癥狀（吳曉麗"等， 2018）。另有研究結(jié)果認(rèn)為母體自身免疫性疾病與兒童ASD風(fēng)險的增加相關(guān)（Han et al.， 2021）。與前幾項研究不同的是， Lee等人的研究結(jié)果表明， 只有父體IBD與后代患ASD的可能性增加相關(guān)， 沒有發(fā)現(xiàn)任何母體自身免疫性疾病與子代ASD風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)（Lee et al.， 2021）。

而在此之前， 許多研究者也對此展開詳細探索， 但其結(jié)果有很大的不同。Aertladottir等人以丹麥出生的689，"196名兒童為研究樣本， 其中共有3，"325名兒童被診斷出患有ASD， 1，"089人被診斷為嬰兒ASD， 最終沒有發(fā)現(xiàn)有兄弟姐妹或父母患有克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的兒童患嬰兒ASD的風(fēng)險增加， 即在父母IBD與ASD或嬰兒ASD之間沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的聯(lián)系（Atladottir etnbsp;al.， 2009）。隨后， 有研究者在丹麥范圍內(nèi)進行了一項全國性的隊列研究， 以1，"005，"330名兒童為樣本， 其中， 11，"888人（1.2%）的父母患有IBD， 8，"087人（0.8%） 在長達17年的隨訪中被診斷為ASD。在十年間， 父母患有IBD的孩子患ASD的風(fēng)險為0.7%， 而父母沒有IBD的孩子患ASD的風(fēng)險為0.9%。他們沒有得到父母患有IBD的孩子患ASD風(fēng)險增加的這一結(jié)論， 并且在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中的結(jié)果也是如此。該研究的總體結(jié)果表明， 父母IBD和子女患ASD的風(fēng)險之間不存在顯著相關(guān)（Andersen et al.， 2014）。

針對前后兩個階段所進行的研究出現(xiàn)了結(jié)果相反的情況， 可能是由于以下原因造成的：首先， 不同研究中納入的ASD患者所處年齡階段有所不同， 上述研究者選取的ASD患者年齡大多有差異， 可能導(dǎo)致不同年齡階段ASD癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)具有差異性， 最終影響實驗結(jié)果。其次， 對于IBD和ASD的診斷技術(shù)也會對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響， 隨著醫(yī)療水平的不斷進步， 對于IBD與ASD的診斷精確性不斷提高， 所以近幾年的結(jié)果與早些年結(jié)果可能出現(xiàn)偏差。最后， 研究者在研究過程中使用的統(tǒng)計分析方法不同也可能成為實驗結(jié)果不同的原因之一。那么之后在對父母IBD與兒童ASD進行更深入探究時， 應(yīng)該考慮到可能導(dǎo)致實驗結(jié)果產(chǎn)生偏差的因素， 并對此進行控制。未來也需要更多實證性研究來探討父母IBD與兒童ASD之間的關(guān)聯(lián)， 為兒童ASD病因的探究和早期防治提供參考依據(jù)。

4 "IBD與ASD治療方法

已有眾多研究結(jié)果表明， IBD與兒童ASD顯著相關(guān)， 瑞典國家隊列的一項研究表明， IBD患者與發(fā)展為ASD的風(fēng)險增加顯著相關(guān)（Butwicka et"al.， 2019）。也有實驗者通過兩樣本孟德爾隨機化設(shè)計， 得到IBD與ASD之間存在因果關(guān)系， 但ASD與IBD之間不存在反向因果關(guān)系（Zeng et al.， 2022）。IBD程度越重， 越有可能出現(xiàn)ASD癥狀， 這為ASD癥狀的早期篩查和干預(yù)提供了可能解決問題的新思路。研究者開始針對通過IBD的治療來預(yù)防或者緩解ASD相關(guān)癥狀這一策略進行研究， 以期改善患者的心理狀況和生活質(zhì)量。當(dāng)前， 生物制劑治療、抗生素和糞菌移植是IBD和ASD的使用較多治療方法。通過這些方法對IBD進行預(yù)后和緩解， 可能有助于幫助減少IBD患者中ASD癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)然未來也可以對此進行進一步研究， 探查更多通過治療IBD來干預(yù)ASD的臨床策略。

4.1""生物制劑治療

隨著IBD患者的不斷增加， 對于IBD和ASD的治療方式也在不斷改進。近年來， 生物制劑在研發(fā)上不斷突破， 臨床治療效果顯著， 生物制劑的重要性在IBD治療中逐漸顯露， 其已成為國內(nèi)外指南推薦的優(yōu)先選擇的治療方式（Feuerstein et"al.， 2020; 吳開春"等， 2018）。目前在中國被批準(zhǔn)用于治療"IBD的生物制劑共4種， 包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗（劉思雪"等， 2022）， 且烏司奴單抗和維得利珠單抗等新制劑對失應(yīng)答患者的治療有較好的效果（楊花花"等， 2022）。

用于治療患有和不患有ASD患者的IBD的藥物各不相同。研究者通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 患有ASD的IBD患者更有可能接受生物制劑如阿達木單抗和賽妥珠單抗， 對于這二者的使用率更高， 它們通常可以被用于中度到重度IBD患者的治療中， 可以有效治療患者IBD并干預(yù)ASD癥狀的出現(xiàn)（Lee et al.， 2018）。同樣， 維得利珠單抗作為一種腸道選擇性的單克隆抗體， 可特異性結(jié)合整合素α4β7， 抑制T淋巴細胞遷移到腸道， 從而達到緩解IBD （包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。┑哪康模▌⑺佳?等， 2022）。而對于IBD的抑制可以很大程度上改善患者的心理健康狀況， 對ASD的預(yù)防起到一定作用。雖然目前生物制劑對治療IBD已經(jīng)有了顯著效果， 但其對于ASD癥狀的干預(yù)和緩解效果還需要經(jīng)過進一步的臨床實踐， 即需要更多的實際案例來進一步證實通過生物制劑治療IBD能夠?qū)︻A(yù)防ASD起到一定作用。

4.2 "抗生素

繼營養(yǎng)補充劑療法、限制或特殊飲食療法、高壓氧療法、靜脈注射免疫球蛋白等療法后， 抗生素開始被用于治療腸道癥狀， 且該方法對ASD的治療也有所幫助。一些ASD患者口服兩種廣泛用于厭氧菌感染的萬古霉素和甲硝銼后都有一定的治療效果（段云峰"等， 2015）， 還有研究發(fā)現(xiàn)， 患者接受萬古霉素治療8周后， 在任務(wù)表現(xiàn)、對父母要求的遵從性、對環(huán)境的意識以及在從事積極活動時的堅持性方面有所改善， 重復(fù)和自我刺激行為的顯著減少（Sandler et al.， 2000）。萬古霉素可能主要通過影響革蘭氏陽性厭氧菌發(fā)揮作用， 高濃度的萬古霉素還會清除艱難梭菌和大部分革蘭氏陰性厭氧菌， 以此來治療患者出現(xiàn)的IBD問題（Sandler et al.， 2000）?？诜f古霉素或聯(lián)用慶大霉素在難治性極早發(fā)IBD患兒中顯示有效（Lev-"Tzion et al.， 2017）。但是萬古霉素和慶大霉素通常用于其他抗生素?zé)o效時的嚴(yán)重疾病， 被認(rèn)為是對抗耐藥菌的最后一道防線， 一旦錯誤使用很容易引起細菌耐藥性， 所以在治療ASD的過程中應(yīng)慎重選擇此類抗生素（段云峰"等， 2015）。此外， 萬古霉素對于ASD的治療有效期較短， 一旦停止使用該藥物， ASD就可能出現(xiàn)反復(fù)的狀況， 未來應(yīng)該繼續(xù)探究治療有效期更長的藥物， 以此來實現(xiàn)IBD和ASD癥狀的緩解治療。

4.3""糞菌移植

糞菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）是一種新興的IBD治療方法， 通過將健康人的糞便植入IBD患者的腸道來重建正常的腸道菌群環(huán)境的方法， 可用于治療胃腸道及其他類型的疾病， 其機制是通過恢復(fù)腸道菌群和控制腸道免疫系統(tǒng)來實現(xiàn)的（Niu et al.， 2022）。而FMT作為一種治療方式， 不僅用于治療人的胃腸道疾病， 如IBD、腸易激綜合征、代謝綜合征、自身免疫性腸病等（段云峰"等， 2015）， 并且可能對帕金森病和兒童ASD等精神疾病具有一定療效（江學(xué)良"等， 2014）。FMT治療與社交障礙、重復(fù)刻板行為等ASD癥狀的顯著改善（Kang et al.， 2019） 以及潰瘍性結(jié)腸炎患者的疾病緩解有關(guān)（Moayyedi et al.， 2015）。將ASD患者的腸道微生物群移植到無菌小鼠身上會導(dǎo)致ASD癥狀和出現(xiàn)（Sharon et al.， 2019）， 同時用人類共生細菌治療具有ASD特征的小鼠模型導(dǎo)致微生物組成改變， 能改善溝通、刻板印象、焦慮和感覺運動行為方面的缺陷（Hsiao et al.， 2013）。但是FMT可能存在像腹脹、腹瀉、便秘、嘔吐和短暫發(fā)熱等即刻不良反應(yīng)， 也可能會出現(xiàn)肥胖、糖尿病、結(jié)腸癌和哮喘等與腸道菌群變化相關(guān)的疾病（鄒榮， 鄭華軍， 2020）。在FMT研究中所使用的標(biāo)準(zhǔn)化人體腸道微菌群的構(gòu)成在很大程度上取決于供體條件， 為了提高FMT療效和改善ASD相關(guān)癥狀和行為表現(xiàn)， 對供體的標(biāo)準(zhǔn)化起決定作用的細菌種類識別仍需進一步研究確認(rèn)（葉晨"等， 2020）。未來可以針對FMT治療IBD和ASD的遠期療效和安全性進行更進一步的研究， 以尋找更安全、有效、經(jīng)濟的FMT方法及其潛在的機制。

5""小結(jié)與展望

通過總結(jié)分析IBD和ASD間相互關(guān)系的研究文獻， 我們對于二者關(guān)系有了進一步了解。兒童如果患有IBD的話， 其患ASD的風(fēng)險會高于非IBD兒童。同樣， 在兒童ASD患者中， 被診斷出IBD的風(fēng)險也會顯著升高， 說明兒童IBD與ASD具有顯著相關(guān)性。另外， IBD對ASD存在因果關(guān)系， 但是ASD對IBD不存在反向因果關(guān)系。通過對父母IBD與兒童ASD之間的關(guān)系進行分析， 結(jié)果表明父母， 尤其是母體IBD與兒童ASD之間存在相關(guān)性。但目前關(guān)于IBD和ASD之間因果關(guān)系的實證研究文獻還不夠充足， 仍需要更多實證研究來進一步證實完善。最后總結(jié)了幾種IBD療法可以有效緩解ASD相關(guān)癥狀， 在未來有望通過更廣泛的臨床實踐得到推廣使用。

在未來對于IBD與ASD之間進一步的研究中可能存在以下問題：第一， 關(guān)于ASD與IBD存在因果關(guān)系但不存在反向因果關(guān)系這一點還需更多實證性結(jié)論來驗證。在研究過程中， 所納入樣本的數(shù)量、年齡、對于ASD和IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)重程度和采用的分析模型都會影響到實驗結(jié)論。所以在對于正向因果和反向因果的證實中應(yīng)盡量使影響因素保持一致， 從而獲得更有說服力的結(jié)論。第二， IBD與ASD之間的遺傳相關(guān)性的證明具有較大的難度。在這點上會涉及到顯性遺傳、隱性遺傳的影響， 而如果僅根據(jù)顯性結(jié)果進行判斷可能無法全面說明問題而導(dǎo)致獲得二者不相關(guān)的結(jié)論。因此， 未來在說明二者之間遺傳相關(guān)性的時候， 應(yīng)同時考慮顯性基因、隱性基因以及環(huán)境因素在其中產(chǎn)生的作用。第三， 既往研究雖已表明ASD與IBD之間的相關(guān)性， 但這二者的病理生理機制尚未明晰。后續(xù)研究可以考慮通過生物信息學(xué)工具對二者的發(fā)病機制和共同影響因素進行探索， 從而分析可能的潛在調(diào)控因子。第四， 關(guān)于父母IBD與兒童ASD之間是否存在因果關(guān)系較難明確。由于目前已有的研究存在觀點不一致的現(xiàn)象， 未來需要更多、更強有力的研究來證明二者之間的關(guān)系。并且在探究這一關(guān)系的過程中既要考慮父體、母體本身的因素， 同時還需控制或者排除其他可能導(dǎo)致兒童ASD因素的干擾， 在樣本篩選和分類過程中應(yīng)有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。第五， 在對兒童ASD與IBD進行探究的過程中可能缺乏臨床醫(yī)生對于IBD癥狀的診斷。對于ASD兒童尤其是有語言障礙或智力殘疾的ASD兒童， 研究者在收集數(shù)據(jù)過程中可能采用父母報告的癥狀的形式， 而這類癥狀的報告又容易受到ASD診斷的影響產(chǎn)生偏差。因此， 未來的研究可能需要臨床診斷等方式進行更客觀的IBD癥狀確定。

針對當(dāng)前IBD與ASD相關(guān)關(guān)系研究的局限性， 在未來探究中需要進一步重視的要素包括："第一， 關(guān)注研究過程中樣本數(shù)據(jù)來源問題。當(dāng)前研究選取樣本大多來源于歐美血統(tǒng)， 比如來自瑞典、丹麥、美國等， 極少數(shù)樣本選自亞洲血統(tǒng)， 實驗過程中可能會涉及樣本種族選擇偏差。第二， 考慮量化IBD和ASD的嚴(yán)重程度。目前關(guān)于不同IBD嚴(yán)重程度與ASD之間的關(guān)系尚未有詳細研究。未來可以考慮采取更先進的數(shù)據(jù)收集或分析手段， 量化這兩種疾病的嚴(yán)重程度。對嚴(yán)重程度的量化將為研究提供更有力的證據(jù)， 增加關(guān)聯(lián)研究的臨床意義。第三， 找到適合的非入侵性篩查IBD的方法。IBD的早期診斷非常重要且有必要， 但是目前還缺乏相關(guān)指南強調(diào)ASD患者早期篩查和治療IBD的必要性。未來如果能建立非入侵性檢測進行IBD早期篩查和監(jiān)測ASD患者胃腸道癥狀的指南， 將為IBD和ASD治療提供很大幫助。第四， 考慮采用多種方式結(jié)合對ASD進行篩查或診斷。例如可以通過對炎癥因子的檢測來篩查ASD， 也可以考慮用基因檢測等方式進行診斷。找出IBD與兒童ASD之間的共同基因位點并以此為靶向進行干預(yù)或許能對臨床治療提供幫助。

目前針對同時患有IBD和ASD的患者或者本患有IBD而需避免其后期出現(xiàn)ASD癥狀的患者， 所采取的主要策略是通過對IBD的治療從而達到緩解或預(yù)防ASD的目的， 比較常用的方法包括生物制劑、抗生素和糞菌移植。但抗生素使用之后可能會產(chǎn)生較大的副作用， 容易引起腸道菌群失調(diào)， 甚至產(chǎn)生耐藥性， 對于IBD和ASD的治療效果比較短暫， 一旦停藥就存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險。相比之下， 生物制劑和糞菌移植治療， 雖然也可能存在一些短暫的不良反應(yīng)， 但其對于IBD患者中ASD癥狀的治療效果更好也更為持久， 可以考慮優(yōu)先選擇這兩種方法進行治療， 但關(guān)于這兩種方法的安全性和經(jīng)濟性還需要投入更多精力進行臨床實踐。在治療過程中應(yīng)該考慮治療效果的持久性以及經(jīng)濟性， 嘗試采用多種治療方法相結(jié)合的策略， 例如基礎(chǔ)藥物治療和營養(yǎng)治療相結(jié)合、生物制劑治療、行為或心理干預(yù)等方式， 以期找出最有效的通過治療IBD緩解ASD相關(guān)癥狀的方法。

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FAN Guirong， WENG Xuchu， GENG Hongyan

（Institute of Brain Research and Rehabilitation， South China Normal University， Guangzhou 510898，"China）

Abstract： Autism spectrum disorder （ASD） is a neurodevelopmental condition. In addition to core symptoms including social impairments and restricted repetitive behaviors， about half of individuals with ASD also experience gastrointestinal symptoms and inflammatory bowel disease （IBD）. IBD is a kind of chronic disease associated with immune dysregulation， gut microbiome alterations， micronutrient malabsorption and anaemia， which may be perinatal factors associated with ASD. It's likely that comorbidities such as IBD are diagnosed in children with ASD. Although there has been some initial success in treating IBD to reduce or prevent ASD in children， further clinical trials should be carried out in the future to verify the effectiveness and safety of IBD treatment. Additional evidence to support aetiological research， early diagnosis， and clinical management of ASD in children might result from examining the association between IBD and ASD， as well as the relationship between parental IBD and childhood ASD.

Keywords："Autism spectrum disorder， inflammatory bowel disease， Crohn’s disease， ulcerative colitis