時間干涉刺激干預精神分裂癥工作記憶缺陷有效性與腦區特異性及跨頻耦合機制

摘 "要""工作記憶缺陷是精神分裂癥核心臨床特征之一， 它與頂下小葉和背外側前額葉θ節律及跨頻耦合密切關聯。相比于傳統經顱交流電等腦節律調控手段， 時間干涉刺激（Temporal interference stimulation， TIs）具有靶向聚焦和誘導特定神經響應等特征， 為通過精準節律調控改善工作記憶缺陷提供可能性。本研究擬驗證TIs臨床干預有效性、腦區特異性并探索其作用機制。研究將入組100例首發精神分裂癥患者， 隨機分成4組， 分別予以靶向頂下小葉的θ振蕩TIs和傳統經顱交流電及各自偽刺激， 在干預前后收集行為與腦電數據， 驗證TIs干預精神分裂癥的工作記憶缺陷有效性并對比傳統經顱交流電療效。然后， 通過對比背外側前額葉和頂下小葉靶點的TIs效果探索其療效的腦區特異性。最后， 從跨頻耦合等多角度探究行為改變的腦電機制。本研究的實施有望為精神分裂癥的工作記憶缺陷治療提供新選擇和理論支撐， 為TIs干預工作記憶缺陷機理解析提供多維證據， 奠定臨床基礎。

關鍵詞""精神分裂癥， 工作記憶， 時間干涉刺激， 腦區特異性， 跨頻耦合

分類號""R749

1""問題提出

如何基于工作記憶的神經機制有效治療工作記憶缺陷， 是精神分裂癥領域研究的前沿熱點。精神分裂癥（Schizophrenia， SCZ）是精神科臨床最常見的重性疾病之一， 在中國， 人群中SCZ的終生患病率約0.7% （Huang et al.， 2019）。一般認為， SCZ的臨床特征主要涉及5個維度：陽性癥狀、陰性癥狀、認知功能損傷、情感癥狀和攻擊敵意。其中認知功能損傷與患者的社會功能、疾病的遠期結局密切相關， 而工作記憶缺陷（Working Memory Deficit， WMD）是SCZ認知功能損傷最核心的表現之一（Aleman et al.， 1999; Kochunov et al.，"2019）， 頂下小葉（Inferior Parietal Lobe， IPL）和背外側前額葉（Dorsolateral Prefrontal Cortex， DLPFC）等腦區的θ節律異常是SCZ患者WMD的可能機制（Barr et al.， 2017; Hahn et al.， 2018; Lynn amp; Sponheim， 2016; Moran amp; Hong， 2011; Senkowski amp; Gallinat， 2015; Smucny et al.， 2022）。

工作記憶缺陷與長期愈后關系密切， 對患者的遠期預后及社會功能的恢復有著重要影響， 但是目前缺乏有效的治療手段。近年來， 有學者提出時間干涉刺激（Temporal Interference stimulation， TIs）的技術（Grossman et al.， 2017）， 也稱為無創深部腦刺激技術。與傳統的神經調控手段相比， TIs在無創性、靶向聚焦性、誘導神經元產生特定頻率響應上優勢明顯， 這為TIs改善SCZ的WMD提供了可靠的理論基礎。因此， 探究TIs臨床干預有效性、腦區特異性及其作用機制， 對臨床治療和基礎研究具有意義。

第一， 確證TIs對SCZ的WMD的治療有效性， 可以為SCZ的臨床治療及其他精神疾病的精準調控提供新選擇。首先， 相較于其他無創神經調控手段， TIs具備較好的空間分辨精度、靶向性和無創性， 且提供了一種更為直接的誘導神經元按照特定頻率響應的調控方式（Grossman et al.， 2018）。因而， TIs可在不影響其他腦區的前提下， 實現無創靶向特定腦區的調節， 并規避有創深部腦刺激開顱手術所帶來的潛在風險。同時， 其特殊的調控方式能使得靶腦區產生目標振蕩頻率的神經響應。但目前TIs對精神疾病WMD的改善作用是否類似于甚至是優于傳統的經顱交流電刺激（transcranial Alternating Current Stimulation， tACS）仍未可知。因此， 驗證TIs對SCZ的WMD的臨床療效具備良好的創新性與先進性， 臨床意義較為突出。其次， TIs能很好地避開傳統手段需考慮的深度與聚焦性的權衡， 在面向重大精神疾病臨床治療的精準調控需求時， 具備較好的潛在臨床價值。TIs有效性的驗證及機制探索的研究將不僅局限于SCZ患者的臨床應用， 這一模式將為其他重大腦疾病（抑郁癥、物質成癮、兒童抽動癥等）基于精準神經調控的非藥物治療手段的開發及機制解析提供良好的示范。

第二， 靶向腦區特異性的探索是工作記憶神經調控領域的一個重要問題， IPL與DLPFC兩個腦區均與工作記憶行為密切相關。探究TIs在IPL與DLPFC兩個腦區的調控效果上是否存在特異性及其機制， 對理解兩個腦區在SCZ工作記憶改善中的功能具有重要意義， 并為傳統的神經調控手段在目標腦區的選擇方面提供新的線索。近年來， 工作記憶的tACS調控效應受到多個方面因素的影響， 其中最為重要的一個因素則是靶向腦區的特異性。以往相關研究提示， 基于θ振蕩頻率的tACS， 在分別靶向額葉（DLPFC）或者頂葉（IPL）區域時， 產生的工作記憶的改善效應有所不同（Grover et al.， 2022; Booth et al.， 2022）， 證明了tACS干預的腦區特異性的存在。同時也有研究者認為TIs的神經機制與tACS可能存在一定相似性（Guo et al.， 2023; Zhang et al.， 2022）， 那么作為一個靶向性較強的技術， TIs在干預SCZ的WMD是否依然存在靶向腦區的特異性仍有待進一步的驗證。因此， 有必要設計實驗對TIs干預的腦區特異性進行探索， 這對于厘清IPL和DLPFC在SCZ工作記憶改善中的角色與地位有著重要意義， 可為工作記憶缺陷的調控及神經機制探索奠定基礎。

第三， 目前TIs調控行為的神經機制還有待探索。對比TIs調控前后的腦機制層面的變化， 不僅能為TIs的神經機制解析提供新證據， 而且也為SCZ工作記憶缺陷的神經機制探索奠定基礎。近年來一些研究者發現， θ節律以及θ-γ節律的跨頻耦合在SCZ患者的WMD中起到關鍵的作用（Adams et al.， 2020; Barr et al.， 2017; Lynn amp; Sponheim， 2016）; 本研究的預實驗及前期研究基礎所提示的， 基于θ振蕩的TIs能夠有效干預SCZ患者和大鼠模型的WMD， 這也說明了大腦中θ節律的重要性。因此， 對比TIs調控前后的多個腦區活動、跨頻耦合及腦區間協同作用機制的變化， 可進一步探索TIs的多層面調控機制， 考察TIs調控機理與SCZ的WMD神經機制的關聯， 并為TIs的機理解析提供新的證據， 也為θ節律或者跨頻耦合在工作記憶缺陷中的重要作用提供進一步的證據。

綜上所述， 確證基于θ振蕩TIs對SCZ的WMD的治療有效性和腦區特異性， 并探索其神經機制， 可為SCZ的臨床治療及其他精神疾病的精準調控提供新選擇， 有助于厘清IPL與DLPFC兩個腦區在工作記憶改善中的異同及各自的角色， 為TIs的調控機理解析和工作記憶機制探索提供新的證據和理論支撐。因此， 從理論建構和實際運用的角度出發， 開展基于θ振蕩的TIs對SCZ的WMD臨床干預及作用機制的探索研究是非常必要的。

2""時間干涉刺激的研究現狀與趨勢

2.1 "時間干涉刺激干預精神分裂癥患者工作記憶缺陷具備有效性的依據

2.1.1""時間干涉刺激的基本原理

近些年， Grossman等人（2017）提出了可以無創調控大腦深部核團的時間干涉刺激的技術理念（Grossman et al.， 2017）。該調控方法的原理為：單純高頻的電場（gt;1000 Hz）并不能引起神經元響應， 如果同時施加兩個高頻電場， 并且兩電場的頻率存在微小差異時（2000 Hz和2010 Hz）， 兩電場互相干涉（疊加）區域的神經元就會以這個差異值的頻率（包絡頻率：10 Hz）被激活， 并以幾乎相同的頻率開始發放。

在TIs的行為表現層面：研究者在使用TIs對小鼠的運動皮層進行調控時， 可以引發小鼠前爪的活動， 當改變包絡頻率（從1 Hz到15 Hz）時， 小鼠前爪的運動頻率也會隨之改變。研究者通過簡單的物理建模和仿體實驗驗證了這種時間干涉刺激的概念， 并且在活體上觀察到了TIs使小鼠的神經元按照特定包絡頻率（例如：10 Hz）進行發放的現象， 而在電場路徑上其他無關腦區則不會受到影響（Grossman et al.， 2017）。

在TIs的物理機理層面：Mirzakhalili等人（2020）探索TIs的生物物理原理的工作表明， 離子通道介導的電流整流使得神經元對于TIs做出了特定頻率的響應（Mirzakhalili et al.， 2020）。Grossman等人（2017）則認為是神經元細胞膜上所固有的低通濾波特性導致了TIs現象的出現（Grossman et al.， 2017）。

在TIs的神經機制層面：以往的研究證據表明TIs的電場強度和電流強度無法實現讓神經元直接產生動作電位， 而是通過閾下調控的方式借助于相位同步實現了對神經元反應的調控（Howell amp; McIntyre， 2021）， 這與傳統的tACS手段在生物學機理上十分的相似（Guo et al.， 2023; Tavakoli amp; Yun， 2017）， 而tACS也被證明了可以改善工作記憶（Booth et al.， 2022）。同時， 也有研究者指出TIs能夠引起錐體神經元的響應（Cao amp; Grover， 2019）， 而近期的研究也提示錐體神經元對于工作記憶而言是必須的， 并且參與到了工作記憶的各個階段中（Vogel et al.， 2022）。因此， 從這些角度出發， 我們有理由推測TIs能夠調控工作記憶行為。

2.1.2 "時間干涉刺激的安全性與聚焦性

在安全性方面：Rampersad等人（2019）運用有限元方法對TIs在人腦內產生的電場進行仿真， 結果表明TIs在深部腦區的電場強度與經顱交流電刺激相似， 但對淺表區域產生的刺激較小（Rampersad et al.， 2019）; 實驗人員采用清醒的小鼠進行TIs實驗， 24小時后對小鼠使用DNA損傷標識物、小膠質細胞標識物等進行免疫組織化學檢測， 發現TIs并未改變神經元密度或細胞凋亡數， 也未發現小膠質細胞和星形膠質細胞的失活等現象（Grossman et al.， 2017）; 最重要的是， 國內外的研究者在健康人類被試上的實驗均表明， 采用常規的刺激參數（例如：2"mA， 20/70 Hz， 30 min）， TIs是安全的（Piao et al.， 2022）， 并且引起的副作用較小且可耐受， TIs引起的副作用和傳統的tACS相似（Piao et al.， 2022; Violante et al.， 2023; Zhang et al.， 2022）。這些研究均證明了TIs在臨床運用上的安全性。

在聚焦性方面：有研究者針對電極設置與刺激參數進行了優化， 并獲得了更好的聚焦性與更大的電場強度（Cao amp; Grover， 2019）， 這保證了TIs在實際運用中的聚焦性。相較于單通道而言， 多個通道的TIs能夠使其聚焦性得到大幅提升（Song et al.， 2021）。此外， 一些研究還試圖使用更先進的算法方法（例如人工神經網絡）來設計TIs的刺激參數， 從而在單個個體上實現更具聚焦性的刺激（Stoupis amp; Samaras， 2022）。例如， 有研究者認為基于特定人工智能算法可以設計實現高聚焦性的TIs技術， 從而有效且無創恢復視覺（Wang， Deng， amp; Kuang， 2021）。同時已經有研究者運用TIs來探尋癲癇病人的致病位點， 并且可以誘發與植入型電極相同的行為反應和電生理學變化， 這也證明了TIs在沒有較多電極的情況下可實現對大腦局部區域的精準刺激， 因此可用來精準定位癲癇病灶（Collavini et al.， 2021）。因此， 相較于傳統的調控手段而言， TIs在對目標靶區的靶向性和聚焦性是要優于tACS的。并且在保證安全性的前提下， 在未來的研究中可以嘗試對深部腦區進行聚焦性調控。

2.1.3""時間干涉刺激調控個體行為的證據及與tACS等傳統手段的對比

在運動功能改善方面：Ma等人（2021）的研究首次證明了在健康被試上， 采用20/70 Hz的TIs能夠提升個體的運動功能（Ma et al.， 2021）。同時， 來自另一個研究組的證據也表明， 與經顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation， tDCS）類似， TIs能夠增加初級運動皮層和次級運動皮層之間的功能鏈接（Zhu et al.， 2022）。相關研究證據也表明：靶向紋狀體80 Hz的TIs能夠調節與運動學習相關的紋狀體腦區的神經元的活動（Vassiliadis et al.， 2024）。

在記憶能力的調控方面：以健康人類被試為研究對象， Grossman所在研究團隊的數據表明， 長時間暴露于靶向海馬腦區的5 Hz的TIs可以改善記憶的準確度， 并且運用仿真和實測證明了TIs調控海馬腦區活動的可控性與靶向性， TIs可以有效調控記憶任務中海馬腦區的活動（Violante et al.， 2023）。同時， Zhang等人（2022）也證明了TIs可以調控健康人類被試在高任務難度下的工作記憶行為表現， 并且與tACS產生的調控效果相似（Zhang et al.， 2022）。綜上所述， 前人的研究證據表明， TIs可以有效調控正常健康被試的行為， 并且這種調控效果與傳統的調控手段相同。需要注意的是：前人研究證據中所體現的TIs與傳統手段在改善作用上的相似性， 有可能是源于調控正常被試行為的天花板效應。

與tACS等傳統的手段相比， TIs具備較好的聚焦性和較高的空間分辨率， 能實現對目標腦區的精準調控， 并且在實現深部腦區的調節的同時又不影響皮層腦區; TIs能避免作用范圍的彌散性， 更可控， 靶向性更強。

因此， 考慮到前述的TIs與tACS在調控機理上的相似性， 結合已有研究披露的TIs在健康被試上的有效性， 對SCZ的WMD臨床干預而言， 我們猜測TIs可以有效干預精神分裂癥患者的工作記憶缺陷; 同時， 鑒于TIs在精準調控能力和靶向性方面要好于tACS以及正常被試調控的天花板效應等因素， 我們猜測TIs在SCZ患者上的改善效應可能會優于tACS。所以， 在臨床上運用TIs干預SCZ的工作記憶缺陷進行有效性驗證， 并探討其背后的神經機制十分重要且迫切， TIs可能是未來SCZ等神經精神疾病的臨床治療中非常有潛力的工具選擇。

2.2""時間干涉刺激調控精神分裂癥患者工作記憶缺陷可能存在腦區特異性的依據

2.2.1""精神分裂癥工作記憶缺陷的兩個關鍵腦區

工作記憶在各種高級認知功能中扮演著重要角色， Baddeley（1992）認為工作記憶是指認知過程中， 在短時間內對信息進行存儲和加工的一種能力， 工作記憶一般被分為編碼、保持和提取三個階段（Baddeley， 1992）。對工作記憶神經機制的分析表明， 不同工作記憶任務（比如言語工作記憶任務與空間工作記憶任務）的激活腦區有所差異， 但對這些研究的匯總分析則發現前額葉皮層和頂葉皮層在完成不同的工作記憶任務時都表現出一致的激活， 因此頂葉皮層和前額葉皮層被認為在各種類型的工作記憶中都扮演著關鍵角色（Christophel et al.， 2017）。

工作記憶缺陷被認為是SCZ的內表型特征之一。Hahn等人（2018）的研究也發現后頂葉皮質功能異常影響工作記憶存儲， 并且IPL等相關的后頂葉皮層區域的功能障礙是精神分裂癥患者工作記憶存儲缺陷的核心（Hahn et al.， 2018）。靜息態功能成像的研究也提示， SCZ患者工作記憶得分與后頂葉區域的分數低頻振幅存在顯著相關（Fryer et al.， 2015）。

除了IPL的功能異常外， 結構磁共振成像研究提示SCZ的工作記憶缺陷與前額葉的皮質體積及厚度、灰質神經突觸密度指數等研究參數的下降相關（Liu et al.， 2019; Nazeri et al.， 2017; Wheeler et al.， 2014）。大部分有關工作記憶腦區功能的功能磁共振研究結果顯示， 工作記憶缺陷與前額葉尤其是DLPFC的功能異常相關（Van Snellenberg et al.， 2016）， 主要表現為在工作記憶任務中DLPFC區域激活的異常。有關腦區功能連接的研究則提示SCZ的普遍特征表現為DLPFC與其他區域如海馬、顳葉、IPL等功能連接的損害（Deserno et al.， 2012; Fang et al.， 2018）。

對SCZ患者WMD磁共振影像數據的元分析的結果也都提示：IPL和DLPFC這兩個腦區在SCZ工作記憶缺陷中扮演著十分關鍵的角色（Daniel et al.， 2016; Minzenberg et al.， 2009; Wang， Cheng， et al.， 2021; Wu amp; Jiang， 2020）。這也暗示著：如果以IPL和DLPFC兩個腦區為靶向調控腦區， 可能對SCZ工作記憶缺陷起到一定的改善作用。

2.2.2""θ節律在精神分裂癥患者工作記憶缺陷中的關鍵角色

節律性的神經電活動是大腦認知功能的基礎。無論是單個神經元的放電、神經元集群的活動還是神經網絡的活動都呈現出一定的節律性， 這種節律性的活動就被稱為大腦神經節律（Uhlhaas amp; Singer， 2010）。大腦中一個非常重要的節律就是θ節律， 一般認為θ節律的產生依賴于內側隔核?海馬神經環路的相互作用或者是海馬區的中間神經元與錐體細胞局部的相互作用（Herweg et al.， 2020）。同時， 通過前額葉皮層等腦區與海馬的連接或者神經網絡中的聯系， 在前額葉皮層也能觀察到明顯的θ節律（Pignatelli et al.， 2012）。研究發現θ節律與許多行為之間存在著對應關系， 重要的是θ節律在記憶過程中起到關鍵作用（Herweg et al.， 2020）。研究認為信息編碼階段中， θ節律的波峰相位與長時程增強對應; 而在信息提取階段， θ節律的波谷相位與長時程抑制對應， 也就是說θ節律與突觸可塑性的調節相對應（Hasselmo"amp; Stern， 2014）。

對于工作記憶而言， 頂葉θ節律在工作記憶的信息存儲和信息操縱中均扮演著重要角色， 具體表現為工作記憶維持期間頂葉θ節律的幅值會隨著記憶負荷和記憶任務需求的增加而增加（Palva"amp; Palva， 2011; Sauseng et al.， 2010）。除此之外， 最近的一項研究則提示， DLPFC的θ節律與工作記憶中的信息的保持階段有著密切聯系（Brzezicka et al.， 2019）。Griesmayr等人發現， 相比于簡單記憶任務， 高難度任務在工作記憶維持期間， DLPFC區域的θ節律活動更為明顯（Griesmayr et al.， 2010）。

對于精神分裂癥患者的相關研究均提示了：θ節律在頂葉和額葉區域的幅值異常和θ節律在腦區間的相位同步性異常等神經機制與SCZ工作記憶缺陷之間存在著非常強的聯系（Adams et al.， 2020; Moran amp; Hong， 2011）。盡管這些研究的結論不盡相同， 但是都提示了一個很重要的信息：SCZ患者的IPL和DLPFC兩個關鍵腦區對θ節律調整能力低下（Lynn amp; Sponheim， 2016）。

2.2.3 "θ振蕩的經顱交流電調控工作記憶行為的腦區特異性

經顱交流電刺激作用機制是通過引起大腦神經振蕩和誘導長期突觸可塑性來調節大腦活動， 進而調節認知過程（Elyamany et al.， 2021）。節律性的tACS能夠誘發被干預腦區相同頻段的神經振蕩活動。以正常的老年人群體為研究對象， Grover等人（2022）證明了采用θ振蕩的tACS在改善老年人的工作記憶時存在明顯的腦區特異性。對IPL腦區的θ振蕩的tACS可以有效改善老年人工作記憶， 而對DLPFC腦區的θ振蕩的tACS則不會引起老年人工作記憶的顯著改善（Grover et al.， 2022）。其他研究者也提供了同樣的證據， 在工作記憶廣度測試中利用θ振蕩的tACS分別刺激健康被試的左側頂葉和左側額葉時， 結果發現與偽刺激條件相比， 被試工作記憶存儲能力的提高在刺激左側頂葉時最為明顯， 而刺激額葉時并未發現上述效應（Jau?ovec amp; Jau?ovec， 2014; Jau?ovec et al.， 2014）。但是Alekseichuk等人（2016）卻發現靶向額葉θ振蕩的tACS也能調控工作記憶行為（Alekseichuk et al.， 2016）。盡管上述研究證據在結論上存在著不一致的地方， Booth等人（2022）的系統綜述表明在大腦后端（Posterior）進行的θ振蕩的tACS能夠有效調控工作記憶， 且為強證據; 而在大腦前端（Anterior）進行的θ振蕩的tACS的調控則不那么有效， 要弱于后端（Booth et al.， 2022）。

也就是說， 上述研究表明θ振蕩的tACS在調控工作記憶時存在腦區特異性， 且后端（Posterior）腦區的調控效果要優于前端（Anterior）腦區效果。結合前面所述的TIs與tACS在神經機制層面和行為學層面的相似性， 我們猜測， θ振蕩TIs在分別靶向IPL和DLPFC腦區干預SCZ患者的WMD時， 可能會存在腦區特異性。

但是有一點需要注意的是：關于tACS作為治療SCZ工作記憶缺陷的潛在工具的相關研究仍處于起步階段， 而且其研究結果存在不同程度的爭議。Hoy等人（2016）發現在左側DLPFC上40 Hz的tACS調控并未使SCZ患者的工作記憶行為發生改變（Hoy et al.， 2016）。而另一個研究小組發現以θ振蕩的tACS同時調控左側DLPFC和左側后頂葉區域能夠改善工作記憶任務的表現， 且持續五天的tACS刺激所引起的改善在50天后隨訪中仍可以被觀察到（Sreeraj et al.， 2017; Sreeraj et al.， 2019）。但尚未有人運用θ振蕩tACS靶向IPL腦區來改善SCZ患者的工作記憶缺陷， 其調控效果也仍需進一步的驗證。

綜上所述， 雖然IPL和DLPFC是SCZ患者工作記憶損傷的兩個核心關鍵腦區， 且以往研究也提示SCZ患者工作記憶損傷與IPL和DLPFC腦區在θ節律調整能力的低下密切相關， 但基于θ振蕩的tACS在調控工作記憶時存在腦區特異性（Posterior腦區優于Anterior腦區）。結合前述的TIs與tACS的相似性， 可推測θ振蕩的TIs在分別靶向IPL和DLPFC腦區調控SCZ患者WMD時可能會存在腦區特異性。

2.3""時間干涉刺激調控精神分裂癥患者工作記憶缺陷可能的神經機制

根據頻率信息的不同， 大腦內神經節律按照其波段可以劃分為Delta （lt;4 Hz）節律， Theta （4～7 Hz）節律， Alpha （8～13 Hz）節律， Beta （14～30 Hz）節律和Gamma （gt;30 Hz）節律。除了大腦能夠自發產生神經節律， 我們也能夠通過外界有節律的刺激（tACS/TMS等）改變大腦內相應頻段的神經節律性活動， 引發相位鎖定（Adaikkan amp; Tsai， 2020）， 這被稱為“神經振蕩夾帶”現象（neural entrainment）。基于θ振蕩的神經夾帶導致大腦的θ節律發生改變， 從而引起學習和工作記憶等高級腦功能改變的現象， 在目前研究中得到了較多的關注， 而θ振蕩的TIs可能也是誘發神經振蕩夾帶現象的方法之一。但通過θ振蕩的TIs干預SCZ患者工作記憶缺陷背后可能的神經機制仍有待進一步的探索。

以往腦電圖和腦磁圖相關的研究證據提示， θ振蕩的tACS在調控工作記憶時， 其背后的神經機制主要體現以下幾個方面：

θ節律的幅值與能量：Vosskuhl等人（2015）運用低于個體θ頻率的tACS調控被試的工作記憶時，"發現頂葉腦區的θ節律的能量顯著增強（Vosskuhl"et al.， 2015）; 而Chander等人（2016）的研究卻表明tACS刺激會降低額中線區域的θ節律的能量（Chander et al.， 2016）; Pahor和Jau?ovec"（2018）發現雙側頂葉和右側額頂區域θ振蕩的tACS可以降低靜息態θ節律的幅值（Pahor amp; Jau?ovec， 2018）。雖然θ振蕩的tACS引起的改變還存在諸多爭議， 但θ節律的幅值與能量是我們在探索TIs調控的神經機制時需要關注的一個潛在指標。

θ節律的相位同步性：θ節律的相位?相位同步能夠有效地促進跨腦區的信息交流， Alekseichuk等人（2016）發現θ振蕩的tACS會引起大腦網絡全局θ相位同步性的增強（Alekseichuk et al.， 2016），"并且這一增強和工作記憶行為呈現正相關; Reinhart和Nguyen"（2019）的研究表明， 高精度θ振蕩的tACS會導致額葉和顳葉腦區之間的相位同步性的增強（Reinhart amp; Nguyen， 2019）。這些研究提示著我們， θ振蕩的tACS可能會引起腦區間相位同步性的增強， 這可能是TIs調控工作記憶行為的一個可能的腦電層面的改變。

θ振蕩的經顱交流電調控行為的跨頻耦合機制：

除了θ節律之外， 大腦的γ節律也被認為與個體行為之間存在著密切相關。例如：已有研究結果提示基于γ振蕩的方形脈沖包絡調制會影響小鼠的睡眠行為（Liu et al.， 2021）。而對工作記憶而言， 不同頻率范圍內的神經振蕩原則上可以獨立地工作、運行， 但是實驗中發現它們可能會同時出現， 進而相互調節、相互作用。這種神經振蕩在不同頻段之間存在動態耦合關系被稱為跨頻耦合（cross-frequency coupling， CFC）。越來越多的研究發現跨頻耦合在工作記憶中扮演著十分關鍵的角色（Abubaker et al.， 2021）。跨頻耦合通常包括相位?幅值耦合（phase-amplitude coupling， PAC）、相位?相位耦合、幅值?幅值耦合。

相位?幅值耦合：在工作記憶任務中， PAC是一個至關重要的耦合關系。PAC指的是一個低頻振蕩的相位和一個高頻振蕩的幅值具有相位同步的現象， 腦區內部的PAC反映的是腦區的信息加工整合能力。這其中θ-γ節律的PAC與工作記憶非常相關（Senkowski amp; Gallinat， 2015）， 通過在θ振蕩的波峰或波谷之間同步疊加γ振蕩可以使得工作記憶中的多個對象可以被同時保持。研究者認為耦合在θ振蕩單個周期中的γ振蕩的個數代表了工作記憶項目的個數， 如果θ振蕩的周期越長， 頻率越慢， 那么能夠耦合γ振蕩的個數就會越多， 工作記憶的容量就會越大（Lisman， 2010; Lisman amp; Buzsáki， 2008; Lisman amp; Jensen， 2013）。

Vosskuhl等人（2015）通過tACS降低個體θ節律的頻率， 從而使得耦合的γ振蕩的個數增加， 發現了被試的工作記憶容量增加（Vosskuhl et al.， 2015）; Wolinski等人（2018）則更進一步證實了這個理論， 他們發現使用4 Hz振蕩的tACS可以增加工作記憶容量， 相反7 Hz振蕩的tACS則會降低工作記憶容量（Wolinski et al.， 2018）。Bender等人（2019）也提供了相關證據， 4 Hz振蕩的tACS可以提升個體在高任務難度下的工作記憶表現（Bender et al.， 2019）。Grover等人（2022）采用4 Hz振蕩的tACS在靶向老年人的IPL腦區時可以顯著改善老年人的工作記憶行為（Grover et al.， 2022）。這些證據指向一個重要結論， 4 Hz振蕩靶向IPL腦區的tACS有助于通過跨頻耦合來改善工作記憶行為， 提示了跨頻耦合在WMD中的重要性。

同時， 從工作記憶的神經機制角度來看：近些年來， 越來越多的研究者認為PAC， 尤其是θ與γ節律的PAC異常是SCZ、老年人等群體工作記憶缺陷的一個很重要的原因（Abubaker et al.， 2021; Barr et al.， 2017; Lynn amp; Sponheim， 2016; Reinhart amp; Nguyen， 2019; Senkowski amp; Gallinat， 2015）。結合前面所述的TIs調控機制上與tACS的相似性， 我們猜測通過給予4 Hz θ振蕩的TIs刺激可能會恢復SCZ患者腦區的PAC異常， 進而PAC的改變作為神經機制顯著改善SCZ患者的工作記憶缺陷， 但這個推測有待通過實驗來進行驗證。

為了能夠驗證跨頻耦合理論模型的可解釋性， 而且前述的大量研究證據都提示低頻θ振蕩（4 Hz）有助于個體的工作記憶改善。因此， 研究選擇了4 Hz作為θ振蕩TIs的頻率來改善SCZ患者的工作記憶缺陷。

綜上， θ節律的異常以及θ-γ節律的跨頻耦合異常可能都在SCZ患者工作記憶缺陷中發揮著非常重要的作用， 但TIs能否通過上述神經機制顯著改善SCZ患者的工作記憶缺陷還不清楚， 并且行為的改變能否被前述的神經機制所支撐， 仍需要實驗證據的支持和論證。

3""研究構想

在運用θ振蕩的TIs刺激來改善SCZ患者的WMD時， 有以下三個方面值得進行研究與探索：

第一， TIs作為目前國際上一種前沿的新型神經調控技術， 在無創性、靶向和聚焦性、誘導神經元集群產生特定響應上都有著較大的優勢， 可規避傳統調控手段的不足， 但其在SCZ患者工作記憶缺陷的干預有效性方面仍有待驗證， 并且其改善效果是否會與傳統的tACS的療效存在顯著差異尚不清楚。

第二， 對基于θ振蕩TIs在分別靶向IPL和DLPFC腦區來改善SCZ患者工作記憶缺陷時， 其改善效果是否存在腦區特異性還不明確， 采用θ振蕩的TIs究竟是在靶向DLPFC腦區時改善效果更強， 還是在靶向IPL腦區時改善效果更強， 仍有待進一步探索。

第三， θ振蕩的TIs調控SCZ患者WMD的神經機制還不清晰， TIs調控WMD是引起了腦區內θ節律能量的改變、腦區間相位同步性的改變， 還是引起了θ-γ節律跨頻耦合強度的變化仍有待進一步探索， TIs的調控機理與工作記憶缺陷機制的解析仍需要證據的支撐。

第四， 考慮到SCZ患者異質性等因素的影響， 本研究也將從臨床干預手段交叉試驗的角度進行自身對照， 來進一步確證對比TIs與tACS的臨床療效。

TIs對精神疾病臨床癥狀的干預有效性研究， 對于疾病的臨床治療干預有著重要意義和應用價值。所以， 非常有必要采取適當的實驗研究來開展TIs對SCZ工作記憶缺陷的療效驗證， 探索其療效是否存在腦區特異性， 并進一步揭示TIs治療工作記憶缺陷的神經機制。

因此， 在以往研究的基礎上， 本研究運用θ振蕩（4 Hz）的TIs和θ振蕩（4 Hz）的tACS靶向頂葉皮層的IPL腦區， 配合偽刺激組來確證TIs干預SCZ患者工作記憶缺陷的臨床療效， 并與傳統手段進行對比; 其次， 本研究也將運用θ振蕩（4 Hz）的TIs靶向額葉皮層的DLPFC腦區， 以揭示TIs對SCZ患者工作記憶缺陷的改善是否存在腦區特異性; 最后， 采用腦電圖監測TIs調控前后患者基于工作記憶行為學腦電的改變， 以探索TIs改善工作記憶的神經機制和SCZ工作記憶缺陷的潛在機理。此外， 鑒于精神分裂癥患者腦結構個體差異較大， 本研究在實施過程中將采用個體建模。

綜上， 本研究將從行為學層面與神經機制兩個層面展開， 具體來說分為如下四項研究內容：

3.1""研究1： θ振蕩時間干涉刺激對精神分裂癥患者工作記憶缺陷的干預有效性及療效對比

采用隨機對照研究， 以視覺工作記憶中最常用的經典行為范式：樣本延遲匹配任務（Delayed matching to sample， DMS）作為SCZ 患者工作記憶行為和認知功能的評估手段并同時結合腦電圖記錄、臨床量表評估收集多維度數據， 納入18～55歲的100例首發精神分裂癥患者作為研究對象， 隨機平均分配至不同實驗組別。研究將設置TIs組（4 Hz）、tACS刺激組（4 Hz）、TIs偽刺激組及tACS偽刺激組共四個組別， 靶向IPL腦區（Brodmann area 40， BA40）。研究將從SCZ患者的認知功能成套測驗評估以及DMS的行為學變化等多維度交叉驗證評估θ振蕩TIs對SCZ患者的工作記憶缺陷的療效， 然后對比θ振蕩tACS組的行為學改變， 驗證θ振蕩TIs的改善療效是否與θ振蕩tACS的改善療效之間存在顯著差異。與健康人群相比， SCZ患者的病灶位置、疾病程度或臨床特征不同， 個體腦模差異性較大， 這可能會對TIs的靶向性、聚焦性和電流衰減產生較大程度影響。因此， 在TIs干預實施中， 本研究將采用SimNIBS軟件導入每個SCZ患者核磁掃描形成的個體化影像數據， 完成個體化建模; 個性化建模完成后， 本研究將結合HD-target軟件給予的初步刺激參數， 通過在SimNIBS軟件代碼的編寫， 不停迭代更新來實現個性化電極位置、電流強度等刺激參數的最優配置。在樣本延遲匹配任務設計時， 研究可設計不同難度的工作記憶任務， 以此來考察θ振蕩的TIs和tACS的療效是否均適用于所有任務難度條件， 為機制的解析提供線索， 使其更加具備針對性; 此外， 設置不同任務難度可以避免行為學中可能出現的“天花板效應”對治療效果產生的干擾。

3.2 "研究2："時間干涉刺激改善精神分裂癥患者工作記憶缺陷的腦區特異性

以研究1為基礎， 研究2依然采用隨機對照研究， 運用DMS任務并同時結合腦電圖記錄、臨床量表評估收集多維度數據， 納入50例首發SCZ患者作為研究對象， 隨機平均分配至TIs組（4 Hz）和TIs偽刺激組， 但研究2選擇靶向DLPFC （BA9）腦區。因此， 研究2將結合研究1中靶向IPL腦區TIs的臨床療效， 來驗證TIs改善SCZ患者WMD時是否存在腦區特異性。

3.3 "研究3： 時間干涉刺激改善精神分裂癥患者工作記憶缺陷的神經機制

研究3將運用研究1與研究2中所采集到腦電記錄數據， 對比分析腦區θ振蕩的能量， 腦區間θ節律相位同步性以及θ-γ的跨頻耦合等多個指標在TIs調控前后的改變， 同時對比分析前述指標的變化情況在組間是否存在顯著差別， 考察腦電數據的變化與行為層面改變之間的對應關系， 來解析TIs調控SCZ患者工作記憶行為的神經機制， 并探索腦電層面的改變能否有效支撐行為層面的改變。

3.4""研究4："時間干涉刺激與經顱交流電改善精神分裂癥患者工作記憶缺陷的交叉試驗

為了能有效避免SCZ患者的異質性因素帶來的影響， 研究4將新納入50例首發SCZ患者作為研究對象， 平均分配至2組， 其中一組臨床患者首先接受TIs的干預治療， 隨后接受tACS的干預治療。研究將在3個關鍵時間點——基線、TIs治療結束以及tACS治療結束時， 對患者進行認知功能成套測驗評估以及DMS的行為學變化等多維度進行自身對比， 評估TIs與tACS對SCZ患者的工作記憶缺陷的療效。同時， 另外一組臨床患者先行接受tACS的干預治療， 隨后進行TIs的治療， 同樣也在上述3個時間節點進行對應評估， 以平衡干預順序對試驗結果的影響。

4""理論建構與創新

4.1""時間干涉刺激：神經調控干預手段的創新

目前對于SCZ臨床患者的認知功能障礙乃至工作記憶缺陷的治療上， 藥物治療總體療效有限， 缺少有效治療SCZ患者工作記憶缺陷的藥物。而在物理調控方面， 各項技術干預的效果不盡理想：tDCS因作用靶部位彌散導致調控效果不一; tACS干預的臨床療效和機制仍需探索， 且礙于空間分辨率不足和無法靶向深層腦區導致臨床運用面臨挑戰; TMS則因效應微弱， 對主試要求較高， 存在誘發癲癇風險需進一步優化。TIs作為當今國際前沿、熱門的新興神經調控技術具備了無創性、靶向和聚焦性、誘導神經元產生特定頻率響應的有效性等多個維度的優勢， 且其他研究者的相關研究結果對這一技術的療效驗證給出了強有力的證據支撐。因此， 本研究采用TIs技術干預SCZ臨床患者的工作記憶缺陷并與傳統的tACS療效進行對比， 治療效果確切且前景樂觀。運用最新的TIs技術干預SCZ工作記憶缺陷并進行療效驗證是本研究的特色， 且目前尚無單獨使用TIs對SCZ的WMD進行臨床干預并與傳統手段對比療效的研究， 研究具有較強的創新性和先進性。同時， 本研究也將驗證θ振蕩tACS干預SCZ工作記憶缺陷的療效， 在此之前僅有兩篇有關此方面的個案報告。

4.2""腦區特異性的研究與基于跨頻耦合的機制解析

腦區特異性：近些年來， 額葉皮層和頂葉皮層， θ振蕩與γ振蕩， 其所代表的是神經調控手段在改善工作記憶行為方面是否存在頻率和位置特異性這一國際前沿研究熱點問題， 尤其是頂葉皮層的低頻θ振蕩是否可以有效改善工作記憶行為。這一研究問題的闡明對工作記憶的干預研究有著十分重要的意義。但目前尚缺乏TIs在調控SCZ工作記憶缺陷時存在腦區特異性的證據。因此， 通過TIs這一神經調控手段干預不同腦區之間的神經振蕩節律， 建立腦區—θ節律—工作記憶行為之間的因果關系。一方面既有助于厘清IPL腦區和DLPFC腦區參與工作記憶加工的程度和角色; 另一方面也可以為未來TIs技術干預工作記憶缺陷的方向提供證據支持， 對SCZ的臨床物理治療意義和創新性突出。

跨頻耦合理論：本研究采用特定的較低頻率（4 Hz）的θ振蕩的TIs技術來改善工作記憶缺陷， 結合工作記憶行為學范式， 從多個分析指標角度（腦區的節律與跨頻耦合， 以及腦區間相位同步）解析神經機制。有助于驗證跨頻耦合機制異常（θ振蕩頻率越高， 單位周期內耦合γ振蕩的個數越少， 工作記憶容量越小）與工作記憶缺陷之間的角色關系， 為工作記憶在跨頻耦合方面的理論構建提供關聯性證據， 并為其他神經調控手段的機理解析提供理論參考， 是較為重要的創新點。

4.3""臨床及基礎研究的應用前景的創新

臨床應用拓展上：本研究以精神分裂癥為出發點， 在TIs技術對精神分裂癥的療效驗證后， 研究的整體研究方案與思路可擴展至其他重大腦疾病的研究， 比如抑郁癥、物質成癮、兒童抽動癥等等。這一模式為其他重大疾病基于無創深部腦刺激的臨床研究及運用提供了良好的示范， 為疾病早期識別指標體系的建立提供依據， 為這些疾病的反饋調節和個性化診療提供解決方案。

基礎研究上：一方面， TIs技術有效性的驗證及機制探索的研究能夠為TIs技術誘導神經元激活提供臨床驗證的證據; 另一方面， 在tACS、TMS等常規手段之外， 其提供了一種新的神經調控手段， 為注意、學習行為、情緒改善等方面的干預調控和機制解析等基礎研究提供較為直接的因果論證和有效手段。

靶向深部腦區的拓展上：需要值得注意的是， 針對額葉與頂葉等淺層腦區來說， 與tACS相比， TIs技術聚焦性和靶向性的優勢較弱， 其在電場模擬計算難度則更高， 差頻電場所形成包絡波位置/強度等個體差異性較大。同時， 從相位協同刺激及多腦區同步刺激的角度來說， 傳統的tACS已經在工作記憶的調控上實現了針對相位、頻率和多腦區同步的高精度調控， 但TIs卻無法實現。但在靶向深部腦區（如海馬、基底神經節等相關腦區）進行臨床干預時， TIs作為一種無創腦刺激技術， 確實具有強烈而鮮明的調控優勢。因此本研究旨在初步驗證TIs這一技術靶向淺層腦區治療SCZ患者工作記憶缺陷時是有效的， 并與傳統的tACS手段進行臨床療效的對比， 提供一種新治療方法與治療手段的可行性。這也為未來將靶向腦區擴展至深部腦區（如海馬， 前扣帶回）展開進一步研究可能提升臨床療效提供了參考。可在保證安全的前提下， 提升其精準度和聚焦性， 有助于提高神經調控的效率， 以期在使用無創手段的條件下可以接近甚至是達到有創深部腦刺激的效果。綜上， 采用TIs技術干預工作記憶缺陷的有效性驗證、腦區特異性探索和機制解析為SCZ的臨床治療提供了基于機制的、頗具潛力的、新的靶向無創治療手段和理論支撐， 奠定TIs臨床運用基礎; 有助于厘清IPL腦區和DLPFC腦區及跨頻耦合理論在SCZ工作記憶改善中的角色; 可推廣至臨床其他重大腦疾病治療， 前景確切且樂觀; 并為基礎研究提供了新的調控方式和目標腦區的參考。以此為出發點， 本研究有望為SCZ等重大腦疾病的臨床治療提供新的方案， 具備潛在治療應用價值， 同時為腦機制的探索等基礎研究提供新的工具、新的證據和新的視角。

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The effectiveness and brain region specificity of temporal interference stimulation for working memory deficits in schizophrenia and the mechanism of cross-frequency coupling

DENG Hu¹， FU Yanran¹， WU Gang²

（¹"Peking University Huilongguan Clinical Medical School， Beijing Huilongguan Hospital， Beijing 100096，"China）

（²"The Second People's Hospital of Guizhou Province， Guiyang"550004， China）

Abstract： Working memory deficit （WMD） represents a pivotal clinical feature of schizophrenia （SCZ）. The mechanisms of theta oscillation and cross-frequency coupling in the inferior parietal lobule （IPL） and dorsolateral prefrontal lobe （DLPFC） are closely associated with WMD. Previous neuromodulation tools， such as transcranial alternating current stimulation （tACS）， have been demonstrated to be inadequate in terms of both focality and treatment efficacy in the context of working memory improvement. Temporal interference stimulation （TIs）， which has high focality and the capacity to induce specific neural oscillations， offers a potential avenue for precise intervention in the improvement of WMD. The objective of this project is to provide evidence to verify the effectiveness， brain region specificity and cross-frequency coupling mechanism of clinical intervention for TIs. The study will randomly assign 100 patients with first-episode schizophrenia to one of four groups. Each group will receive a different intervention： theta oscillation of TIs， theta oscillation of tACS， pseudo-stimulation of TIs， or pseudo-stimulation of tACS. The target areas for all groups are the inferior parietal lobule. Moreover， we will gather data on working memory performance and EEG readings from SCZ patients before and after the intervention to ascertain the efficacy of TIs in improving WMD. Furthermore， the efficacy of this approach will be compared to that of tACS. Then， the target area for the theta oscillation of TIs will be transferred to the DLPFC in a new cohort of SCZ patients. By comparing the effects of TIs targeting the DLPFC and IPL， this project will provide evidence regarding the brain region specificity of TIs. Finally， this project will elucidate the EEG mechanisms underlying the effectiveness and brain region specificity of TIs intervention from multiple perspectives， such as cross-frequency coupling. This study will provide a new therapeutic tool and theoretical insights for schizophrenia.

Keywords："schizophrenia， working memory， temporal interference stimulation， brain region specificity， cross- frequency coupling