從脂-骨代謝紊亂探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的形成機制

【摘要】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是以腎虛為病理基礎(chǔ)，以脂-骨代謝紊亂為重要病理表現(xiàn)的慢性代謝性骨病。《素問·上古天真論》記載女子在絕經(jīng)后腎精虧虛，髓海不足，發(fā)為骨痿，其病理機制與脂-骨代謝紊亂密切相關(guān)。女性絕經(jīng)后雌激素水平下降，骨量減少，脂肪細胞異常增殖分化，引起脂-骨代謝失衡，進而導致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。因此，本文從脂-骨代謝紊亂角度出發(fā)，梳理國內(nèi)外文獻，進一步探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的形成機制，以期為后續(xù)臨床診療提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 骨痿 脂代謝 骨代謝 形成機制

The Formation Mechanism of Postmenopausal Osteoporosis from the Perspective of Lipid-Bone Metabolic Disorders

[Abstract] Postmenopausal osteoporosis is a chronic metabolic bone disease with kidney deficiency as pathologic basis and lipid-bone metabolism disorder as an important pathological manifestation. Suwen·Ancient Naivete Theory recorded that women in postmenopausal kidney essence deficiency， lack of marrow sea， bone flaccidity， its pathological mechanism is closely related to the disorder of lipid-bone metabolism. Postmenopausal women have decreased estrogen levels， decreased bone mass， and abnormal proliferation and differentiation of adipocytes， which cause imbalance of lipid-bone metabolism， and then lead to postmenopausal osteoporosis. Therefore， from the perspective of lipid-bone metabolism disorders， this paper reviews domestic and foreign literature to further explore the formation mechanism of postmenopausal osteoporosis， in order to provide theoretical basis for subsequent clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Postmenopausal osteoporosis Bone flaccidity Lipid metabolism Bone metabolism Formation mechanism

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是女性絕經(jīng)后雌激素水平下降導致的一種全身代謝性疾病，臨床表現(xiàn)為骨密度降低、骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，并且易于發(fā)生骨折，嚴重影響了患者的身心健康和生活質(zhì)量[1]。PMOP發(fā)病率隨我國人口老齡化問題的加劇而逐年上升，已成為當前對女性健康構(gòu)成嚴重威脅、亟須解決的一個社會公共問題。PMOP在中醫(yī)上屬于“骨痿”范疇[2-3]，病位在骨，其本在腎，且發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未完全明確[4-5]。PMOP的發(fā)生與脂-骨代謝紊亂密切相關(guān)，女性絕經(jīng)后雌激素水平降低直接影響骨細胞的代謝活動，使骨形成減少、骨吸收增加。此外，雌激素減少還會促進脂肪細胞異常增殖分化，導致脂肪組織在骨骼中積累，進一步加劇了脂-骨代謝失衡。因此，筆者從脂-骨代謝紊亂角度探析PMOP的形成機制，旨在豐富中醫(yī)藥防治PMOP的科學內(nèi)涵。

1 PMOP的理論淵源

“骨痿”一詞始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痿論篇》云“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，表明骨痿的發(fā)生與邪熱擾腎，耗傷腎精以致髓減骨枯密切相關(guān)；《景岳全書·痿證》云“腎者水藏也，今水不勝火……發(fā)為骨痿”，故《下經(jīng)》有“骨痿生于大熱也”之說。《靈樞·邪氣藏腑病形》云“腎脈微滑為骨痿”，《素問·脈要精微論篇》云“轉(zhuǎn)搖不得，腎將憊矣，名骨痿”，以及李東垣的《脾胃論》云“脾病則下流乘腎……則骨乏無力，是為骨痿”等這些關(guān)于骨痿記載的古籍涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學對于PMOP癥狀與體征的描述，為研究PMOP的形成機制奠定了理論基礎(chǔ)[6]。

2 從腎肝脾臟腑角度探析PMOP脂-骨代謝紊亂的中醫(yī)病因病機

骨痿的發(fā)生與腎、肝、脾密切相關(guān)，還與血瘀、氣滯、痰濁等因素有關(guān)。其中，腎虛是其發(fā)生的根本原因[7-8]。《內(nèi)經(jīng)》曰：“五臟所主……腎主骨”，《備急千金要方·骨極》曰：“骨極者，主腎也，腎應(yīng)骨”等均指出人體骨骼問題與腎密切相關(guān)。《醫(yī)經(jīng)精義》曰：“腎藏精，精生髓……精足則髓充，髓充者則骨強”，表明腎中精氣充沛，骨髓生化有源，骨骼堅韌有力[9]。若腎中精氣不足，骨髓生化乏源，骨骼失去濡養(yǎng)，則易導致骨痿的發(fā)生。《素問·上古天真論》曰：“女子七七任脈虛……天癸竭，地道不通”，天癸盛衰受年齡因素影響，與PMOP密切相關(guān)，女性在絕經(jīng)后腎精虧虛，天癸衰退，竭涸，骨質(zhì)容易疏松，發(fā)生骨痿[10]，這與現(xiàn)代醫(yī)學中女性絕經(jīng)后雌激素水平下降導致的骨代謝失衡現(xiàn)象相吻合。

肝藏血，腎藏精，肝腎同源，精血互相滋養(yǎng)，共同促進骨骼的生長。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，促進血行津布，使全身各臟腑組織得到充分的濡養(yǎng)[11]，若肝血虧虛，則無以濡養(yǎng)筋脈骨骼，致筋骨痿軟無力；《臨證指南醫(yī)案》曰：“女子以肝為先天也”，多數(shù)女性在歷經(jīng)孕、胎、產(chǎn)、乳等自然歷程之后肝血不足，血行瘀滯，筋脈失養(yǎng)；又因肝失疏泄，氣血運行不暢，血不養(yǎng)筋，筋力疲憊；筋病及骨，骨失血養(yǎng)，而致骨脆弱不健，發(fā)生骨痿[12-13]。此外，膏脂屬于人體正常津液的一部分，依賴肝的疏泄功能布散周身，肝失疏泄，肝木乘脾，導致膏脂代謝異常，脂聚成痰，痰濕之邪又阻滯氣機，進一步加重氣血瘀滯，使筋骨失養(yǎng)，加重骨痿癥狀[14]。這與現(xiàn)代醫(yī)學中雌激素水平下降后血脂代謝異常，引起骨代謝紊亂的觀點相契合。

脾胃乃氣血生化之源，濡養(yǎng)筋骨肌肉、四肢百骸，維持臟腑的正常功能。《素問·五臟生成》曰：“腎之合骨也，其榮在發(fā)，其主脾也”。表明骨的生長、發(fā)育與脾胃功能密切相關(guān)[15]。《素問·太陰陽明論》曰：“今脾病不能為胃行其津液……筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉。”《靈樞本神》云：“脾氣虛則四肢不用”，脾氣健運，氣血生化有源，四肢才能強健有力；脾氣虛弱導致氣血生化乏源，骨髓失養(yǎng)，肢體痿廢，骨憊體虛，進而導致骨痿的發(fā)生[16]。《靈樞·五癃津液別》云：“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空……而下流于陰股”；清代張志聰《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·九針十二原》云：“中焦之氣，蒸津液化其精微……溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏盲豐滿。”指出膏脂來源于脾胃，由水谷精微所化生[17]。脾主運化，為后天之本，運化不利則易生痰成脂，日久導致脈道瘀阻，最終發(fā)為骨痿[18]。膏脂化生異常誘發(fā)骨痿與現(xiàn)代醫(yī)學中脂-骨代謝紊亂導致骨質(zhì)疏松的認識相一致。

3 脂-骨代謝紊亂參與調(diào)控PMOP的發(fā)生

3.1 脂-骨代謝紊亂是PMOP的主要病理表現(xiàn)之一

PMOP的發(fā)病主要與絕經(jīng)后女性雌激素水平下降有關(guān)。雌激素受體在成骨細胞中表達，對維持骨吸收和骨形成的平衡極其重要，一定濃度的雌激素可以誘導骨髓間充質(zhì)干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）增殖和成骨分化，還可在誘導成骨分化的同時抑制脂肪細胞的分化，來維持骨的正常代謝[19-20]。而女性絕經(jīng)后雌激素水平下降使這種平衡被打破，且脂肪細胞異常增殖分化，脂肪組織在骨骼中蓄積，脂代謝失衡，進而引起骨代謝損傷，表現(xiàn)為骨密度降低，骨質(zhì)流失，最終導致PMOP，嚴重者甚至引發(fā)骨折[21-23]。

脂肪組織還被認為是一種內(nèi)分泌器官，能夠分泌脂肪因子和細胞因子，在骨代謝中發(fā)揮作用。脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素等可以通過內(nèi)分泌和旁分泌的方式對骨骼產(chǎn)生影響，抑制成骨分化并調(diào)節(jié)骨重塑[24]；炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等則可通過調(diào)控RANKL/OPG信號通路來影響骨代謝[25]。在PMOP患者體內(nèi)，由于脂肪組織的異常增殖和分泌功能紊亂，這些脂肪因子和細胞因子的平衡被打破，進一步加劇了脂-骨代謝失衡，促進了PMOP的發(fā)生發(fā)展[26]。此外，PMOP患者常伴隨著血脂異常、胰島素抵抗等代謝綜合征的表現(xiàn)[27]。這些代謝異常不僅會加重PMOP，還會增加骨折的風險和骨質(zhì)疏松相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.2 BMSCs成脂-成骨分化失衡介導PMOP脂-骨代謝的紊亂

BMSCs是一種具有多向分化潛能的干細胞，可以在特定的條件下分化為脂肪細胞、成骨細胞等[28]。在正常狀態(tài)下，脂肪細胞和成骨細胞平等競爭地從BMSCs分化形成，且成脂、成骨分化的動態(tài)平衡有助于各種骨細胞發(fā)揮生理功能從而維持骨微環(huán)境穩(wěn)態(tài)[29]；當BMSCs成脂分化能力增強時，成骨分化能力則會呈現(xiàn)明顯的減弱趨勢，導致骨髓腔內(nèi)脂肪增多的同時伴隨著骨量的減少，引起脂-骨代謝紊亂進而導致PMOP的發(fā)生[30]。

骨髓中的成骨與成脂是交互相關(guān)的，BMSCs成骨和脂肪形成之間平衡的破壞則會導致PMOP。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）分別是成骨分化過程和脂肪形成過程中的重要調(diào)節(jié)因子[31]。Runx2作為調(diào)節(jié)成骨細胞分化和促進骨礦化的中樞轉(zhuǎn)錄因子，不僅在激活Wnt/β-catenin信號通路促進BMSCs骨形成相關(guān)基因Runx2和成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix表達的同時，還可以抑制其分化為脂肪細胞；對維持骨量、促進成骨分化和骨代謝十分重要[32-33]。PPARγ則是能夠影響脂肪細胞分化的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，當它被激活后可以引起成脂相關(guān)基因的表達和脂肪的生成，此外，PPARγ還能夠抑制Runx2及其他成骨分化標志物的表達，進而抑制成骨分化，促進成脂分化[34]。PMOP患者骨髓中BMSCs在PPARγ介導下向脂肪細胞分化增多直接影響成骨分化[35]。因此，通過調(diào)節(jié)這些信號通路和轉(zhuǎn)錄因子的表達，有望恢復(fù)BMSCs成脂成骨分化的動態(tài)平衡，從而改善PMOP。

4 基于脂-骨代謝紊亂角度探討防治PMOP的研究策略

脂-骨代謝紊亂在PMOP的發(fā)病中起著重要作用。脂-骨代謝紊亂不僅與中醫(yī)所描述的腎虛髓減、肝郁脾虛等病理變化相互交織，還與BMSCs成脂成骨分化失衡緊密聯(lián)系，共同構(gòu)成了PMOP的復(fù)雜病理機制。從中醫(yī)學角度來看，脂-骨代謝紊亂可歸屬于“痰濁”“瘀血”等病理產(chǎn)物的范疇，而痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物則是由于腎肝脾臟腑功能失調(diào)，氣血津液代謝失常所產(chǎn)生的。腎精虧虛是骨痿發(fā)生的根本原因，肝血不足和肝失疏泄導致筋骨失養(yǎng)，脾氣虧虛則氣血生化乏源且痰濕內(nèi)生，共同加重了脂-骨代謝紊亂的病理表現(xiàn)。針對這些病因病機，中醫(yī)藥在防治PMOP方面具有獨特的優(yōu)勢，可以通過調(diào)節(jié)腎肝脾臟腑的功能，改善脂-骨代謝紊亂狀態(tài)，從而達到治療PMOP的目的。

從現(xiàn)代醫(yī)學來看，BMSCs異常分化使骨髓內(nèi)脂肪細胞過度積累的同時抑制成骨細胞增殖分化，導致脂-骨代謝失衡，從而引發(fā)PMOP。長期高脂飲食也會導致BMSCs的脂肪生成積累，進而引起骨代謝紊亂，增加PMOP的發(fā)病風險[36]。可以說，BMSCs異常分化、脂-骨代謝紊亂是PMOP的主要發(fā)病機制之一。因此，針對脂-骨代謝紊亂誘發(fā)PMOP的具體通路，結(jié)合調(diào)節(jié)BMSCs成脂成骨分化平衡的分子機制，有助于發(fā)現(xiàn)脂-骨代謝作用于PMOP的具體靶點，為PMOP的防治提供新的策略。此外，合理的飲食結(jié)構(gòu)和適度的運動也對防治PMOP十分重要，PMOP患者應(yīng)保持低脂高鈣的飲食結(jié)構(gòu)，日常增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和維生素的攝入，有助于降低BMSCs的成脂分化，減少骨髓內(nèi)脂肪的蓄積，從而改善血脂水平和骨代謝狀況；同時，保持適度的運動，也有助于促進骨骼代謝。

綜上所述，PMOP以腎虧髓減、肝郁氣滯、脾氣虛弱為主要病機。當腎肝脾三臟受損時，氣血津液運行不暢，引起骨骼功能障礙。且PMOP的發(fā)生發(fā)展與BMSCs成脂成骨分化失衡，脂-骨代謝紊亂密切相關(guān)。因此，基于中醫(yī)經(jīng)典理論和現(xiàn)代醫(yī)學認識進一步深入研究影響B(tài)MSCs成脂成骨分化失衡，導致脂-骨代謝紊亂的具體作用機制，將有助于為中醫(yī)藥防治PMOP提供更多的科學依據(jù)。

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