美羅培南相關肝損傷的影響因素及其預測價值

摘要：目的 分析美羅培南相關肝損傷（MRLI）的影響因素，探討其臨床預測價值。方法 采用回顧性病例對照研究，使用中國醫院藥物警戒系統（CHPS）建立檢索方案，收集2018年1月—2022年12月于十堰市人民醫院就診并使用美羅培南的住院患者1 625例。根據是否發生肝損傷分為病例組（n=62）和對照組（n=1 563），收集并分析兩組患者的臨床資料和實驗室指標。符合正態分布的計量資料兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料兩組間比較采用 χ 2 檢驗。采用多因素Logistic回歸分析MRLI的影響因素。建立邏輯回歸方程，利用受試者操作特征曲線（ROC曲線）分析其預測價值。結果 單因素分析結果顯示，病例組男性、低蛋白血癥、休克、入住ICU、合并膿毒癥和合并肝、膽、心血管疾病比率，以及ALT、ALP、GGT、AST、CREA、PCT水平和住院天數均高于對照組，PLT水平低于對照組，差異均具有統計學意義（P值均lt;0.05）；多因素Logistic回歸結果顯示，男性（OR=2.080，95%CI：1.050～4.123，P=0.036）、入住ICU（OR=8.207，95%CI：4.094～16.453，Plt;0.001）、合并膽疾病（OR=8.240，95%CI：3.605～18.832，Plt;0.001）、ALP（OR=1.012，95%CI：1.004～1.019，P=0.004）、GGT（OR=1.010，95%CI：1.005～1.015，Plt;0.001）、PLT（OR=0.997，95%CI：0.994～0.999，P=0.020）是 MRLI的獨立影響因素。ROC曲線分析顯示，ALP、GGT、PLT單獨預測的 ROC曲線下面積（AUC）分別為 0.589、0.637和0.595，聯合預測的AUC為0.837。結論 男性、入住ICU、合并膽疾病、ALP升高、GGT升高、PLT降低是MRLI的影響因素，聯合預測對MRLI發生風險具有較好的預測價值。

關鍵詞：美羅培南；肝損傷；影響因素

基金項目：湖北省自然科學基金（2023AFB925）；“十四五”湖北省高等學校優勢特色學科群（生物與醫藥）項目（2023BMXKQT5）；武當特色中藥研究湖北省重點實驗室（湖北醫藥學院）開放課題（WDCM2023013）

Influencing factors for meropenem-related liver injury and their predictive value

HE Yan 1，2 ，KE Hongqin 3 ，LI Hongliang 1，2 ，ZHU Jianyong 4 ，ZHAO Lijun 1，2 ，YU Huibin 1，2

1. Department of Pharmacy of Renmin Hospital，Hubei Key Laboratory of Wudang Local Chinese Medicine Research，Hubei University of Medicine，Shiyan，Hubei 442000，China；2. School of Pharmaceutical Sciences，Hubei University of Medicine，Shiyan，Hubei 442000，China；3. Department of Pharmacy，Taihe Hospital，Hubei University of Medicine，Shiyan，Hubei 442000，China；4. Department of Respiratory Medicine，Renmin Hospital，Hubei University of Medicine，Shiyan，Hubei 442000，China

Corresponding author：YU Huibin，qingyun125@163.com （ORCID：0009-0009-0901-5632）

Abstract：Objective To analyze the factors influencing meropenem-related liver injury （MRLI） and to explore their clinical predictive value. Methods A retrospective case-control study was conducted，and the Chinese Hospital Pharmacovigilance System （CHPS） was used to establish a retrieval scheme. A total of 1 625 hospitalized cases using meropenem from January 2018 to December 2022 were collected. Patients were divided into case group （n=62） and control group （n=1 563） based on the presence or absence of liver injury. Clinical data and laboratory indicators from both groups were collected and analyzed. The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between the two groups，while the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data not conforming to a normal distribution. The chi-square test was used for comparison of categorical data between the two groups. A multivariate Logistic regression analysis was performed to identify the influencing factors for MRLI.A Logistic regression equation was established，and the predictive value of these factors was assessed using the receiver operating characteristic （ROC） curve. Results The results of univariate analysis indicated that the rates of male patients，hypoproteinemia，shock，intensive care unit （ICU） admissions，sepsis，and liver，gallbladder，and cardiovascular diseases，the levels of alanine aminotransferase （ALT），alkaline phosphatase （ALP），gamma-glutamyl transpeptidase （GGT），aspartate aminotransferase （AST），creatinine （CREA），and procalcitonin （PCT），and the number of hospitalization days were significantly higher in the case group than in the control group （Plt;0.05），and that the platelet levels in the case group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that male sex （odds ratio ［OR］=2.080，95% confidence interval ［CI］：1.050 — 4.123，P=0.036），admission to the ICU （OR=8.207，95%CI：4.094 — 16.453，Plt;0.001），comorbidity with gallbladder disease （OR=8.240，95%CI：3.605 — 18.832，Plt;0.001），ALP （OR=1.012，95%CI：1.004 — 1.019，P=0.004），GGT（OR=1.010，95%CI：1.005 — 1.015，Plt;0.001），and PLT （OR=0.997，95%CI：0.994 — 0.999，P=0.020） were the influential factors for MRLI. The areas under the ROC curve of ALP，GGT，and PLT were 0.589，0.637，and 0.595，respectively，and the AUC of them combined was 0.837. Conclusion Male sex，ICU admission，comorbidity with gallbladder disease，increased ALP，increased GGT，and decreased PLT were influencing factors for MRLI，and a combination of factors has a better predictive value for the occurrence of MRLI.

Key words：Meropenem；Liver Injury；Influencing Factors

Research funding：Natural Science Foundation of Hubei Provincial （2023AFB925）；the Advantages Discipline Group （Biology and Medicine） Project in Higher Education of Hubei Province （2021-2025） （2023BMXKQT5）；the Open Project of Hubei Key Laboratory of Wudang Local Chinese Medicine Research （Hubei University of Medicine） （WDCM2023013）

美羅培南為廣譜的碳青霉烯類抗菌藥物，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有較好的治療效果，主要用于中重度細菌感染、混合性感染、多重耐藥菌感染等［1］。隨著美羅培南在臨床上的廣泛應用，相關肝損傷的報道日益增加［2］。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是臨床上常見的嚴重藥物不良反應之一［3］，嚴重者可導致肝衰竭甚至死亡。因此，本研究通過回顧性病例對照研究探討美羅培南相關肝損傷（meropenem-related liver injury，MRLI）的影響因素，盡早評估用藥風險，優化美羅培南抗感染治療方案，提高用藥的安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2022年12月于十堰市人民醫院就診并使用美羅培南的住院患者。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）用藥前后有完整的肝臟生化檢查；（3）用藥前未發生DILI。排除標準：（1）其他引起肝功能異常的疾病，如脂肪肝、肝癌、病毒性肝炎、缺血/自身免疫性肝炎、酒精性肝病、惡性腫瘤等［4］；（2）死亡病例；（3）臨床資料不完整病例。

1.2 研究方法

1.2.1 DILI的判定標準 根據《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》［4］中DILI的判定標準，肝生化指標滿足以下之一：（1）ALT≥5倍正常值上限（ULN）；（2）ALP≥2×ULN；（3）ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN。

1.2.2 分組 對于滿足 DILI 判定標準的病例，采用RUCAM（Roussel Uclaf Causality Assessment Scale）評分系統評估肝損傷和美羅培南的因果關系。將RUCAM評分≥3分［5］，因果關系評價結果為可能、很可能、極可能的病例作為病例組［6］；未發生肝損傷的病例作為對照組。

1.2.3 資料收集 根據納入、排除標準，建立中國醫院藥物警戒系統（China hospital pharmacovigilance system，CHPS）檢索方案［7］，收集住院患者一般資料，包括性別、年齡、基礎疾病、既往史、聯合用藥、住院時長等；實驗室檢查資料，包括 ALT、AST、ALP、TBil、GGT、白蛋白、肌酐（CREA）、血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血紅蛋白（HGB）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）等。

1.3 統計學方法 使用SPSS 26.0進行統計分析，非正態分布的計量資料以 M（P 25 ～P 75 ）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料兩組間比較采用χ 2檢驗。多因素分析采用二元Logistic回歸分析，利用受試者操作特征曲線（ROC曲線）對預測因子的敏感度、特異度以及最佳臨界值進行分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHPS 檢索病例 根據研究對象的納入和排除標準，使用 CHPS建立檢索方案進行初步檢索和篩選，對CHPS初步篩檢的4 456例患者進行人工二次篩選，共納入研究對象1 625例，發生MRLI病例62例，作為病例組；未發生肝損傷的病例1 563例，作為對照組，詳見圖1。

2.2 單因素分析 病例組男性、低蛋白血癥、休克、入住ICU、合并膿毒癥和合并肝、膽、心血管疾病比率，以及ALT、ALP、GGT、AST、CREA、PCT水平和住院天數均高于對照組，PLT水平低于對照組，差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）（表1）。其他指標如年齡、飲酒史、過敏史、WBC等在兩組間差異均無統計學意義（P值均gt;0.05）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以是否發生肝損傷為因變量，單因素分析中具有顯著性的變量作為自變量，納入多因素Logistic回歸分析，男性（OR=2.080，95%CI：1.050～4.123）、入住 ICU（OR=8.207，95%CI：4.094～16.453）、合并膽疾病（OR=8.240，95%CI：3.605～18.832）、ALP（OR=1.012，95%CI：1.004～1.019）、GGT（OR=1.010，95%CI：1.005～1.015）、PLT（OR=0.997，95%CI：0.994～0.999）為肝損傷的獨立影響因素（P值均lt;0.05）（表2）。

2.4 建立 Logistic回歸方程 根據多因素 Logistic回歸分析結果，以性別、入住 ICU、合并膽疾病、ALP、GGT、PLT 6 個因素，建立邏輯回歸方程：Logit （P）=0.732X 1 +2.105X 2 +2.109X 3 +0.011X 4 +0.010X 5 －0.003X 6 －5.896，其中X 1 為性別；X 2 為入住ICU；X 3 為合并膽疾病；X 4 為ALP；X 5 為GGT；X 6 為PLT。對Logistic方程進行等式變換，使X 1 的回歸系數為1，可得到聯合預測因子表達式，Y 聯合 =X 1 +2.876X 2 +2.881X 3 +0.015X 4 +0.014X 5 －0.004X 6 。

2.5 ROC曲線對MRLI的預測分析 分別以ALP、GGT、PLT 和聯合預測因子為檢驗變量構建 ROC 曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）以評估其預測效能。聯合預測因子以及 ALP、GGT、PLT預測的 AUC分別為 0.837、0.589、0.637和0.595（表3）。與單一指標相比，聯合預測的假陽性值和假陰性值較低，敏感度和特異度較高。因此，聯合預測對MRLI發生風險具有較好的預測效果（圖2）。

3 討論

本研究通過多因素Logistic回歸分析得出，男性、入住 ICU、合并膽疾病、ALP 升高、GGT 升高、PLT 降低是MRLI的獨立影響因素。

性別對DILI的影響一直存在爭議。林良沫等［8］研究認為性別對伏立康唑引起的相關肝損傷沒有顯著性影響；楊雪敏等［9］研究認為，女性是抗結核藥物相關肝損傷的影響因素。但Zhong等［10］和Lin等 ［11］研究認為，男性發生 DILI的風險高于女性，是 DILI發生的影響因素。本研究發現男性是MRLI的影響因素。在使用美羅培南的患者中，男性發生肝損傷的風險是女性的2.08倍。研究顯示疾病嚴重程度也是 DILI 的危險因素［12］。Yu等［12］在一項多中心回顧性研究中發現，入住ICU是替加環素發生DILI的危險因素。本研究發現患者入住ICU是MRLI的影響因素。臨床上，入住ICU的患者病情較嚴重，更容易出現缺血缺氧再灌注損傷、免疫損傷、全身炎癥反應等，這些可增加DILI發生的風險［13］。多項研究表明，合并膽疾病是DILI的危險因素。Eder等［14］研究發現，膽囊疾病、膽管結石會增加DILI發生的風險。魏倩等［15］分析DILI的危險因素，結果顯示，發生DILI的風險與膽囊疾病密切相關。本研究發現，合并膽疾病是MRLI的影響因素，與上述研究結果一致。美羅培南的膽汁排泄率約為25%［16］，該藥物或其代謝物需要通過膽道排泄，當機體膽管損傷時，可能引發炎癥反應，直接波及肝組織，造成膽汁淤積和肝細胞損傷［17］。MRLI多為膽汁淤積型肝損傷［2，18-19］。膽汁淤積與 ALP、GGT水平升高具有一定的關聯性［20］。吳雪嬌等［21］研究表明，ALP水平升高可增加DILI發生的風險。Lv等［22］研究發現ALP是他克莫司引起DILI的影響因素。GGT是臨床中常用的評價肝損傷程度和肝臟儲備功能的生化指標，與DILI密切相關。朱玉菡等［23］和賀毅等［24］研究顯示，GGT水平升高是誘發DILI的獨立危險因素。本研究發現，ALP、GGT水平升高是MRLI的影響因素。ALP在體內隨膽汁排泄，ALP水平升高提示患者存在肝膽排泄系統功能障礙［25］。此外，ALP水平升高與氧化應激有關［26］。肝臟在氧化應激狀態下，導致氧自由基水平升高，機體抗氧化能力降低，體內的生物大分子如蛋白質、DNA、脂質等可能受到不可逆損傷，導致細胞死亡而引起肝損傷［27］。這些都可能加重DILI發生的風險。GGT是體內氧化應激的標志物，與體內谷胱甘肽（glutathione，GSH）代謝有關［28］。GSH 是一種主要的抗氧化劑，具有保肝作用。

GGT 對 GSH 的分解代謝可導致活性氧和自由基的產生［28］。因此，GGT水平升高可能導致體內GSH水平降低，活性氧和自由基產生增加，增加 DILI發生的風險。

此外，根據ROC曲線中約登指數最大值計算得到GGT、ALP的最佳臨界值分別為43.05 U/L、116.5 U/L。高于此臨界值時，發生MRLI的風險增加。在應用美羅培南時，應密切監測ALP、GGT等肝功能指標。PLT與肝臟疾病的嚴重程度呈負相關，可作為評估DILI的重要指標［29］。張昭君等［30］和王巧玲等 ［31］指出PLT水平降低是DILI發生的危險因素。此外，耿俊玲等［32］報道，PLT水平升高是抗結核藥物發生DILI的保護因素。本研究發現PLT水平降低是MRLI的影響因素。肝損傷導致PLT在體內合成減少［33］，消耗增加 ［34］。PLT的產生主要由血小板生成素（thrombopoietin，TPO）調節，而TPO主要由肝臟分泌。肝損傷時，TPO 分泌減少，導致 PLT 生成減少［33］。

肝損傷繼發的炎癥反應也可以誘導內皮細胞受損消耗PLT［34］，進一步引起 PLT 減少。因此，PLT 可作為預測DILI風險的指標。根據ROC曲線分析，PLT的最佳臨界值為148.5×10 9 /L。低于此臨界值，MRLI發生的風險增加。在應用美羅培南時，密切觀察患者的PLT指標，及時采取措施，降低DILI發生的風險。

此外，一些研究顯示，DILI的危險因素還有高齡、合并低蛋白血癥、基線ALT水平等［35-36］，與本研究結果有差異，這可能與使用藥物的患者群體、使用藥物的種類、劑型等有關。

綜上所述，本研究回顧性收集4年內使用美羅培南的住院病例數據，通過單因素分析和多因素Logistic回歸分析發現男性、合并膽疾病、入住ICU、ALP升高、GGT升高和PLT降低是MRLI的獨立影響因素，聯合預測因子對MRLI發生風險具有較好的預測效果。此外，使用CHPS建立檢索方案，設置住院患者年齡、入院時間、出院時間以及檢查值，排除部分病例，初步篩選所需病例，提高了研究者工作效率。但本研究存在病例組樣本量較少的局限性，結果可能存在偏倚。因此，研究結果還需大樣本量以及使用其他醫院數據集進行外部驗證，以評估結果的準確性。

倫理學聲明：本研究方案于2024年1月1日經由十堰市人民醫院倫理委員會審批，批號：SYSRMYY-018。

利益沖突聲明：本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：賀艷負責收集數據、資料分析、撰寫論文；柯洪琴負責參與收集數據、統計分析；李洪亮、朱建勇、趙利軍負責提供寫作建議、指導論文撰寫；于慧斌負責擬定寫作思路、指導撰寫、修改文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-08-05；錄用日期：2024-10-10

本文編輯：王亞南

引證本文：HE Y， KE HQ， LI HL， et al. Influencing factors for meropenem-related liver injury and their predictive value[J].J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 506-512.

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