m6A修飾在動脈粥樣硬化中的作用機制研究

[摘要]"動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種危害極大的循環系統疾病，它不僅可導致冠心病、腦梗死和其他嚴重的外周血管疾病，甚至還可導致死亡。AS的發生機制目前尚未完全明確。N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine，m6A）修飾是一種發生在RNA分子的化學修飾，可影響RNA的多種生物學特性和功能，參與多種疾病的發生發展。目前已有很多報道m6A修飾與AS的發生發展密切相關。近年的研究表明m6A修飾在AS的形成與進展中起關鍵作用。本文對m6A甲基化修飾在AS調控中的研究進展進行綜述，為診斷和治療AS提供參考。

[關鍵詞]"動脈粥樣硬化；N6-甲基腺苷修飾；甲基轉移酶類；巨噬細胞

[中圖分類號]"R543.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.031

隨著中國經濟的快速發展、生活質量的提高及人口老齡化的加劇，目前心腦血管疾病已是中國居民疾病死亡的主要病因[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種嚴重的心血管疾病，可導致心肌梗死、心力衰竭等嚴重后果。當前AS的發生機制仍未完全闡明，探索AS的發生機制具有重要的臨床意義。RNA甲基化修飾是發生在RNA分子的可逆的調控基因表達的修飾，其中RNA的N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine，m6A）甲基化修飾是生物中最豐富的RNA修飾類型，約占RNA甲基化修飾的80%，這種修飾可發生在各種真核細胞中且在不同的細胞類型中發揮不同的作用，目前已成為醫學研究領域的熱點[2]。研究表明m6A修飾在調控基因表達、細胞增殖、遷移和免疫系統功能中均發揮非常重要的作用[3]。m6A修飾是發生在腺嘌呤的第6位氮原子（N）上的甲基化修飾，它由甲基化轉移酶、去甲基化酶及識別蛋白共同調節，影響著mRNA的剪切、轉運、翻譯、結構和穩定性等，從而調節哺乳動物具體的功能表型或生物學過程[4]。研究發現m6A修飾在AS的進展中發揮重要的調控作用。m6A作為AS中重要的誘發原因之一，主要通過甲基轉移酶及去甲基化酶的作用增強或降低m6A修飾，誘導其血管內皮細胞炎癥反應、血管平滑肌細胞表型轉化、巨噬細胞極化及AS斑塊的形成，進而影響AS的發展。但何種原因調控m6A修飾進而影響AS的進展，目前的研究還很有限，其具體機制尚未完全清楚。本綜述主要總結m6A修飾的機制及其分子的調控作用及在AS相關細胞中的最新進展，以期提供嚴謹的科學理論為深入探究AS機制尋找新的方向。

1""m6A甲基化概述

自1970年m6A的研究取得重大突破后，人們發現它的修飾是100多種RNA修飾中最普遍的一種[5]。m6A甲基化是一種可逆的修飾過程，它可被甲基轉移酶“寫入”或去甲基化酶“擦除”并被閱讀蛋白識別而影響mRNA的翻譯、剪切、出核和降解等過程，改變基因的表達和調控[6]。m6A修飾在細胞中加快mRNA翻譯速率，對細胞增殖分化、神經發育和心臟功能等過程起重要作用，參與多種疾病的病理過程，嚴重時可導致AS及腫瘤的發生。

1.1""m6A甲基轉移酶

甲基轉移酶主要由甲基轉移酶樣3（methyltransferase"like"3，METTL3）、甲基轉移酶樣14（methyltransferase"like"14，METTL14）和Wilms腫瘤相關蛋白（Wilms’"tumor"1-associating"protein，WTAP）等組成，形成復合物對mRNA進行m6A修飾。METTL3是一種重要的催化劑，它可將甲基從S-腺苷-L-甲硫氨酸轉移到腺嘌呤的N6原子的位置上，促進甲基化反應的進行[6]。METTL14雖然缺乏催化活性亞基，但它在底物識別過程中發揮至關重要的作用，可促進和穩定METTL3的催化活性并促進甲基轉移酶與底物的結合。METTL14和METTL3之間的協同作用可形成一種穩定的復合物，協同作用在同源RNA寡核苷酸上產生m6A標簽[7]。WTAP是體內m6A甲基轉移酶復合物的第3個組分，其表現出的甲基轉移酶活性未被體外發現，但其可與METTL3、METTL14等多種蛋白質發生相互作用，形成異二聚體，進而調節m6A甲基化水平[8]。

1.2""m6A去甲基化酶

2011年，Chuan團隊首次發現一種新的去甲基化酶——脂肪與肥胖相關蛋白（fat"mass"and"obesity-associated"protein，FTO），這一發現提供一種新的認識，即甲基化是一種可逆的、可調節的修飾過程[9]。FTO蛋白位于細胞核內，其主要功能是通過氧化脫甲基酶活性降低m6A水平[9]。2013年，有研究發現第2個m6A去甲基化酶——Alk"B同源蛋白5（Alk"B"homologue"5，ALKBH5），并證實mRNA中的m6A是細胞內ALKBH5的相關底物。ALKBH5催化反應不用通過氧化去甲基酶活性，可直接從m6A甲基化腺苷上去除甲基[10]。

1.3""甲基化識別蛋白

m6A修飾的動態和可逆調控是由m6A甲基轉移酶與m6A去甲基化酶之間的相互作用所決定的。然而，其修飾需要被各種甲基化識別蛋白識別以實現不同的下游生物學功能。由YTH結構域家族1-3（YTH"domain-containing"family"1-3，YTHDF1-3）、YTH結構域蛋白1-2（YTH"domain"containing"1-2，YTHDC1-2）和異質核糖核蛋白（heterogeneous"nuclear"ribonucleoproteins，HNRNPs）等組成的甲基化識別蛋白可與RNA有效結合，實現對蛋白質轉錄和修飾的調控。其中YTHDF2是第一個被確認的m6A讀取器。它通過C端區域識別特定的m6A位點，N端區域與CCR4-NOT復合物亞基1的SH結構域結合，繼而招募CCR4-NOT脫烯酶復合物，將RNA運輸到加工體，加速m6A修飾RNA的降解[11]。研究表明與YTHDF2不同，YTHDF1被認為可通過招募翻譯啟動子促進HeLa細胞中靶轉錄本的翻譯[12]。YTHDF3與YTHDF2相互作用，協同YTHDF1促進RNA的翻譯或降解速率[13]。YTHDC1通過募集某種剪接因子調節mRNA剪接和加速mRNA輸出[14]。YTHDC2介導mRNA的穩定性和翻譯并調節精子產生[15]。此外，研究表明幾種HNRNPs調節靶轉錄物的選擇性剪接或加工[16]。甲基化識別蛋白可識別并讀取經過甲基化修飾的堿基，這些修飾可激活下游調控通路，影響mRNA的剪接、翻譯和核輸出等，并實現特定的生物學功能。

2""m6A修飾與AS

AS是累及全身的慢性炎癥性疾病，主要由于動脈血管中的脂質沉積、平滑肌細胞增殖和膠原纖維增多導致的內皮功能障礙、血栓及斑塊形成，是引起心肌梗死、腦卒中、冠心病等心血管疾病的根本原因。隨著m6A檢測技術逐漸成熟，諸多的研究表明m6A修飾可影響AS的發生與進展。Quiles-"Jiménez等[17]通過質譜分析AS早期和晚期的頸AS病變樣本中的m6A水平。結果表明在AS病變樣本中m6A甲基化酶、去甲基化酶及m6A閱讀蛋白的表達水平發生顯著變化，尤其是在早期AS斑塊中，并發現在樣本rRNA中的m6A水平下調，首次證明m6A修飾與AS的發展相關。Zhang等[18]在METTL3敲除的人臍靜脈內皮細胞中進行m6A相關生物信息學分析評估差異表達基因的潛在功能，研究表明在METTL3敲除后檢測m6A峰改變的基因參與組蛋白修飾、酶活性和多種復合物的形成，并主要富集在絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）通路中。證實敲除METTL3介導的NPC1L1"mRNA低甲基化可通過抑制MAPK信號的活性改善內皮功能障礙，阻礙AS的進展。研究證明在AS的進展中，包括平滑肌細胞增殖、內皮功能障礙及斑塊形成等病理改變中均有m6A修飾的參與，其中大部分是由于調控m6A修飾而誘導發生其細胞或組織的病理改變，進而影響AS進展。由此說明m6A甲基化修飾是影響AS發展的重要原因之一。

2.1""m6A甲基化與巨噬細胞

AS是因血液中膽固醇水平升高、脂質代謝失衡及巨噬細胞過度繁殖所引起的免疫功能紊亂導致的，巨噬細胞是AS的關鍵中央細胞，斑塊中巨噬細胞的膽固醇外流功能、表型轉化與細胞數量影響該疾病的進展[19]。m6A甲基化修飾可通過誘導巨噬細胞膽固醇外流和細胞死亡影響AS進程。Park等[20]研究表明在小鼠RAW"264."7巨噬細胞中，鄰苯二甲酸單乙基己基酯可抑制巨噬細胞的METTL14表達，并通過激活可調控METTL14的microRNA影響清道夫受體B"type"1（scavenger"receptor"class"B"type"1，SR-B1）mRNA的甲基化修飾，降低SR-B1表達。證明敲除MELL14可通過影響SR-B1"mRNA的甲基化水平抑制膽固醇外排并促進泡沫細胞產生。

巨噬細胞炎癥在動脈粥樣硬化的發展中起重要作用。Sun等[21]研究表明氧化低密度脂蛋白（oxidized"low-density"lipoprotein，oxLDL）刺激增加巨噬細胞中甲基轉移酶METTL3和METTL14的表達，而在oxLDL刺激下巨噬細胞中的總m6A修飾水平降低。并證實RNA結合蛋白Matr3調控METTL3-"METTL14復合物的形成，通過m6A修飾介導的mRNA衰變抑制促炎癥信號、MAPK的激活，進而抑制oxLDL介導的巨噬細胞炎癥反應，緩解AS進展。Zheng等[22]研究發現METTL14在冠心病和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的人單核細胞白血病細胞（tohoku"hospital"pediatrics-1，THP-1）中表達增加。敲低METTL14促進巨噬細胞M2極化，抑制泡沫細胞形成，減少巨噬細胞遷移。通過RNA測序分析顯示METTL14通過m6A修飾調控髓樣分化因子（myeloid"differentiation"factor"88，Myd88）的表達，而Myd88通過調節p65在細胞核中的分布影響白細胞介素（interleukin，IL）-6的轉錄。證明通過敲除小鼠的METTL14基因，可顯著減輕其巨噬細胞的炎癥反應，阻止AS斑塊的形成。

此外，巨噬細胞極化和表型轉化也影響AS的進展。信號轉導與轉錄激活因子1（signal"transducer"and"activa"tor"of"transcription"1，STAT1）是促炎巨噬細胞激活信號級聯的關鍵轉錄因子。Li等[23]研究表明METTL3通過調節STAT1"mRNA的m6A修飾，促進oxLDL誘導的巨噬細胞炎癥反應，從而影響STAT1的表達和激活。此外，oxLDL刺激增強METTL3和STAT1蛋白之間的相互作用，最終促進巨噬細胞中炎癥因子表達的STAT1轉錄調節。上述研究證明m6A修飾可調節巨噬細胞的生物學功能而影響AS的發生發展。

2.2""m6A甲基化與血管平滑肌細胞

在AS進展過程中，血管平滑肌細胞（vascular"smooth"muscle"cells，VSMCs）在某些應激條件下發生去分化、增殖、遷移等由收縮性轉換成合成型，生成細胞外基質，形成纖維帽，促進纖維斑塊形成。越來越多的證據表明m6A可影響VSMCs的病理生理功能。Chen等[24]研究表明METTL14通過促進VSMCs向成骨細胞轉化而增加m6A甲基化，證實在人主動脈平滑肌細胞鈣化模型中METTL14表達上調可減少血管的鈣化并增強血管的修復能力，在血管鈣化機制中發揮重要作用。有研究報道在AS中METTL3呈現高表達狀態，沉默METTL3抑制m6A水平可降低DGCR8與pri-miR-375的結合，減少miR-375-3p的表達，通過miR-375-3p/PDK1軸途徑抑制VSMCs表型轉化，從而緩解小鼠AS進展并穩定AS斑塊[25]。另有研究證明泛素羧基端酯酶L5（recombinant"ubiquitin"carboxyl"terminal"hydrolase"L5，UCHL5）沉默可改善體內斑塊形成和血管重塑，并在體外抑制ox-LDL誘導的VSMC增殖、遷移、炎癥和表型轉換。此外，METTL14可增加UCHL5"mRNA的m6A水平并通過招募YTHDF1促進UCHL5表達[26]。m6A修飾影響血管平滑肌細胞的增殖及遷移。Fang等[27]發現METTL3通過上調自噬相關蛋白ATG5和ATG7的表達促進自噬體的形成；而敲低ATG5或ATG7抑制METTL3過表達對人主動脈平滑肌細胞表型轉換的調節作用，并發現其細胞的增殖和遷移能力增強，并傾向于合成表型。證明METTL3通過正向調節ATG5介導和ATG7介導的自噬體形成來抑制VSMCs的表型轉換。綜上，m6A修飾在不同程度上參與調控VSMCs的增殖、遷移及表型轉化，影響諸多血管疾病的發展和穩定性，在AS的機制上給予新的研究方向。

2.3""m6A甲基化與血管內皮細胞

AS發病的重要因素是由于血管內皮細胞功能障礙。包括各種病理性功能表型改變，這對調控止血和血栓形成、調節血管炎癥反應具有十分重要的作用。其在AS進程中，正是血管內皮細胞的功能障礙導致白細胞粘連、血管收縮和血栓形成。Zhang等[28]研究發現沉默METTL14可抑制miR-19a的表達，同時促進原代pre-miR-19a的表達；并且沉默miR-19a可抑制AS血管內皮細胞的增殖和侵襲。這些結果表明METTL14調控pri-miR-19a的m6A甲基化修飾促進AS血管內皮細胞增殖和侵襲。此外，另有研究表明在腫瘤壞死因子α（tumor"necrosis"factor"α，TNF-α）誘導的內皮細胞炎癥中，甲基轉移酶METTL14發揮其主要作用。敲低METTL14可明顯抑制TNF-α導致的叉頭框蛋白O1（forkhead"box"protein"O1，FOXO1）表達升高。RIP實驗發現METTL14可有效與FOXO1"mRNA結合，從而提高m6A甲基化；同時，它還可被YTHDF1識別，從而加速mRNA的翻譯速度，這種改變可被激活VCAM-1和ICAM-1的啟動子，最終導致血管內皮細胞的炎癥反應及AS斑塊的形成[29]。Li等[30]研究表明m6A在內皮細胞激活過程中介導表皮生長因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）信號通路，以調節AS過程。并證明METTL3通過調節EGFR"mRNA穩定性來有效抑制內皮細胞的活性，從而減輕AS的發展，突出RNA轉錄組學在AS調節中的重要作用?？傊?，m6A甲基化修飾可調控血管內皮細胞的激活、增殖和侵襲等生物學功能，在動脈粥樣硬化等多種疾病中發揮作用，為疾病的診斷和預防提供新的見解與思路。

3""小結

近年來，m6A"RNA甲基化修飾作為真核生物中最具代表性的修飾類型，逐漸成為目前生物醫學領域的研究熱點。已有大量研究揭示m6A在多種疾病中發揮重要作用，而m6A甲基化相關蛋白可能成為研究疾病機制及治療的潛在突破點。AS的發展與多種因素相關，如血栓形成、氧化應激和促炎因子刺激等。越來越多的研究發現m6A修飾與AS密切相關，其巨噬細胞、血管平滑肌細胞和血管內皮細胞的RNA甲基化在AS的發生發展中發揮著巨大作用，通過調控去甲基化酶和甲基化轉移酶的表達水平，動態地影響m6A"RNA修飾，然后通過與特定的m6A結合蛋白結合，影響RNA的剪接、折疊、轉運、易位、降解和翻譯，最終影響AS的進展。然而AS的發生機制非常復雜，調控m6A修飾的具體機制尚未完全闡明。因此，今后在研究中仍需繼續探討m6A修飾在AS調控中的分子機制，明確其與AS相關細胞之間的關系及潛能，從而更好地為AS的診治提供科學依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–11）

（修回日期：2025–03–17）