前列腺癌關鍵基因診療策略的前沿進展

[摘要]"作為男性常見的惡性腫瘤之一，前列腺癌已成為全球范圍內嚴重影響患者健康和生活質量的男性健康問題。前列腺癌的早期精準診治是目前亟須關注的重點內容。當前前列腺特異性抗原檢測、影像學檢查和穿刺活檢已在臨床上廣泛應用，第二代前列腺癌相關基因篩查的應用也日漸廣泛。前列腺癌相關基因種類繁多，本文概述前列腺癌基因檢測常見基因如同源重組修復基因及其中代表乳腺癌易感基因1/2、P53腫瘤蛋白基因、同源盒B13基因、磷酸酶和張力蛋白同源基因，并對上述基因在前列腺癌診斷、靶向治療等方面的國內外前沿研究及熱點問題進行探討。

[關鍵詞]"前列腺癌；基因檢測；診斷；靶向治療

[中圖分類號]"R737.25""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.029

前列腺癌是全球男性泌尿生殖系統中常見的惡性腫瘤。根據相關報道，預計2040年全球前列腺癌病例數將增長至每年290萬例，占所有男性癌癥的15%；死于前列腺癌的人數將增加至近70萬，逐漸成為導致癌癥相關死亡和殘疾的主要原因之一[1]。中國的前列腺癌新發病例數及死亡病例數均高于歐美發達國家水平。隨著第二代測序技術（next-generation"sequencing，NGS）的應用，與前列腺癌相關的多種遺傳變異逐步被準確識別，為前列腺癌的協助診斷、精準分類、個體化治療、預后評估等提供新的見解。雖然目前多種新型靶向藥物的開發為前列腺癌患者帶來新的希望。但前列腺癌的基因診療仍面臨挑戰。本文就前列腺癌部分相關基因在機制及診療等方面進行綜述，旨在為臨床實踐提供指導和參考。

1""同源重組修復基因

同源重組修復（homologous"recombination"repair，HRR）是細胞修復DNA雙鏈斷裂（double-strand"breaks，DSBs）的一種重要機制，主要發生于細胞周期的晚S期到G2期，涉及生成單鏈DNA區域、DNA鏈侵入、形成霍利迪結構、DNA合成、分支遷移和解離等一系列步驟。HRR基因是參與該過程的系列基因，它們對維持基因組穩定性至關重要。乳腺癌易感基因（breast"cancer"gene，BRCA）作為一種重要的HRR基因包括BRCA1和BRCA2兩種類型，分別定位于17q21、13q12。BRCA基因是一種已被證實的與遺傳性前列腺癌發病及進展高度相關的重要抑癌基因。多項研究發現攜帶BRCA2胚系突變的患者將更快進展至去勢抵抗階段，其腫瘤特異性生存時長較無突變患者縮短接近1/2，死亡風險顯著上升[2-4]。值得注意的是相較于BRCA1，BRCA2"胚系突變通常有著更高的致病性突變頻率，這可能與其更易發生叉頭框A1（forkhead"box"A1，FOXA1）、核受體輔抑制因子2（nuclear"receptor"co-repressor"2，NCOR2）等基因體系突變有關[5]。

超過20%的轉移性前列腺癌患者攜帶涉及DNA損傷修復途徑（DNA-damage"repair，DDR）的基因組缺陷，主要是與HRR相關的基因；并證實BRCA2突變與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly"adp"ribose"polymerase，PARP）抑制劑的療效有更直接的關聯，為基于基因突變狀態的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic"castration"resistant"prostate"cancer，mCRPC）患者的個體化治療提供新的策略[6]。現在仍在進行的一些臨床試驗研究指出，PARP抑制劑聯合激素治療可成為DNA修復基因突變的mCRPC患者的一線治療方案。一項名為TALAPRO-2的試驗證實PARP抑制劑他拉唑帕利聯合恩扎盧胺相較于恩扎盧胺單藥治療可顯著延長一線mCRPC患者的無進展生存期（未達到vs.21.9個月）[7]。另一項研究討論PARP抑制劑奧拉帕利與阿比特龍聯用在前列腺癌治療中的效果，研究顯示這種組合即使無HRR缺陷也能提供益處[8]。MAGNITUDE研究則評估PARP抑制劑尼拉帕利聯合阿比特龍和潑尼松用于一線治療mCRPC患者的安全性和有效性，發現在攜帶HRR基因突變的聯合治療組患者的放射學無進展生存期顯著改善，疾病進展或死亡風險降低。特別是在BRCA1/2基因改變的患者中，出現影像學進展或死亡的風險降低47%（HR=0.53；P=0.001）[9]。以上研究表明PARP抑制劑對特定的前列腺癌患者群體，尤其是攜帶HRR基因突變的患者具有顯著療效；且PARP抑制劑與現有的前列腺癌治療藥物（如恩扎盧胺、阿比特龍）聯合策略在全人群及特定基因突變的亞組中均顯示出積極的結果。2024年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌癥研討會正式確認雄激素受體信號抑制劑（androgen"receptor"signaling"inhibitors，ARSI）"+"PARP抑制劑對BRCA突變患者的益處，為前列腺癌患者提供新的治療選擇，為前列腺癌的精準治療和個體化治療提供新的科學依據[10]。

2""P53腫瘤蛋白基因

P53腫瘤蛋白（tumor"protein"P53，TP53）基因是編碼p53蛋白的腫瘤抑制基因，TP53結構的重排可導致p53蛋白表達的缺失，這可能是關鍵腫瘤抑制子去激活的機制，且具有作為惡性疾病標記的潛力。研究表明在中國的前列腺癌患者中存在較高頻率（15.9%～21.65%）的TP53改變，且TP53狀態與Wnt等信號通路的改變存在關聯，其在中國人的激素未治療的前列腺癌基因組改變中處于核心地位[5，"11]。此外，研究發現44%的gTP53突變患者的Gleason評分≥8.29%的突變患者為局部晚期或新發轉移性疾病。綜上，gTP53突變不僅與前列腺癌風險明顯相關，伴有gTP53致病性突變的患者還應考慮早期轉變為侵襲性前列腺癌可能[12-13]。

治療方面，有研究表明攜帶TP53基因突變的患者相較于TP53野生型患者中位無進展生存時間較短，且接受常規雄激素剝奪治療、阿比特龍或多西他賽化療療效較不理想[14]。目前仍處于研發階段的一種創新的口服小分子靶向藥物Rezatapopt（PC14586）可選擇性結合到p53"Y220C突變蛋白中的縫隙，并穩定突變蛋白在野生型p53構象中，從而恢復轉錄和腫瘤抑制功能，有望為攜帶TP53基因突變的前列腺癌患者帶來新的治療希望[15]。此外，有研究發現p53功能獲得（gain-of-function，GOF）突變體可結合到靶基因連環蛋白β1（catenin"beta"1，β-catenin）啟動子中的獨特DNA序列，并反式激活其表達。p53"GOF突變體還可與成紅細胞轉化特異性相關基因（erythroblastosis"transformation"specific"related"gene，ERG）協同上調前列腺癌嘧啶合成基因的表達，促進前列腺癌的發生和發展[16]。該研究通過小鼠體內外實驗提示β-catenin可能是治療跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane"protease"serine2，TMPRSS2）基因與ERG融合陽性及p53"GOF突變體陽性前列腺癌的潛在靶點。這些研究可能為前列腺癌的發病機制提供新的見解，也為前列腺癌的治療提供新的思路和潛在的治療策略。

3""同源盒B13基因

同源盒B13（homeobox"protein"hox-B13，HOXB13）是同源盒轉錄因子家族成員，在胚胎發育時期參與泌尿生殖系統的形成和發育等過程。HOXB13不僅可通過直接與雄激素受體（androgen"receptor，AR）的相互作用抑制雄激素刺激的AR活動抑制前列腺癌細胞的生長[17]；還可在前列腺癌細胞周期的G1/S和G2/M兩個檢驗點發揮作用，使HOXB13異常表達的細胞聚集在G1期，表現出抑癌基因的功能[18]。但HOXB13的過表達又與前列腺癌的侵襲性特征相關。研究發現HOXB13與p21（一種細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑）的表達呈現強負相關性。在去勢抵抗性前列腺癌（castration"resistant"prostate"cancer，CRPC）中，該負相關性更強。HOXB13可通過對c-Jun氨基末端激酶/c-Jun（c-Jun"N-terminal"kinase/c-Jun，JNK/c-Jun）信號通路的調節抑制p21的表達，避免其在雄激素缺乏的微環境中發揮生長抑制效應，該機制被認為是CRPC發生中的重要步驟[19]。一項針對837例患者（383例患有前列腺腫瘤，454例患有非前列腺腫瘤）的統計學研究試驗顯示HOXB13免疫組化對前列腺起源的檢測敏感度為97%，特異性為99%[20]。該研究說明HOXB13不僅可用于輔助診斷前列腺癌的發病，更有望作為用于確認前列腺癌起源的晚期轉移性去勢抵抗性腫瘤的生物標志物。

治療方面，盡管目前針對該基因尚無上市的靶向藥物，但最新一項研究中研究人員使用成簇規律間隔的短回文重復序列及其相關蛋白13d（clustered"regularly"interspaced"short"palindromic"repeats/CRISPR-"associated"systems"9，CRISPR/Cas13d）系統設計一種基于選擇性細胞內器官靶向（selective"cell-type"organelle"targeting，SCORT）納米顆粒的治療策略。這種策略涉及將CRISPR/Cas13d系統封裝在納米粒子中并將其遞送到前列腺癌細胞中。一旦進入細胞，CRISPR/Cas13d系統就可特異性地識別并切割HOXB13的RNA，從而減少其蛋白表達。實現對HOXB13"mRNA的有效敲低，并于動物實驗中證實其高度的特異性和潛在的低毒性[21]。該研究針對HOXB13基因突變的靶向治療提供新的思路。但總體來說，HOXB13基因對前列腺癌的診療價值仍有待進一步研究。

4""磷酸酶和張力蛋白同源基因

磷酸酶和張力蛋白同源（phosphatase"and"tensin"homologue，PTEN）基因位于染色體"10q23.3，編碼一種具有雙重特異性磷酸酶活性的蛋白質。特別是針對磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol"3-kinase/protein"kinase"b"signaling"pathway，PI3K/AKT）信號通路中的關鍵分子磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol"3，4，5-trisphosphate，PIP3）。PTEN通過去磷酸化PIP3回到PIP2對抗Ⅰ型PI3K的活性，調節AKT和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic"target"of"rapamycin，mTOR）等下游效應因子，發揮抑制細胞增殖、促進細胞凋亡、調節細胞遷移和侵襲等重要生物學功能[22]。近年來的研究揭示PTEN基因在前列腺癌發生發展中的多種作用機制。研究發現20%～40%的前列腺癌患者存在PTEN基因的突變或缺失。這些突變和缺失導致PTEN蛋白功能喪失，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，促進前列腺癌細胞的增殖、存活和侵襲[23]。除基因突變和缺失外，PTEN基因還能通過啟動子區域甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調控等表觀遺傳修飾機制對前列腺癌的發生發展進行調控[24-25]。研究發現PTEN的功能已擴展到包括對腫瘤微環境和免疫系統的調節。PTEN缺失不僅導致T細胞等免疫細胞在激活和增殖方面存在缺陷更易耗竭，還可在腫瘤細胞中誘導一個免疫抑制的微環境，其中的免疫抑制細胞如調節性T細胞和髓源抑制性細胞在PTEN缺失的情況下增多，分泌免疫抑制細胞因子，進一步抑制抗腫瘤免疫反應[26]。除傳統PTEN蛋白外，北京大學尹玉新團隊揭示PTEN基因還可利用可變翻譯起始位點編碼新亞型蛋白，如PTENα、PTENβ和PTENε。這些新亞型蛋白呈現出與傳統PTEN蛋白不同的亞細胞定位并發揮獨特的生物學功能。PTEN家族成員PTENα可限制鐵死亡的易感性、增強腫瘤細胞的免疫耐受能力，促進腫瘤免疫逃逸的分子機制，最終促進腫瘤的發展和轉移[27]。基于此，PTEN蛋白低表達患者往往具有更高的腫瘤分期和更短的生存時間[28]。這些發現提示PTEN基因有望成為一種有效的生物標志物用于前列腺癌的早期檢測和預后評價，并有助于識別那些需要更密切監測的高風險人群。同時也進一步豐富PTEN基因功能的多樣性，為腫瘤轉移研究提供新的思路和潛在治療靶點。

目前，針對PTEN基因和PI3K/AKT信號通路的藥物研發已嶄露頭角。如PI3K抑制劑（Pictilisib和Buparlisib）、AKT抑制劑（Ipatasertib和Capivasertib）和mTOR抑制劑等已在臨床試驗中顯示出一定的療效。AKT抑制劑仍處于靶向治療的核心地位。臨床試驗表明Ipatasertib聯合阿比特龍治療mCRPC顯示出積極的效果，尤其在PTEN功能缺失的患者中，疾病惡化或死亡風險顯著降低[29]。另一種AKT抑制劑Capivasertib，與多西紫杉醇聯用可延長mCRPC患者的總生存期，且添加Capivasertib可能對之前接受過針對雄激素受體藥物治療的癌癥患者更有益[30]。此外，研究發現PTEN可依賴AT豐富結合域4B（AT-rich"interaction"domain"4B，ARID4B）基因發揮作用，PTEN突變的癌細胞中ARID4B表達的抑制功能可顯著抑制癌細胞生長，增加細胞死亡。這表明ARID4B在PTEN基因缺失情況下可能是前列腺癌的潛在治療靶點[31]。耐藥性相關研究則表明PTEN基因的改變可能與前列腺癌對雄激素剝奪治療、化療和放療等治療手段的耐藥性相關。PTEN基因缺失可導致前列腺癌細胞對雄激素剝奪治療的抵抗，恢復PTEN基因的功能可增強前列腺癌細胞對一線化療藥物紫杉醇的敏感度[32-34]。因此，深入了解PTEN基因與前列腺癌耐藥性的關系，有望為克服前列腺癌的耐藥性提供新的策略。

5""小結與展望

近年來隨著對前列腺癌基因組學研究的深入，基因診斷在前列腺癌的診療中扮演著越來越重要的角色。在基因診斷方面，約90%的前列腺癌患者轉移性去勢抵抗性前列腺癌存在基因異常，這些基因突變不僅與疾病進展速度和死亡率相關，且對制定治療決策和提供遺傳咨詢具有重要意義。在治療方面，前列腺癌的治療已從傳統的手術、放療和ADT發展到包括靶向治療和免疫治療在內的多種治療手段。目前針對特定突變基因的診斷及靶向治療的研究已取得一定成果，但隨著研究的深入，未來可能有更多的靶向藥物和個性化治療方案被開發出來，進一步改善前列腺癌患者的治療效果和生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–30）

（修回日期：2025–01–04）