歐洲人群中Graves病對妊娠期高血壓風險的因果影響：基于孟德爾隨機化方法的機制分析

［摘要］目的本研究旨在通過孟德爾隨機化（MR）分析，探討毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）病對妊娠期高血壓疾病的因果影響，并揭示其潛在的生物學機制。 方法本研究從芬蘭生物銀行（FinnGen）獲得妊娠期高血壓數據，從IEU open GWAS數據庫獲取Graves病遺傳變異數據，采用四種孟德爾隨機化統計方法（逆方差加權法、MR-Egger法、加權中位數法、加權模式法）對Graves病與妊娠期高血壓的因果關系進行分析。使用與Graves病相關的單核苷酸多態性（SNP）作為工具變量，以減少混雜因素和反向因果關系的影響。 結果本研究共得到25個符合MR假設的工具變量。逆方差加權法分析顯示Graves病降低了妊娠期高血壓疾病的發生風險（OR=0.951，95%CI：0.926～0.976，P=0.001）。MR-egger（OR=0.927，95%CI：0.861～0.998）、加權中位數法（OR=0.943，95%CI：0.909～0.977）和加權模式法（OR=0.938，95%CI：0.899～0.979）的結果均支持這一結論（均P＜0.05）。Cochrans Q檢驗顯示納入的SNPs存在異質性，異質性為4.377%（Q=24.536，P=0.375）。研究納入的25個工具變量均為強工具變量，SNP的F值均＞10（30.42～306.74）。 結論本研究通過孟德爾隨機化方法顯示，歐洲人群中Graves病降低了妊娠期高血壓疾病的發生風險。

［關鍵詞］Graves病；妊娠期高血壓；孟德爾隨機化；因果關系；歐洲人群

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.04.006

［中圖分類號］R173［文獻標識碼］A［文章編號］1673-5293（2025）04-0040-08Causal effect of Graves disease on risk of hypertensive disorders during

pregnancy in European：a mechanistic analysis based on Mendelian randomization

WANG meng JIANG wen XU Lina MENG Wenbin QI Muge

（1.Department of Reproductive Medicine，Inner Mongolia Autonomous Region Maternal and Child Health Hospital，

Inner Mongolia Hohhot 010020，China;2.Department of Health center，Affiliated Hospital of Inner Mongolia

Medical University，Inner Mongolia Hohhot 010020，China;3.Department of Obstetrics and Gynecology，

Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Hohhot 010020，China）［Abstract］ Objective This study aims to investigate the causal effect of toxic diffuse goiter （Graves disease） on hypertensive disorders during pregnancy （HDP） through Mendelian randomization （MR） analysis and to elucidate its potential biological mechanisms. Methods This study obtained data on hypertensive disorders during pregnancy from the Finnish Biobank （FinnGen） and genetic variation data for Graves disease from the IEU Open GWAS database.We employed four MR statistical methods including Inverse-Variance Weighted （IVW），MR-Egger，Weighted Median，and Weighted Mode to analyse the causal relationship between Graves disease and HDP during pregnancy.Single nucleotide polymorphisms （SNPs） associated with Graves disease were used as instrumental variables to minimize the influence of confounding factors and reverse causality. Results A total of 25 instrumental variables consistent with the MR assumptions were identified in this study.The IVW analysis showed that Graves disease reduced the risk of HDP during pregnancy （OR=0.951，95%CI：0.926-0.976，P=0.001）.The results from MR-Egger （OR=0.927，95%CI：0.861-0.998），Weighted Median （OR=0.943，95%CI：0.909-0.977），and Weighted Mode （OR=0.938，95% CI：0.899-0.979） all supported this conclusion （all P＜0.05）.Cochrans Q test indicated heterogeneity among the included SNPs，with heterogeneity at 4.377% （Q=24.536，P=0.375）.All 25 instrumental variables used in the study were strong instruments，with SNP F-values＞10 （ranging from 30.42 to 306.74）. Conclusion This study using Mendelian randomization demonstrates that Graves disease reduces the risk of hypertensive disorders during pregnancy in European populations.

［Key words］ Graves disease，hypertensive disorders of pregnancy，Mendelian randomization，causal relationship，European population妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）包括妊娠期高血壓、子癇前期和子癇，是全球孕產婦發病率和死亡率的主要原因之一［1］。這些疾病不僅威脅孕產婦的生命健康，還可能對新生兒產生長期不良影響。因此，了解這些疾病的潛在風險因素和可能的保護機制，對于改善母胎健康結局至關重要［2］。母體甲狀腺功能對于妊娠期并發癥起著重要作用，但既往研究對于甲狀腺功能異常與妊娠期高血壓之間的關系結果不一。一項Meta研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥與先兆子癇的高風險有關［3］，但甲狀腺功能亢進與妊娠期高血壓是否有因果關系尚不清楚。毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）是一種以甲狀腺功能亢進為主要特征的自身免疫性疾病，其病因通常歸因于刺激甲狀腺刺激激素受體的自身抗體過度生成。該疾病常見于育齡女性，對女性生殖健康產生復雜的影響［4］。Graves病的系統性效應及其與其他疾病的潛在關聯，尤其是在妊娠期高血壓疾病中的作用，但具體機制和因果關系尚不明確［5］。

孟德爾隨機化（Mendelian Randomization，MR）分析是一種新興的流行病學方法，通過利用基因變異作為工具變量，可以更準確地評估暴露因素與疾病之間的因果關系，從而減少混雜因素和反向因果關系的影響［6］。相比觀察性研究，MR分析的優勢在于能夠減少混雜因素和反向因果關系的干擾，避免傳統隨機對照試驗在倫理或實踐上的限制。因此，它是一種理想的工具，特別適合探討復雜疾病間的潛在因果關系。本研究采用四種不同的MR方法：逆方差加權法（inverse variance weighted，IVW）、MR-Egger法、加權中位數法和加權模式法，旨在評估Graves病對妊娠期高血壓風險的潛在因果關系。我們假設，Graves病可能通過影響母體免疫和代謝狀態，對妊娠期高血壓疾病的發生風險產生一定的影響。本研究結果將為妊娠期高血壓的發生提供了新的見解。

1資料與方法

1.1研究原理

孟德爾隨機化是一種使用遺傳變異作為工具變量來評估暴露與結局關系的因果推斷方法。該方法可以排除觀察性研究中固有混雜因素的影響。如圖1所示，我們采用Graves病為暴露因素，以妊娠期高血壓為結局。與此同時，本研究遵循孟德爾隨機化3個核心的基本假設：關聯性假設（假設1）：工具變量［即單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）］與暴露因素強相關（P＜5×10-8）；獨立性假設（假設2）：工具變量和暴露因素-結局的混雜因素沒有關聯；排他性假設（假設3）：工具變量不能直接影響結果，僅通過暴露因素對結局產生影響［7］。

1.2數據來源

妊娠期高血壓數據來自芬蘭生物銀行（FinnGen）（https：//www.finngen.fi/fi），共計254 618個樣本（觀察組：18 345；對照組：236 273）。我們從IEU open GWAS數據庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90018847/）獲取Graves病數據作為兩樣本暴露數據，共計458 620個樣本（觀察組：1 678；對照組：456 942）。本項研究數據來源均為歐洲樣本人群，這增強了結果的內部一致性，但可能限制其在非歐洲人群中的廣泛適用性。由于樣本主要來自FinnGen和IEU數據庫，我們無法完全排除種群分層和潛在的多效性影響。未來研究應驗證其他種族群體中的結果，以提升外部有效性。我們的研究數據均開源于已公開的數據庫，因此不存在倫理問題和其他利益沖突。

1.3統計分析

本研究通過MR設計的假設來減少常見混雜因素干擾，并采用逆方差加權法、MR-Egger法、加權中位數法、以及加權模式法四種MR分析方法，評估Graves病對妊娠期高血壓疾病風險的潛在因果關系。逆方差加權法是本研究的主要因果推斷方法，綜合各SNP與暴露和結局的效應量來計算加權平均值，從而評估Graves病對妊娠期高血壓的因果效應；MR-Egger方法可以檢測和校正多效性（即SNP不僅通過暴露影響結局，還可能通過其他途徑直接影響結局）；加權中位數法在部分SNP存在多效性時，仍能提供穩健的因果估計；加權模式法假設大多數SNP符合無多效性的假設，能在特定情況下提供更可靠的估計。如果四種方法的分析結果均一致，表明Graves病與妊娠期高血壓之間存在潛在因果關聯。

我們輔以敏感性分析來檢測和調整多效性及潛在偏倚。使用MR-Egger回歸及MR-Egger截距檢驗評估SNP水平多效性，使用MR-PRESSO來識別和刪除SNP水平多效性異常值［8］，并使用留一法檢驗排除單個SNP對整體結果的潛在影響的孟德爾隨機化研究。使用Cochrans Q檢驗評估SNP的異質性，無異質性的SNP采用MR-IVW固定效應模型，異質SNP采用MR-IVW隨機效應模型。在協調暴露和結局時，去除了回文或不相容等位基因的SNP。計算F值評估工具變量的強度。

所有數據均通過開源軟件R（版本4.3.0）及R軟件包“Two Sample MR”（版本0.5.7）進行分析［9］，P＜0.05的水平代表具有統計學差異。

1.4工具變量評價

工具變量的強度通過計算F統計量，其公式為F=R2×（N-k-1）/（1-R2）×k。其中R2代表工具變量解釋的變異比例，N為暴露樣本的樣本量，k為工具變量的數量，而R2=（2×EAF×（1-EAF）×β2）/（N×S.E.2），EAF為等位基因頻率，β為等位基因效應值，S.E.為標準誤差［10］。

2結果

2.1遺傳工具變量確定

本研究設置參數為P＜5×10-8，r2=0.001，kb=10 000，以消除連鎖不平衡，匯總數據后篩選出滿足假設的SNP，得到25個符合假設的SNP。后續采用Pheno Scanner數據庫去除與妊娠期高血壓有關的SNP（n=0），最終獲取25個SNP與結局有顯著關系的SNP（如表2所示）。合并暴露與結局數據集以及剔除回文，得到MR分析的25個工具變量。

2.2 MR分析結果

本研究的結果提示Graves病可降低妊娠期高血壓的發病風險，其中，IVW法（OR=0.951，95%CI：0.926～0.976，P=0.001），MR-egger（OR=0.927，95%CI：0.861～0.998，P=0.055），加權中位數法（OR=0.943，95%CI：0.909～0.977，P=0.001），加權模式法（OR=0.938，95%CI：0.899～0.979，P=0.007）。MR分析結果見表3、圖2和圖3。

2.3敏感性分析

Cochrans Q檢驗顯示納入的SNPs存在異質性，異質性為4.377%（Q=24.536，P=0.375），如圖4所示。

MR-Egger法截距值為0.006（P=0.475），顯示納入的25個SNPs無明顯水平多效性，符合孟德爾隨機化的三大核心假設。

留一法敏感性檢驗顯示結果穩健，與Graves病相關的SNP基本對稱分布，如圖5所示。

2.4工具變量評價

研究納入的25個工具變量均為強工具變量，SNP的F值均＞10（30.42～306.74），即Graves病受到弱工具變量偏倚的影響可能性小。

3討論

3.1 Graves病可能與妊娠期高血壓疾病的發生風險呈負向因果關系

IVW方法的分析結果顯示，Graves病可降低妊娠期高血壓的發病風險，這一發現得到了MR-Egger，加權中位數法和加權模式法的多種驗證方法支持，表明結果在多種方法下具有一致性和穩定性。研究中IVW分析作為主要證據來源，其結果與其他MR方法的結果相符，提示Graves病可能通過某些機制對妊娠期高血壓疾病的發生具有負相關性。不同MR方法之間估計值的輕微差異可能與其各自統計特性及對潛在偏倚（如多效性）的敏感性有關［10］。值得注意的是，我們的結果表明提供最強證據的IVW方法，與MR分析的整體因果判斷相一致。

本研究結果顯示，Graves病與妊娠期高血壓之間存在負向關聯，這意味著Graves病的存在可能降低妊娠期高血壓的發生風險。該負向因果關系在臨床上具有潛在意義：對于患有Graves病的孕婦，臨床管理可考慮將高血壓的篩查重點放在其他更相關的高危因素上，減少不必要的干預。此外，這一發現可能為未來針對妊娠并發癥的個性化管理策略提供啟發。

3.2 Graves病對妊娠期高血壓負向關聯的潛在機制

這種負向關聯的可能源于多種機制。首先，Graves病引起的甲狀腺功能亢進可能導致血管阻力的下降。甲狀腺功能亢進狀態下，由于甲狀腺激素水平的升高，如三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和血清總甲狀腺素（thyroxine，T4），導致心血管系統發生一系列變化，如心輸出量增加、心率加快和外周血管阻力下降［11］。這些變化可能在一定程度上降低妊娠期高血壓（如子癇前期）發生的風險。甲狀腺激素具有正性肌力和正性變時作用，通過增加心肌收縮力和心臟泵血效率，從而導致血管的舒張和外周血管阻力的降低［12］。甲亢狀態下母體代謝率的增加及心血管系統的適應性改變，可能有助于緩解妊娠期高血壓相關的血流動力學負荷，這些變化有助于更有效地滿足妊娠期母體和胎兒對血流的增加需求，這可能部分解釋了Graves病患者中妊娠期高血壓疾病風險降低的現象。此外，Graves病還可能通過影響母體免疫系統來降低子癇前期等妊娠期高血壓疾病的發生風險［3］。Graves病是一種典型的自身免疫性疾病，其病理特征包括促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）受體抗體的產生和促甲狀腺功能過度活躍。已有研究指出，Graves病患者的免疫狀態可能影響胎盤的免疫微環境，從而改變母體-胎兒界面上的免疫調節過程［13］。甲狀腺功能亢進可能會促使機體產生更多的抗炎性細胞因子，如白介素10（interleukin-10，IL-10），抑制炎癥反應，這可能在妊娠期間對抗子癇前期的高炎癥狀態，從而降低相關并發癥的發生風險。

3.3研究的局限性

但本研究也存在一定的局限性。首先，盡管MR方法在一定程度上能夠減少混雜因素和反向因果關系的影響，但用于分析的基因工具變量可能無法完全反映Graves病的復雜病理生理特征。此外，由于數據來源于歐洲人群，其結果可能存在殘余多效性或種群分層的影響，這些因素可能對結果產生一定的偏倚，對中國人群的參考價值可能受到限制。種族間的遺傳差異和環境因素可能導致基因變異在不同人群中表現出不同的效應［14］。盡管孟德爾隨機化設計減少了傳統混雜因素的干擾，但結果仍可能受種群結構和遺傳背景的影響。因此，在直接將研究結果應用于中國人群時需謹慎，待未來中國人群的數據積累，需對該結果再次進行數據驗證，以提高在該人群中的外部效度和實際臨床指導意義。其次，為確保工具變量的有效性，我們嚴格控制了所選基因變異的多效性風險。然而，基因環境交互的潛在影響仍需關注，例如環境因素或藥物可能改變基因表達模式，從而影響結果的穩健性。在未來的隊列研究應考慮在不同人群和環境中進一步驗證這些結果。盡管目前中國針對Graves病與妊娠期高血壓關聯的研究較為有限，但一些流行病學和臨床研究也指出，甲狀腺功能降低是妊娠期高血壓的風險因素［15-18］，與國外研究有一致性。因而，這一因果關聯的適用性在中國人群中具有一定參考價值。

綜上所述，本研究通過MR方法證實了Graves病與妊娠期高血壓疾病之間的負向因果關系。這種負向關系的產生可能涉及多種機制，包括甲狀腺功能亢進引起的血管阻力下降、免疫系統調節及心血管適應性改變等。這些發現提示Graves病不僅是甲狀腺功能亢進的一種表現，還可能通過其系統性效應對妊娠期高血壓疾病的風險產生積極影響。因此，這些機制的揭示為理解妊娠期高血壓疾病的病因提供了新的視角，也為臨床管理提供了潛在的干預靶點。

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［專業責任編輯：曾令霞］

［中文編輯：牛惠；英文編輯：馮佳圓］