注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的質(zhì)量評價

摘要：目的 評價國產(chǎn)注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀。方法 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)合探索性研究，對217批次檢品的雜質(zhì)譜、復(fù)溶行為、溶液的澄清度與顏色、含量均勻度和配伍穩(wěn)定性等進(jìn)行比較研究。結(jié)果 所有檢品法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗均符合規(guī)定；采用超高效液相色譜方法，對雜質(zhì)進(jìn)行更高效的分離；發(fā)現(xiàn)溫度和水分易促進(jìn)主成分的降解；與未過評產(chǎn)品相比，通過一致性評價產(chǎn)品的濁度與吸光度結(jié)果均有所改善；此外，混粉分裝工藝應(yīng)增訂含量均勻度檢查；處方中添加檸檬酸和依地酸二鈉可改善樣品與乳酸林格氏注射液配伍的穩(wěn)定性及相容性。結(jié)論 注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉總體質(zhì)量較好，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高。

關(guān)鍵詞：注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉；質(zhì)量評價；雜質(zhì)譜；復(fù)溶行為；含量均勻度

中圖分類號：R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality evaluation of piperacillin sodium and tazobactam sodium for injection

Zhao Haoran， Yu Mingyan， Zhao Haiyun， Li Ningning， Yu Shengping， Chang Xiao， Chen Dejun， and Wang Song

（Shandong Institute for Food and Drug Control， NMPA Key Laboratory for Research and Evaluation of Generic Drugs， Shandong Research Center of Engineering and Technology for Consistency Evalution of Generic Drugs， Ji'nan 250101）

Abstract Objective To evaluate the quality status of domestically produced piperacillin sodium and tazobactam sodium for injection. Methods The impurity spectrum， reconstitution behavior， clarification and color， content uniformity and compatibility stability of 217 batches of samples were compared by legal standard inspection and exploratory study. Results All the inspected products complied with the legal standard inspection. Ultra-high performance liquid chromatography was adopted to achieve more efficient separation of impurities. It was found that temperature and water likely promoted the degradation of principal components. Compared with products that had not been evaluated， the turbidity and absorbance results of products that passed consistency evaluation had been improved. In addition， a content uniformity test should be included for products with mixed powder packaging processes. Furthermore， the compatibility and stability of the sample could be improved by adding citric acid and disodium edetate to the prescription. Conclusion The overall quality of piperacillin sodium and tazobactam sodium for injection is good， but the current quality standard needs to be improved.

Key words Piperacillin sodium and tazobactam sodium for injection; Quality evaluation; Impurity spectrum; Reconstitution behavior; Content uniformity

注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉是臨床上常用的由青霉素類抗菌藥物哌拉西林（piperacillin）和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑/他唑巴坦（tazobactam）組成的復(fù)方制劑，兩者合用使哌拉西林的抗菌譜擴(kuò)展至對β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的細(xì)菌，因而具有更強(qiáng)、更廣的抗菌作用[1-3]。本品適用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的敏感菌所致的下呼吸道、泌尿系統(tǒng)、腔內(nèi)、皮膚和軟組織、骨與關(guān)節(jié)及多種細(xì)菌混合感染等，不良反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、血細(xì)胞減少、血便、出現(xiàn)精神癥狀及急性腎功能不全等[4-6]。

1993年，注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉由惠氏制藥有限公司在美國上市。1996年原研產(chǎn)品獲批進(jìn)口至國內(nèi)，商品名為Tazocin（特治星）[7]。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫檢索，截至2024年7月，注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的上市許可持有人共26家，批準(zhǔn)文號88個，通過質(zhì)量和療效一致性評價的企業(yè)已有18家。本品為哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉按標(biāo)示量8：1配比（規(guī)格為0.5625、1.125、2.25、3.375和4.5 g）或4：1配比（規(guī)格為0.625、1.25和2.5 g）均勻混合的無菌凍干粉末。本品處方不一，所用輔料涉及碳酸氫鈉、依地酸二鈉、檸檬酸，或不添加輔料。生產(chǎn)工藝主要為成鹽凍干與物理混粉。

2024年，注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉被列為國家藥品抽檢品種。從31個省（區(qū)、市）共抽到217批樣品，涉及藥品上市許可持有人19家，占持有人總數(shù)的73.1%；涉及批準(zhǔn)文號48個，占54.5%。除部分執(zhí)行《中國藥典》2020年版（ChP 2020）標(biāo)準(zhǔn)外，本次抽檢8：1配比檢品涉及藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)18個，4：1配比檢品涉及注冊標(biāo)準(zhǔn)4個。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（8：1）收載于ChP 2020、美國藥典（USP 2024）及日本藥局方（JP18），注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4：1）國內(nèi)外均未收載。本文依據(jù)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對全部217批抽檢樣品進(jìn)行檢驗，根據(jù)檢驗結(jié)果對特定項目開展了探索性研究，從而系統(tǒng)地評價上市藥品的質(zhì)量情況，探究影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險因素，并對藥品標(biāo)準(zhǔn)和處方工藝等方面提出改進(jìn)建議。

1 儀器與試藥

Agilent 1290 Infinity Ⅱ超高效液相色譜儀；Q-Exactive Plus四極桿靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜儀；Thermo Ultimate 3000高效液相色譜儀；Shimadzu LCMS-8050液質(zhì)聯(lián)用儀；HACH 2100N濁度計；Shimadzu UV-2600紫外可見分光光度計；Mettler S400-K 酸度計；ZEISS Sigma 300熱場發(fā)射掃描電子顯微鏡。

217批次注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉為2024年度國家藥品抽檢樣品。甲醇、乙腈、甲酸、醋酸銨均為色譜純，磷酸二氫鈉和四丁基氫氧化銨均為分析純，水為超純水。

2 試驗方法

2.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗

按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，主要檢測項目包含酸度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、水分、不溶性微粒及含量測定。

2.2 探索性研究

2.2.1 有關(guān)物質(zhì)及雜質(zhì)譜研究

采用Waters ACQUITY CSH C18色譜柱（2.1 mm×100 mm， 1.7 μm）；以甲醇-水-0.18 mol/L磷酸二氫鈉溶液-10%四丁基氫氧化銨溶液（275：622：100：3）（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.50±0.05）為流動相A，以甲醇-水-

0.18 mol/L磷酸二氫鈉溶液-10%四丁基氫氧化銨溶液（615：282：100：3）（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.50±0.05）為流動相B，線性梯度洗脫（0～1.4 min，B為0；1.4～12.9 min，B為0→29%；12.9～14.0 min，B為29%；14.0～17.2 min，B為29%→90%；17.2～20.0 min，B為90%；20.0～20.1 min，B為90%→0；20.1～26 min，B為0）；流速為0.35 mL/min；檢測波長為220 nm；柱溫為40 ℃；進(jìn)樣體積為1 μL。

采用LC-MS柱切換技術(shù)快速確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。一維色譜條件為USP 2024有關(guān)物質(zhì)3的色譜條件：采用Waters XTerra MS C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，"5 μm）；以甲醇-水-0.18 mol/L磷酸二氫鈉溶液-10%四丁基氫氧化銨溶液（275：622：100：3）（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.50±0.05）為流動相A，以甲醇-水-0.18 mol/L磷酸二氫鈉溶液-10%四丁基氫氧化銨溶液（615：282：100：3）（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.50±0.05）為流動相B，線性梯度洗脫（0～6 min，B為0；6～55 min，B為0→29%；55～73 min，B為29%→90%；73～85 min，B為90%）；流速為1 mL/min；檢測波長為220 nm；柱溫為40℃；進(jìn)樣體積為10 μL。二維色譜條件：采用Thermo Hypersil GOLD色譜柱（2.1 mm×150 mm， 3 μm）；以1%醋酸銨溶液（用乙酸調(diào)節(jié)pH值至5.5）為流動相A，以乙腈為流動相B；自切峰后線性梯度洗脫（0～5 min，B為0；5～20 min，B為0→90%；20～35 min，B為90%；35～36 min，B為90%→0；36～40 min，B為0）；流速：0.5 mL/min；切換用定量環(huán)體積500 μL。質(zhì)譜條件：正離子化模式ESI（+），噴霧電壓為3.0 kV，毛細(xì)管溫度為320 ℃，鞘氣流量為35 arb，輔助氣流量為10 arb，掃描方式Full MS/dd-MS2模式，掃描范圍m/z 100～1500，碰撞能量分別為NCE10、15和25 V。

2.2.2 遺傳毒性雜質(zhì)2-巰基苯并噻唑

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters ACQUITY UPLC CSH C18，2.1 mm×100 mm，1.7 μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）；以含0.001%甲酸的2 mmol/L醋酸銨-乙腈（68：32）為流動相；流速為0.3 mL/min；柱溫為30 ℃；進(jìn)樣體積為2 μL。采用三重四級桿質(zhì)譜檢測器（質(zhì)譜參數(shù)可根據(jù)具體儀器進(jìn)行優(yōu)化），正離子電噴霧離子化（ESI+）模式電離，多反應(yīng)監(jiān)測模式（MRM）進(jìn)行測定選擇質(zhì)荷比（m/z）168.0→135.0作為定量檢測離子對，168.0→109.1作為定性檢測離子對。

2.2.3 復(fù)溶行為

凍干工藝產(chǎn)品：取本品1瓶，加入溶劑20 mL（4.5 g規(guī)格）或10 mL（2.25 g規(guī)格），打旋直至溶解，用秒表記錄溶解時間。

混粉工藝產(chǎn)品：取本品1瓶，倒置振搖使藥粉從瓶底掉落，倒置狀態(tài)下快速注入約總量三分之一的溶劑，正置，注入剩余溶劑，共20 mL（4.5 g規(guī)格）或10 mL（2.25 g規(guī)格），強(qiáng)力振搖，打旋（≥100次/min）至溶解，用秒表記錄溶解時間。

所用溶劑為注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液，每種溶劑同法操作3瓶，取平均值。

2.2.4 溶液的澄清度與顏色

取本品1瓶（4.5 g）或2瓶（2.25 g/2.5 g），加水40 mL使內(nèi)容物溶解，搖勻。采用濁度儀法測定溶液的濁度。

取本品1瓶，分別加水40 mL（4.5 g）或20 mL（2.25 g/2.5 g）使內(nèi)容物溶解，搖勻。采用紫外-可見分光光度法，在430 nm的波長處測定溶液的吸光度。

2.2.5 含量均勻度

采用ChP 2020注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉含量測定方法。

2.2.6 配伍穩(wěn)定性

選用滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格氏注射液3種稀釋液模擬臨床使用條件分別配伍，考察室溫（25 ℃）條件下復(fù)溶溶液在0、18和24 h有關(guān)物質(zhì)和含量測定結(jié)果的變化趨勢。試驗中，有關(guān)物質(zhì)按照上述“2.2.1”的方法測定，含量測定參照ChP 2020標(biāo)準(zhǔn)檢驗。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定檢驗結(jié)果

按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗，217批注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉均符合規(guī)定。該品種在2019年國家藥品抽檢中的合格率為99.6%[8]，提示近年來產(chǎn)品質(zhì)量有所提升。

3.2 探索性研究結(jié)果

3.2.1 有關(guān)物質(zhì)及雜質(zhì)譜研究

ChP 2020中本品有關(guān)物質(zhì)檢查僅控制最大單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)，哌拉西林相關(guān)雜質(zhì)和他唑巴坦相關(guān)雜質(zhì)無法區(qū)分，特定雜質(zhì)不能有效檢出。《美國藥典》2024年版（USP 2024）有關(guān)物質(zhì)方法3與《歐洲藥典》11.0（EP11.0）中收載的哌拉西林鈉原料有關(guān)物質(zhì)方法色譜參數(shù)相同，可控已知雜質(zhì)18個，專屬性較好，但該方法梯度洗脫程序時間長。鑒于當(dāng)前超高效液相色譜儀（UPLC）的普及，將該方法轉(zhuǎn)換為UPLC法，以節(jié)約檢測和時間成本。

比較新UPLC方法與ChP 2020方法，前者檢出的雜質(zhì)個數(shù)增加且分離效果更好，能夠準(zhǔn)確定位已知雜質(zhì)（圖1）。特定雜質(zhì)增加相對響應(yīng)因子后可準(zhǔn)確反映雜質(zhì)含量，可更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

β-內(nèi)酰胺類抗生素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，酰胺鍵易斷裂開環(huán)，致使產(chǎn)品中有機(jī)雜質(zhì)種類繁多[9]。對于其雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的推斷通常基于β-內(nèi)酰胺類抗生素的質(zhì)譜裂解規(guī)律，并結(jié)合降解反應(yīng)原理[10]。采用柱切換-LC/MS技術(shù)，對注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉中的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析和來源分析[11]，結(jié)合國外藥典中提供的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，與已知雜質(zhì)的保留時間和質(zhì)譜數(shù)據(jù)比較，共歸屬18個雜質(zhì)（表1），其中12個在EP收載。

采用新建立的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，對國內(nèi)制劑與參比制劑進(jìn)行對比分析，二者雜質(zhì)譜基本一致，參比制劑各雜質(zhì)含量處于國內(nèi)產(chǎn)品的平均水平，說明目前國內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量總體較好。

雜質(zhì)B作為本品的主要降解雜質(zhì)，為哌拉西林的水解開環(huán)產(chǎn)物，其含量可直接反映產(chǎn)品的質(zhì)量。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)含量在鈉鹽原料混粉工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品中相對偏高，在成鹽凍干工藝產(chǎn)品中普遍較低（圖2）。各企業(yè)樣品總雜質(zhì)含量依然是成鹽凍干工藝產(chǎn)品較低，可見成鹽凍干工藝對雜質(zhì)的控制具有一定優(yōu)勢。

對強(qiáng)制降解試驗樣品進(jìn)行測定。結(jié)果表明，本品在酸、堿、氧化和高溫條件下不穩(wěn)定，光照條件下穩(wěn)定。提示注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉在儲存、運(yùn)輸及配制使用過程中，應(yīng)避免高溫環(huán)境以及接觸氧化、酸堿性物質(zhì)。

選取4家涵蓋不同處方和不同工藝的代表性樣品，分別于高溫（60 ℃）、高濕（92.5%，溫度25 ℃）及強(qiáng)光照射（4500 Lx）環(huán)境下放置5 d和10 d，采用新建立的有關(guān)物質(zhì)方法檢測，分析影響樣品穩(wěn)定性的因素及雜質(zhì)來源。結(jié)果可見，在高濕和光照條件下各雜質(zhì)含量相對穩(wěn)定，基本無變化。在高溫條件下，工藝副產(chǎn)物雜質(zhì)D無明顯變化，主要降解雜質(zhì)E、雜質(zhì)L、雜質(zhì)B和總雜質(zhì)均呈現(xiàn)不同程度的增加（圖3）。

同時進(jìn)行加速試驗考察，將樣品除去外包裝，于溫度40 ℃、相對濕度75%條件下放置3個月，考察本品的穩(wěn)定性。由加速試驗雜質(zhì)變化趨勢圖（圖4）可以看出，降解雜質(zhì)B、他唑巴坦雜質(zhì)A和總雜質(zhì)呈現(xiàn)不同程度的增加。

值得注意的是，穩(wěn)定性考察試驗中B企業(yè)和D企業(yè)樣品的主要降解雜質(zhì)和雜質(zhì)總量增長趨勢較C企業(yè)和E企業(yè)樣品明顯。標(biāo)準(zhǔn)檢驗中水分測定結(jié)果顯示，B企業(yè)和D企業(yè)水分含量較高，E企業(yè)次之，C企業(yè)最低，提示水分含量在一定條件下可促進(jìn)主成分的降解，致使雜質(zhì)呈現(xiàn)不同的增長趨勢。

綜上，在保證包材密封性良好的前提下，溫度和水分含量是影響注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。目前，ChP 2020中本品的水分限度為不得過2.5%，而部分藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)已收緊至2.0%。本次217批抽檢樣品水分測定結(jié)果在0.3%～1.5%之間，基本呈正態(tài)分布。鑒于ChP 2020中哌拉西林鈉原料標(biāo)準(zhǔn)水分的限度值為2.0%，他唑巴坦原料標(biāo)準(zhǔn)水分的限度值為1.0%，按照哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉的配比，可計算出注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉水分的理論限度為1.8%～1.9%。結(jié)合217批樣品的水分測定結(jié)果，提示ChP 2020中水分的限度可收緊至2.0%。

3.2.2 遺傳毒性雜質(zhì)2-巰基苯并噻唑

2-巰基苯并噻唑（2-mercaptobenzothiazole，MBT）是他唑巴坦合成的起始物料，該雜質(zhì)已被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)列入2A類致癌物清單，對人類具有潛在的致癌性。對涵蓋所有持有人的90批樣品及參比制劑進(jìn)行測定，所有樣品中均未檢出MBT。說明在合成過程中作為起始物料的MBT已完全參與反應(yīng)或在后續(xù)的工藝過程中得到了有效去除，終產(chǎn)品中不存在遺傳毒性雜質(zhì)的風(fēng)險。

3.2.3 復(fù)溶行為

復(fù)溶時間與臨床療效密切相關(guān)，是注射用粉末劑型一致性評價的重點考察項目[12]。比較參比制劑和其他企業(yè)產(chǎn)品復(fù)溶行為的差異：參比制劑的復(fù)溶時間約為82 s；性狀為疏松塊狀物的復(fù)溶時間在62～110 s之間，平均時間87 s，與同為塊狀物的參比制劑的復(fù)溶時間基本一致；性狀為粉末的產(chǎn)品復(fù)溶時間在45～98 s之間，平均時間68 s。前者的復(fù)溶時間稍長，是由于凍干樣品振搖時產(chǎn)生大量微小氣泡，消除緩慢，影響復(fù)溶時間的判斷所致。

采用熱場發(fā)射掃描電子顯微鏡對參比制劑和不同原料來源的代表性樣品顆粒形態(tài)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)采用凍干工藝制得的產(chǎn)品總體顆粒更細(xì)小且更均勻，可形成蓬松、低密度的凍干制劑。采用混粉工藝制得的產(chǎn)品顆粒呈不規(guī)則塊狀物，與凍干樣品差異明顯。另外粒徑大小極不均勻，整體比凍干顆粒更大（圖5）。

3.2.4 溶液的澄清度與顏色

為使溶液的澄清度測定結(jié)果更加客觀和準(zhǔn)確，抽取90批樣品測定濁度值，結(jié)果在0.010～1.940 NTU之間，平均值為0.664 NTU。0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液測定值為1.62 NTU，1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液測定值為2.95 NTU。樣品總體結(jié)果較低，大部分淡于0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。

90批樣品的吸光度結(jié)果在0.001～0.024之間，平均值為0.010。黃色1號標(biāo)準(zhǔn)比色液吸光度測定值為0.018，黃色3號為0.043；黃綠色1號標(biāo)準(zhǔn)比色液吸光度測定值為0.014，黃綠色3號為0.044。大部分企業(yè)樣品結(jié)果均低于黃色或黃綠色1號標(biāo)準(zhǔn)比色液，且離散度小。

縱向?qū)Ρ?家企業(yè)共18批過評前后的樣品，過評后樣品的濁度與吸光度結(jié)果均有所改善（圖6～7），提示通過一致性評價，可促進(jìn)企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)提升。

選取不同處方和不同工藝的代表性樣品進(jìn)行影響因素試驗，在高濕和光照條件下，4家企業(yè)樣品的濁度和吸光度結(jié)果無明顯變化；高溫條件下，濁度和吸光度結(jié)果呈不同程度的增高，提示本品對光不敏感，包材密封性情況較好，溫度對樣品的濁度和吸光度影響顯著，是影響本品質(zhì)量的主要因素。

3.2.5 含量均勻度

對哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉（8：1）樣品的含量均勻度進(jìn)行考察，混粉分裝工藝個別批次產(chǎn)品結(jié)果接近限度。而凍干工藝產(chǎn)品中哌拉西林與他唑巴坦的標(biāo)準(zhǔn)差S值顯著低于其他工藝，且離散程度低，說明該工藝比例控制穩(wěn)定，產(chǎn)品含量均勻（圖8）。

3.2.6 配伍穩(wěn)定性

本品臨床不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，美國曾發(fā)生過多次已上市藥品召回的情況[13]。對配伍后溶液的穩(wěn)定性和相容性進(jìn)行考察，評價藥物在使用過程中質(zhì)量的變化。由藥品說明書可知，處方中添加有檸檬酸和依地酸二鈉輔料的藥品，靜脈用藥稀釋液在“0.9%氯化鈉注射液、滅菌注射用水、5%葡萄糖注射液、6%右旋糖酐氯化鈉注射液”的基礎(chǔ)上，增加了“乳酸林格氏注射液、哈特曼氏液、醋酸林格氏液、醋酸/蘋果酸林格氏注射液”。處方中不含有上述兩種輔料且已通過一致性評價的產(chǎn)品說明書中，用加粗字體著重注明“本品與乳酸林格氏注射液不相容”。

選取3家代表性企業(yè)樣品，I企業(yè)處方中添加碳酸氫鈉、檸檬酸和依地酸二鈉，與參比制劑處方一致；J企業(yè)、K企業(yè)處方中僅使用碳酸氫鈉成鹽或未添加任何輔料直接混粉。3家企業(yè)樣品與乳酸林格氏注射液配伍后，24 h內(nèi)J企業(yè)和K企業(yè)樣品溶液中總雜質(zhì)增長至近6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出ChP 2020規(guī)定限度（4.0%），且主成分含量下降明顯。而I企業(yè)樣品溶液總雜質(zhì)僅有微量增長，主成分含量下降僅約1%。結(jié)果提示輔料中的檸檬酸和依地酸二鈉可在樣品與乳酸林格氏注射液配伍后有效抑制哌拉西林和乳酸之間的相互作用，降低雜質(zhì)的生成，減少主成分的降解。

綜合比較不同處方產(chǎn)品與乳酸林格氏注射液配伍后的溶液有關(guān)物質(zhì)和含量的變化情況，處方中添加的檸檬酸和依地酸二鈉可提升本品的配伍穩(wěn)定性和相容性，提示產(chǎn)品配伍溶劑范圍與制劑的處方關(guān)系密切。

4 結(jié)論

本次國家藥品抽檢結(jié)果顯示，目前的注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉產(chǎn)品總體質(zhì)量較好，合格率100%，較2019年產(chǎn)品總體有所改善。

探索性研究提示，溫度和水分含量是影響注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。建議現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)收緊水分限度，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，并增訂吸光度、復(fù)溶時間、含量均勻度等檢查項。

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收稿日期：2024-12-06

作者簡介：趙浩然，男，生于1987年，博士，中級工程師，主要研究方向為抗生素、抗腫瘤藥物及藥用輔料的檢驗及質(zhì)量控制，E-mail： zhaohaoran87@163.com

*通信作者，E-mail： 277486921@qq.com

第一作者：趙浩然，博士，2020年畢業(yè)于紐約市立大學(xué)研究生院及大學(xué)中心，主要研究方向為抗生素、抗腫瘤藥物及藥用輔料的檢驗及質(zhì)量控制。

通信作者：王松，副主任藥師，山東省食品藥品檢驗研究院抗生素室職員。長期從事抗生素、抗腫瘤藥物及藥用輔料的檢驗及質(zhì)量研究工作，多次完成藥品標(biāo)準(zhǔn)的制修訂及復(fù)核工作、國家藥品評價抽驗工作。