目標體溫管理對重型顱腦損傷腦脊液IL-6影響的研究

[摘要]"目的"探討目標體溫管理對重型顱腦損傷（severe"traumatic"brain"injury，sTBI）患者腦脊液白細胞介素-6（cerebrospinal"fluid"interleukin-6，CSF"IL-6）及預后的影響。方法"選取2022年10月至2023年10月柳州市人民醫院收治的sTBI患者40例，根據隨機數字表法將其分為常溫組和低溫組，每組20例。常溫組患者將核心體溫控制在36.0～37.3℃，低溫組患者將核心體溫控制在35.0～35.9℃，7d后自然復溫。觀察并比較兩組患者的CSF"IL-6、顱內壓（intracranial"pressure，ICP）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow"coma"scale，GCS）評分、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute"physiology"and"chronic"health"evaluation"Ⅱ，APACHE"Ⅱ）評分、并發癥發生率及格拉斯哥預后評分（Glasgow"outcome"score，GOS）。結果"兩組患者的CSF"IL-6、ICP在傷后均升高，低溫組患者7d的CSF"IL-6、ICP均顯著低于常溫組（Plt;0.05）。低溫組患者治療后的GCS評分顯著高于常溫組，APACHE"Ⅱ評分顯著低于常溫組，預后良好率顯著高于常溫組（Plt;0.05）。兩組患者的并發癥發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論"輕度低溫可降低sTBI患者的CSF"IL-6水平，減輕炎癥反應，降低ICP，改善臨床預后，且不增加并發癥發生率。

[關鍵詞]"目標體溫管理；重型顱腦損傷；腦脊液；白細胞介素-6；預后

[中圖分類號]"R459.7""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.10.001

Effect"of"targeted"body"temperature"management"on"cerebrospinal"fluid"IL-6"in"patients"with"severe"traumatic"brain"injury

LUO"Zhixi，"ZHANG"Lei

Department"of"Critical"Care"Medicine，"Liuzhou"People’s"Hospital，"Liuzhou"545006，"Guangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"effects"of"targeted"body"temperature"management"on"cerebrospinal"fluid"interleukin-6"（CSF"IL-6）"and"prognosis"in"patients"with"severe"traumatic"brain"injury"（sTBI）."Methods"A"total"of"40"sTBI"patients"admitted"to"Liuzhou"People’s"Hospital"from"October"2022"to"October"2023"were"selected"and"divided"into"normal"temperature"group"and"low"temperature"group"according"to"random"number"table"method，"with"20"patients"in"each"group."Patientsnbsp;in"normal"temperature"group"controlled"their"core"body"temperature"at"36.0-37.3℃，"while"patients"in"low"temperature"group"controlled"their"core"body"temperature"at"35.0-35.9℃，"and"rewarmed"naturally"after"7"days."The"CSF"IL-6，"intracranial"pressure"（ICP），"Glasgow"coma"scale"（GCS）"score，"acute"physiology"and"chronic"health"evaluation"Ⅱ"（APACHE"Ⅱ）"score，"complication"rate"and"Glasgow"outcome"score"（GOS）"of"two"groups"were"observed"and"compared."Results"The"CSF"IL-6"and"ICP"of"both"groups"were"increased"after"injury，"and"the"CSF"IL-6"and"ICP"of"low"temperature"group"were"significantly"lower"than"those"of"normal"temperature"group"at"7"days"（Plt;0.05）."After"treatment，"the"GCS"score"of"patients"in"low"temperature"group"was"significantly"higher"than"that"in"normal"temperature"group，"APACHE"Ⅱ"score"was"significantly"lower"than"that"in"normal"temperature"group，"and"good"prognosis"rate"was"significantly"higher"than"that"in"normal"temperature"group"（Plt;0.05）."There"was"no"significant"difference"in"incidence"of"complications"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"Mild"hypothermia"can"reduce"the"level"of"CSF"IL-6"in"sTBI"patients，"reduce"inflammatory"response，"reduce"ICP，"improve"clinical"prognosis，"and"do"not"increase"the"incidence"of"complications.

[Key"words]"Targeted"temperature"management;"Severe"traumatic"brain"injury;"Cerebrospinal"fluid;"Interleukin-6;"Prognosis

重型顱腦損傷（severe"traumatic"brain"injury，sTBI）具有極高的致殘率和死亡率，除直接損傷外，局部腦組織傷后異常代謝、炎癥反應等多個病理生理環節可加重繼發性腦損傷，是影響臨床預后的重要因素[1-2]。傷后大量炎癥細胞因子釋放并激活，參與炎癥反應全過程，白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是此過程中重要的炎癥細胞因子之一[3]。研究表明顱腦損傷的病理生理發展均與IL-6有關，動態監測腦脊液（cerebrospinal"fluid，CSF）IL-6可為顱腦損傷的治療和早期評估提供指導[4]。既往研究表明亞低溫（核心體溫32.0～34.9℃）可保護血–腦脊液屏障、減輕腦水腫、降低顱內壓（intracranial"pressure，ICP），促進受損神經細胞軸索修復，減少神經細胞壞死和凋亡，改善預后[5]。但亞低溫治療存在多種并發癥，如肌顫、免疫抑制、凝血功能障礙、血流動力學不穩定、心律失常、血栓形成、消化功能減退、內環境紊亂、凍傷或壓瘡等[6]。本研究對sTBI患者進行目標體溫管理，實施輕度低溫（核心體溫35～35.9℃）治療，患者預后良好，現將結果報道如下。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2022年10月至2023年10月柳州市人民醫院重癥醫學科收治的sTBI患者40例。納入標準：①年齡≥18歲；②符合《現代顱腦損傷學》[7]中sTBI診斷標準：因廣泛腦挫裂傷、原發或繼發腦干損傷、顱內血腫導致昏迷或意識障礙進行性加重，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow"coma"scale，GCS）評分5～8分，時間超過6h；③傷后24h內入住重癥監護病房（intensive"care"unit，ICU）；④預計住院或生存時間≥7d。排除標準：①腦疝晚期；②血流動力學不穩定；③合并多發傷；④重癥感染；⑤活動性出血；⑥既往有慢性器質性疾病、血液系統疾病、腫瘤等基礎疾病；⑦治療過程中出現嚴重并發癥需要終止低溫治療。根據隨機數字表法將患者分為常溫組和低溫組，每組20例。常溫組患者男8例，女12例，平均年齡（57.35±9.91）歲，平均GCS評分（5.75±0.72）分，平均急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute"physiology"and"chronic"health"evaluationⅡ，APACHE"Ⅱ）評分（19.00±2.73）分；低溫組患者男11例，女9例，平均年齡（55.35±12.39）歲，平均GCS評分（5.95±0.83）分，平均APACHE"Ⅱ評分（18.15±2.28）分。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經柳州市人民醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：KY2023-067-01），患者家屬均簽署研究知情同意書。

1.2""治療方法

患者入院后均給予脫水降顱壓、營養神經、抗感染、促醒、預防癲癇、控制血壓、調控血糖、預防應激性潰瘍、預防深靜脈血栓、營養支持等常規治療；必要時手術，手術方式根據實際情況選擇去大骨瓣減壓、血腫清除、側腦室置管外引流等。常溫組將患者核心體溫控制在36.0～37.3℃，低溫組將患者核心體溫控制在35.0～35.9℃，7d后自然復溫，將核心體溫繼續控制在36.0～37.3℃。

1.3""監測與控制核心體溫的方法

通過溫度監測探頭持續監測直腸溫度作為核心體溫。通過亞低溫治療儀（HGT-200IV）實施體表降溫與控溫，若仍出現發熱，鼻飼布洛芬、對乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥退熱，如出現肌顫，加強鎮痛鎮靜，必要時予肌松藥。

1.4""CSF"IL-6檢測方法

通過腰椎穿刺或側腦室引流管留取腦脊液1～2ml，應用人IL-6酶聯免疫吸附分析檢測試劑盒（Elabscience；貨號：E-EL-H6156-96T），采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定法檢測CSF"IL-6。

1.5""ICP測定方法

留置側腦室引流管的患者取平臥位，無躁動、咳嗽，未進行吸痰、翻身或其他外界刺激，確保引流管通暢。為獲得較準確的ICP，先夾閉引流管8min，觀察患者生命體征無明顯變化，然后垂直并開放引流管，以兩側外耳道連線為零點，此時引流管中腦脊液高度在量尺上的讀數即為ICP。無側腦室引流管的患者通過腰椎穿刺測量ICP。

1.6""觀察指標

觀察兩組患者入ICU時、24h、3d、7d、14d的CSF"IL-6、ICP、治療前后GCS評分、治療前后APACHE"Ⅱ評分、并發癥發生率及3個月后格拉斯哥預后評分（Glasgow"outcome"score，GOS）。并發癥的定義：①嚴重感染：出現膿毒癥或膿毒性休克；②凝血功能障礙：國際標準化比值gt;1.5、凝血酶原時間gt;16s、凝血酶原活動度lt;70%、活化部分凝血活酶時間gt;44s、凝血酶時間gt;21s；③低血壓：收縮壓lt;90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；④心律失常：心電圖證實存在嚴重竇性心動過緩（心室率lt;50次/min）或Ⅱ度及以上房室傳導阻滯；⑤血栓形成：超聲證實存在四肢靜脈血栓；⑥嚴重內環境紊亂：血清鉀lt;3mmol/L；⑦凍傷：出現Ⅰ度及以上凍傷。GOS分為5個預后等級[8]：①良好：無缺陷或輕度缺陷，正常生活；②中度殘疾：有殘疾，生活自理，在保護下可工作；③重度殘疾：明顯殘疾，生活需人照顧；④植物狀態：僅有最小反應，如自行睜眼或睡眠周期；⑤死亡。

1.7""統計學方法

采用SPSS"19.0統計軟件進行數據分析處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患者的CSF"IL-6、ICP比較

CSF"IL-6在傷后24h達峰值，14d仍高于正常；ICP在傷后3d達峰值，14d已基本正常。低溫組患者7d的CSF"IL-6、ICP均顯著低于常溫組（Plt;0.05），見表1。

2.2""兩組患者治療后的GCS評分、APACHE"Ⅱ評分比較

低溫組患者治療后的GCS評分顯著高于常溫組，APACHE"Ⅱ評分顯著低于常溫組（Plt;0.05），見表2。

2.3""兩組患者的并發癥發生情況比較

兩組患者均未發生嚴重感染、內環境紊亂和凍傷。兩組患者的肌顫、凝血功能障礙、低血壓、心律失常、血栓形成發生率比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4""兩組患者3個月后的預后情況比較

3個月后，低溫組患者的預后良好率顯著高于常溫組（P"lt;0.05），見表4。

3""討論

sTBI患者由于原發損傷無法避免，因此治療的主要目標是減輕繼發性腦損傷。腦水腫引起ICP增高是繼發性腦損傷的主要病理改變，也是影響預后的獨立危險因素[9]。研究表明炎癥反應在這一病理過程中發揮重要作用，是由多種炎癥細胞因子參與介導的級聯擴大“瀑布”式反應過程[10-11]。其病理機制包括：①影響血–腦脊液屏障功能和腦毛細血管通透性；②趨化多形核白細胞并釋放激活炎癥介質；③激活損傷部位補體系統；④導致局部血管痙攣，加重腦組織缺血缺氧；⑤誘導一氧化氮合酶表達，刺激自由基釋放。其中，IL-6具有多種生物活性，參與該炎癥反應的多個環節，是至關重要的炎癥細胞因子之一，它不僅增強炎癥細胞對血管內皮的黏附和穿透能力，促進炎癥細胞浸潤，還直接損傷血管內皮細胞，破壞血–腦脊液屏障，加重腦水腫[12-13]。正常情況下CSF"IL-6含量極低，但顱腦損傷后，CSF"IL-6表達量及活性明顯升高，且CSF"IL-6與血清IL-6表達不平行，CSF"IL-6增高明顯高于血清IL-6，考慮與顱腦損傷局部繼發炎癥反應有直接關系[14-16]。研究表明CSF"IL-6與顱腦損傷嚴重程度呈正相關，病情越嚴重，GCS評分越低，CSF"IL-6水平越高，可作為判定顱腦損傷嚴重程度的指標之一[17]。還有研究表明顱腦損傷患者的CSF"IL-6水平與預后不良有關[18]。因此，通過監測CSF"IL-6的動態變化，有利于判斷患者病情，指導臨床科學合理治療及早期評估預后。

低溫療法是一種傳統的治療方法。低溫腦保護的作用機制：①抑制有害基因表達，如c-fos基因等；②減少自由基釋放；③抑制炎癥反應和免疫反應；④抑制細胞凋亡；⑤減少高代謝和毒性產物；⑥減少興奮性神經遞質釋放[19]。20世紀90年代起，亞低溫（核心體溫32.0～34.9℃）的神經功能保護作用逐漸成為研究熱點，牟志芳等[20]研究證實亞低溫治療對心肺復蘇術后合并缺血缺氧性腦病患者具有良好的腦保護作用。但隨著研究的廣泛開展，其療效出現爭議[21]。亞低溫的并發癥限制其臨床上的廣泛開展，同時也抵消亞低溫的療效，故近年來提出“誘導常溫”的概念，即把核心體溫控制在36.5～"37.0℃。研究表明誘導常溫可降低蛛網膜下腔出血后腦代謝及中樞性發熱；改善蛛網膜下腔出血患者的預后，對彌漫性軸索損傷有更好的療效，可減輕sTBI患者的腦代謝危象，降低ICP[22-24]。但誘導輕度低溫（核心體溫35.0～35.9℃）是否具有比誘導常溫更好的療效，尚無相關研究報道。

本研究發現兩組患者的CSF"IL-6在傷后24h達峰值，持續至少3d，與既往研究結果相一致[25]；ICP在傷后3d達峰值，滯后于CSF"IL-6，考慮與CSF"IL-6大量釋放后引起局部炎癥反應，通過一系列病理生理過程加重腦水腫有關。本研究發現低溫組患者7d的CSF"IL-6、ICP明顯低于常溫組，證明輕度低溫可有效控制炎癥反應，減輕腦水腫，降低ICP，與王曉猛等[26]的亞低溫研究結果一致。兩組患者14d時ICP已基本正常，但CSF"IL-6仍偏高，考慮是IL-6在顱腦損傷病理生理過程中具有雙相作用[27]：一方面，IL-6早期通過炎癥反應參與腦水腫的發生發展，與病情嚴重程度相關；另一方面，IL-6后期通過刺激星形膠質細胞增殖，促進神經營養因子生成，在神經細胞修復方面發揮作用，與神經保護相關。本研究顯示低溫組患者治療后的GCS評分、APACHE"Ⅱ評分均優于常溫組，證明輕度低溫療效確切，且未明顯增加并發癥發生率，安全性良好。GOS結果顯示低溫組患者有更高的預后良好率，證明輕度低溫可改善預后，與很多亞低溫研究結果一致。

綜上所述，將sTBI患者核心體溫控制在35.0～35.9℃的輕度低溫水平可有效降低CSF"IL-6及ICP，改善臨床預后，且不增加并發癥發生率，可作為誘導常溫效果不理想或亞低溫難以實施時的選擇。但由于本研究納入病例數有限，未能對CSF"IL-6進行連續監測，且監測時間相對較短，實施目標體溫管理時間較短，同時影響臨床預后因素也很多，故體溫管理對sTBI患者CSF"IL-6及預后的影響仍需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] HACKENBERG"K，"UNTERBERG"A."Traumatic"brain"injury[J]."Nervenarzt，"2016，"87（2）："203–214.

[2] PATET"C，"SUYS"T，"CARTERON"L，"et"al."Cerebral"lactate"metabolism"after"traumatic"brain"injury[J]."Curr"Neurol"Neurosci"Rep，"2016，"16（4）："31.

[3] LV"S"Y，"WU"Q，"LIU"J"P，"et"al."Levels"of"interleukin-1β，"interleukin-18，"and"tumor"necrosis"factor-α"in"cerebrospinal"fluid"of"aneurysmal"subarachnoid"hemorrhage"patients"may"be"predictors"of"early"brain"injury"and"clinical"prognosis[J]."World"Neurosurg，"2018，"111："e362–e373.

[4] 金鈞，"楊學照，"鮑耀東."顱腦損傷后腦脊液與血清中IL–6含量變化研究[J]."蘇州醫學院學報，"1999，"19（8）："868.

[5] BOUZAT"P，"FRANCONY"G，"ODDO"M，"et"al."Therapeutic"hypothermia"for"severe"traumatic"brain"injury[J]."Ann"Fr"Anesth"Reanim，"2013，"32（11）："787–791.

[6] 只達石，"張賽，"陳荷紅."亞低溫治療急性重型顱腦損傷的臨床療效[J]."中華神經外科雜志，"2000，"16（4）："239.

[7] 江基堯，"朱誠."現代顱腦損傷學[M]."上海："第二軍醫大學出版社，"1999.

[8] 張秋生，"張猛，"林恒州，"等."腦組織氧分壓腦灌注壓及顱內壓對重型顱腦創傷患者預后的影響[J]."中國實用神經疾病雜志，"2014，"17（11）："33–35.

[9] ODDO"M，"LEVINE"J"M，"MACKENZIE"L，"et"al."Brain"hypoxia"is"associated"with"short-term"outcome"after"severe"traumatic"brain"injury"independently"of"intracranial"hypertension"and"low"cerebral"perfusion"pressure[J]."Neurosurgery，"2011，"69（5）："1037–1045

[10] WANG"L，"GAO"Z."Expression"of"MMP-9"and"IL-6"in"patients"with"subarachnoid"hemorrhage"and"the"clinical"significance[J]."Exp"Ther"Med，"2018，"15（2）："1510–1514.

[11] WOO"P，"HUMPHRIES"S"E."IL-6"polymorphisms："A"useful"genetic"tool"for"inflammation"research？[J]."J"Clin"Invest，"2013，"123（4）："1413–1414.

[12] DU"S"H，"TAN"X"H，"ZHAO"R，"et"al."Molecular"pathology"of"cerebral"TNF-α，"IL-1β，"iNOS"and"Nrf2"in"forensic"autopsy"cases"with"special"regard"to"deaths"due"to"environmental"hazards"and"intoxication[J]."Forensic"Sci"Med"Pathol，"2017，"13（4）："409–416.

[13] YANG"M"J，"LI"S，"YANG"C"S，"et"al."Dynamic"alterations"of"the"levels"of"tumor"necrosis"factor-α，"interleukin-6，"and"interleukin-1β"in"rat"primary"motor"cortex"during"transhemispheric"functional"reorganization"after"contralateral"seventh"cervical"spinal"nerve"root"transfer"following"brachial"plexus"avulsion"injuries[J]."Neuroreport，"2017，"28（5）："279–284.

[14] CHEN"M"F，"CHEN"P"T，"LU"M"S，"et"al."IL-6"expression"predicts"treatment"response"and"outcome"in"squamous"cell"carcinoma"of"the"esophagus[J]."Mol"Cancer，"2013，"12："26.

[15] MATHIESEN"T，"ANDERSSON"B，"LOFTENIUS"A，"""et"al."Increased"interleukin-6"levels"in"cerebrospinal"fluid"following"subarachnoid"hemorrhage[J]."J"Neurosurg，"1993，"78（4）："562–567.

[16] 季衛陽，"魯曉杰，"黃長銘，"等."顱腦損傷后早期腦脊液和血清IL-6水平的變化及意義[J]."南通醫學院學報，"2001，"21（1）："41，"43.

[17] 謝田剛."顱腦外傷患者腦脊液及血液中IL-6的表達[J]."國際檢驗醫學雜志，"2007，"28（11）："988–989.

[18] DALLA"LIBERA"A"L，"REGNER"A，"DE"PAOLI"J，"et"al."IL-6"polymorphism"associated"with"fatal"outcome"in"patients"with"severe"traumatic"brain"injury[J]."Brain"Inj，"2011，"25（4）："365–369.

[19] 孫一睿，"胡錦，"周良輔."低溫療法對腦保護作用的研究進展[J]."中華神經外科雜志，"2016，"32（11）："1182–1185.

[20] 牟志芳，"董躍福，"李勇，"等."亞低溫對心肺復蘇術后缺血缺氧性腦病的影響[J]."中國實用神經疾病雜志，"2014，"17（24）："73–74.

[21] BADJATIA"N."Hypothermia"in"neurocritical"care[J]."Neurosurg"Clin"N"Am，"2013，"24（3）："457–467.

[22] ODDO"M，"FRANGOS"S，"MILBY"A，"et"al."Induced"normothermia"attenuates"cerebral"metabolic"distress"in"patients"with"aneurysmal"subarachnoid"hemorrhage"and"refractory"fever[J]."Stroke，"2009，"40（5）："1913–1916.

[23] BADJATIA"N，"FERNANDEZ"L，"SCHMIDT"J"M，"et"al."Impact"of"induced"normothermia"on"outcome"after"subarachnoid"hemorrhage："A"case-control"study[J]."Neurosurgery，"2010，"66（4）："696–700.

[24] SUEHIRO"E，"KOIZUMI"H，"KUNITSUGU"I，"et"al."Survey"of"brain"temperature"management"in"patients"with"traumatic"brain"injury"in"the"Japan"neurotrauma"data"bank[J]."J"Neurotrauma，"2014，"31（4）："315–320.

[25] 金保哲，"張新中，"張超."急性顱腦損傷后腦脊液中IL-6和IL-8的變化及臨床意義[J]."醫學信息（手術學分冊），"2007，"20（6）："533–534，"538.

[26] 王曉猛，"史載祥，"李茂琴，"等."亞低溫在重癥顱腦創傷患者中的應用[J]."中國急救醫學，"2012，"32（9）："830–832.

[27] STOVER"J"F，"SAKOWITZ"O"W，"SCH?NING"B，"et"al."Norepinephrine"infusion"increases"interleukin-6"in"plasma"and"cerebrospinal"fluid"of"brain-injured"rats[J]."Med"Sci"Monit，"2003，"9（10）："BR382–BR388.

（收稿日期：2024–12–25）

（修回日期：2025–03–12）