新生兒缺氧缺血性腦病血清標志物研究進展

[摘要]"新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic"encephalopathy，HIE）是一種圍產期窒息缺氧導致新生兒腦部損傷的常見疾病。目前HIE的診斷和預后主要基于臨床表現、影像學及電生理檢查。但受檢查時間限制，部分患兒錯過早期有效亞低溫治療。因此，越來越多的研究聚焦于探索可在疾病早期便于獲取的生物標志物。本文綜合闡述新生兒HIE相關血清標志物，藉此早期識別新生兒腦損傷，指導臨床決策，改善預后。

[關鍵詞]"缺氧缺血；新生兒；生物標記物；血清

[中圖分類號]"R722.12""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.10.027

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic"encephalopathy，HIE）是導致新生兒致殘及死亡的主要原因之一，其發生率在低收入國家為10‰～20‰，而在發達國家為1.5‰～2.5‰[1-3]。隨著新生兒窒息復蘇技術的普及及亞低溫治療的有效應用，HIE的死亡率和神經系統后遺癥發生率已顯著降低[4]。然而，早期識別腦損傷并及時干預仍是改善患兒預后的關鍵。理想的HIE生物標志物應能實時反映腦細胞功能損傷，且能盡早識別適合亞低溫治療的患兒。在HIE相關的標志物研究中，血清生物標志物因其易于獲取、在腦損傷后升高、可穿過血–腦脊液屏障并在外周血中穩定存在等優勢成為研究熱點。目前，大多數研究聚焦基于血液循環的分子標志物，不僅關注單一特異性生物標志物，還利用高通量分析技術推動非靶向生物標志物研究的深入發展。本文綜述現有與HIE相關的血清標志物研究進展，旨在為探索適用于早期診斷和預后預測的血清標志物、實現個體化治療及開發相關新技術提供理論依據和參考。

1""血清特異性神經生物標志物

1.1""鈣離子結合蛋白S100B

S100B是一種主要分布于腦組織星形膠質細胞內的鈣離子結合蛋白，是神經元損傷的直接標志物，其半衰期約為30min[5]。S100B從受損的神經細胞釋放到外周血液循環中，不受溶血因素影響，因此被認為是新生兒HIE的潛在生物標志物。研究表明HIE患兒血清中S100B升高與HIE腦損傷的嚴重程度及預后密切相關，重度HIE患兒的S100B水平顯著高于中度HIE患兒[6-7]。Bouvier等[8]發現圍產期窒息的新生兒臍帶血S100B水平可有效區分有無神經系統并發癥。S100B不僅能實時反映缺氧缺血導致的原發性細胞死亡，還能監測再灌注再氧合引起的繼發性細胞損傷。研究顯示S100B在分娩后6h開始升高，并在隨后的72h逐漸降低，且在發展為嚴重殘疾或死亡的嬰兒中水平更高[9]。

1.2""神經元特異性烯醇化酶

神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific"enolase，NSE）是一種主要存在于大腦灰質的糖酵解酶，當神經元壞死時，腦脊液中NSE增加，同時由于血–腦脊液屏障被破壞，血清中NSE水平升高。Zhang等[10]研究發現窒息組新生兒的血清NSE水平顯著高于對照組，且產后6h腦電圖結果異常的新生兒血清NSE水平也高于對照組。近期研究進一步證實第1天的S100B和NSE水平與異常的動態腦電圖及磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）結果顯著相關[11]。此外，有學者通過聯合臍血S100B、NSE及miRNA-24進行早期診斷，其曲線下面積達0.908[12]。盡管多數研究支持NSE水平與嬰兒神經系統結局的相關性，但也有研究得出不同結論。如印度的一項大樣本研究顯示，S100B和NSE水平與18個月時嬰兒的神經發育結局無顯著相關性[13]。

1.3""Tau蛋白

Tau蛋白是一種微管相關蛋白，主要功能是穩定軸突結構，是神經元的支架蛋白[14]。近年來，Tau蛋白被廣泛用于新生兒HIE早期診斷及神經發育結局的預測。Toorell等[15]研究發現中重度HIE患兒臍血Tau蛋白水平顯著高于正常組。此外，Tau蛋白水平與嬰幼兒認知和運動發育結局呈負相關。有研究報道新生兒出生后24h內血清Tau蛋白水平是神經發育遲緩的預測因子，截斷值為933.04pg/ml時，其敏感度為100%，特異性為70.8%[16]。關于Tau蛋白的時間截點，Yang等[17]發現其在生后6h內達到峰值。

1.4""泛素羧基末端水解酶1

泛素羧基末端水解酶1（ubiquitin"carboxy-"terminal"hydrolase"L1，UCH-L1）是一種神經元特異性胞質酶，在軸突穩定性和損傷修復中發揮重要作用，常作為創傷性腦損傷的標志物[18]。在新生兒HIE中，血–腦脊液屏障破壞導致UCH-L1釋放入血，使其成為早期評估HIE的標志物。研究表明臍血UCH-L1水平最高，且在低溫復溫期間保持穩定[19]。Massaro等[20]指出HIE新生兒生后24h內的血清UCH-L1水平與MRI檢測到的腦損傷相關，但窒息后5d的UCH-L1水平對腦損傷的評估有限。UCH-L1的優勢在于早期評估能力，臍血UCH-L1水平高的新生兒可能出現不良神經發育結局，且UCH-"L1過度升高可能預示死亡結局，有研究顯示死亡患兒的血清UCH-L1水平均高于100ng/ml[21]。

1.5""膠質纖維酸性蛋白

膠質纖維酸性蛋白（glial"fibrillary"acidic"protein，GFAP）主要存在于星形膠質細胞中，是維持細胞完整性的中間纖維。GFAP也被用于評估HIE腦損傷程度。一項針對接受亞低溫治療HIE患兒的研究顯示，中重度HIE患兒出生后6h內及第1、3、4天的血清GFAP水平顯著升高，且GFAP≥0.15ng/ml是識別腦部MRI異常新生兒的最佳臨界值[22]。另一項研究發現，MRI結果較差的患兒出生后7～10d的GFAP水平較高[23]。然而，GFAP在生后6h內的早期診斷價值有限。但在治療開始后24h及72h，預后不良患兒的GFAP顯著升高，且降溫24h后的GFAP水平可預示嚴重腦損傷及新生兒死亡[24]。

1.6""其他神經生物標志物

除上述標志物外，腦源性神經營養因子（brain-"derived"neurotrophic"factor，BDNF）和髓鞘堿性蛋白（myelin"basic"protein，MBP）等也被廣泛研究。BDNF由中樞神經系統神經元和星型膠質細胞分泌，可促進神經元的生長、再生和修復，其水平升高與新生兒HIE嚴重程度增加有關，并可區分輕中度和重度HIE[25]。MBP存在于中樞神經系統髓鞘中，其濃度隨髓鞘損傷程度增加而升高，中重度HIE新生兒的血清MBP水平顯著高于輕度患兒[26]。此外，血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）在缺氧缺血事件中由小膠質細胞和星形膠質細胞釋放，促進血管生成，HIE患兒的血清VEGF水平顯著升高[27]。激活素A和神經絲輕鏈等標志物在神經細胞保護和軸突組成中也發揮重要作用。

1.7""細胞因子

除特異性神經標志物外，細胞因子在HIE相關通路中也扮演重要角色[28]。白細胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）等介質在HIE中顯著升高。王運玉等[29]證實HIE新生兒的血清TNF-a、IL-6、IL-8水平均顯著高于對照組。聯合檢測血清BDNF和IL-6水平對評估HIE患兒后遺癥具有較高參考價值[30]。此外，Dietrick等[31]報道IL-6和IL-10與認知和運動結局呈負相關，而IL-8與運動結局呈負相關。

2""微RNA

微RNA（microRNA，miRNA）是一類具有調控作用的小分子RNA，在神經系統發育過程中發揮關鍵作用，參與調控神經元成熟、突觸形成等生理過程。隨著轉錄組學技術的發展，研究者能更精確地測定特定時間點組織中的基因表達譜，這為探索miRNA在新生兒HIE中的作用提供有力工具。研究表明低氧事件可觸發特定miRNA表達，這些miRNA通過外泌體等載體遷移至腦損傷區域，并在體循環中被監測到[32]。在HIE發生過程中，miRNA的表達譜呈現顯著變化，Looney等[33]通過對70例新生兒臍帶血miRNA譜進行分析，鑒定70種在圍產期腦損傷中差異表達的miRNA。胎盤中多種miRNA的表達水平與新生兒早期神經行為發育密切相關[34]。在診斷價值方面，HIE新生兒血清miR-384、miR-410的下調可作為潛在的診斷標志物[35]，而miR-124和miR-126的聯合評估顯示出良好的早期診斷價值[36]。miR-199a水平降低不僅可作為HIE潛在的診斷生物標志物，還能增強S100B和NSE對HIE的診斷和預后評估價值[37]。miRNA作為生物標志物的優勢在于能實現早期快速診斷，Casey等[38]在仔豬模型研究中發現，6種miRNA在缺氧缺血性損傷后1h內顯著上調，其中miR-374a、miR-181b和miR-181a的變化對中重度HIE具有特異性。大量研究表明多種miRNA在HIE新生兒的血清和臍帶血中呈現顯著變化，具有早期診斷和預后預測的潛力，但具體標志物的選擇和臨床應用方面仍需進一步研究和驗證。

3""代謝相關生物標志物

圍產期缺氧缺血可導致無氧代謝增加，代謝產物的堆積進一步加重腦損傷，因此代謝物的臨床監測對識別HIE患兒及評估預后具有重要意義。目前，與能量代謝、氨基酸代謝和脂質代謝相關的代謝產物被認為是潛在生物標志物。O’Boyle等[39]通過代謝組學分析發現窒息或HIE嬰兒臍帶血中乳酸和丙氨酸是HIE發生的主要預測因子，而乳酸、乙酰左旋肉堿、犬尿氨酸、色氨酸和油酸對HIE發展最具預測價值。乳酸作為組織灌注不足的標志，在中重度腦損傷嬰兒中，其血清及腦內濃度在亞低溫治療期間與基底神經節、丘腦和灰質區域的損傷程度呈現強關聯[40]。但臍帶血乳酸水平與生后4～8d"MRI顯示腦損傷嚴重程度無顯著相關性[41]。脂質過氧化物也被用于評估HIE氧化應激損傷，在接受低溫治療的HIE新生兒中，異呋喃和神經呋喃被證實為氧化應激的生物標志物[42]。在大鼠HIE模型研究中，腦損傷3h后即可觀察到脂質代謝物的顯著變化，N-酰乙醇胺減少被認為是HIE診斷的良好指標[43]。此外，窒息和酸中毒引起的缺血性心肌損傷使肌鈣蛋白I成為HIE預測的重要指標，當其與正性肌力藥物評分聯合使用時，可預測HIE患兒死亡率[44]。

單一生物標志物的診斷價值有限，多標志物聯合評估策略可提高診斷的準確性和可靠性。Wang等[45]發現聯合生物標志物（miR-210、miR-374a、NSE和S100B）對48周和52周Gesell智力發育的預測作用比其中任何單一生物標志物都更準確。Li等[37]發現S100B、NSE和miR199a聯合對新生兒HIE的診斷和預后效果更好。有研究應用血清UCH-L1、S100B、GFAP聯合新生兒行為神經測定評分可較準確地診斷新生兒窒息性腦損傷[46]。

4""小結

本文回顧新生兒HIE相關血清標志物的研究進展，重點介紹血清特異性神經生物標志物、miRNA及代謝相關生物標志物在HIE早期診斷和預后預測中的應用，這些生物標志物隨腦損傷時間動態變化的特征為早期診斷和預后監測提供重要依據，有助于指導臨床決策。目前，新生兒HIE研究正朝著識別和應用生物標志物的方向深入發展。神經元細胞和神經膠質細胞的特異蛋白作為直接反映腦損傷的指標，而代謝產物的異常則揭示HIE疾病過程中的代謝變化，轉錄組學研究為基因調控表達機制提供新的見解。盡管現有研究已取得顯著進展，但研究多集中于標志物的發現和機制探索，缺乏大規模的臨床驗證研究。因此，未來的研究應加強臨床轉化，推動這些標志物在臨床實踐中的應用，為HIE患兒的早期干預和個體化治療提供科學依據，最終改善患兒的預后和生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] CORNET"M"C，"KUZNIEWICZ"M，"SCHEFFLER"A，""et"al."Perinatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy："Incidence"over"time"within"a"modern"US"birth"cohort[J]."Pediatr"Neurol，"2023，"149（12）："145–150.

[2] OKULU"E，"HIRFANOGLU"I"M，"SATAR"M，"et"al."An"observational，"multicenter，"registry-based"cohort"study"of"Turkish"Neonatal"Society"in"neonates"with"hypoxic"ischemic"encephalopathy[J]."PLoS"One，"2023，"18（12）："e0295759.

[3] PARK"J，"PARK"S"H，"KIM"C，"et"al."Growth"and"developmental"outcomes"of"infants"with"hypoxic"ischemic"encephalopathy[J]."Sci"Rep，"2023，"13（1）："23100.

[4] 林雨焮，"馮驍，"張藝丹，"等."新生兒缺氧缺血性腦病不同復溫時間亞低溫治療臨床效果的前瞻性隨機對照研究[J]."中國當代兒科雜志，"2023，"25（4）："350–356.

[5] HANIN"A，"DENIS"J"A，"FRAZZINI"V，"et"al."Neuron"specific"enolase，"S100-beta"protein"and"progranulin"as"diagnostic"biomarkers"of"status"epilepticus[J]."J"Neurol，"2022，"269（7）："3752–3760.

[6] LI"R，"LEE"J"K，"GOVINDAN"R"B，"et"al."Plasma"biomarkers"of"evolving"encephalopathy"and"brain"injury"in"neonates"with"hypoxic-ischemic"encephalopathy[J]."J"Pediatr，"2023，"252（1）："146–153.

[7] LV"H，"LIU"F，"WANG"Q，"et"al."Correlation"analysis"between"the"amniotic"fluid"contamination"and"clinical"grading"of"neonatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy"and"biomarkers"of"brain"damage[J]."BMC"Pediatr，"2024，"24（1）："178.

[8] BOUVIER"D，"GIGUèRE"Y，"PEREIRA"B，"et"al."Cord"blood"S100B："Reference"ranges"and"interest"for"early"identification"of"newborns"with"brain"injury[J]."Clin"Chem"Lab"Med，"2020，"58（2）："285–293.

[9] MURRAY"D"M."Biomarkers"in"neonatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy-Review"of"the"literature"to"date"and"future"directions"for"research[J]."Handb"Clin"Neurol，"2019，"162（3）："281–293.

[10] ZHANG"X"H，"ZHANG"B"L，"GUO"S"M，"et"al."Clinical"significancenbsp;of"dynamic"measurements"of"seric"TNF-α，"HMGBl，"and"NSE"levels"and"aEEG"monitoring"in"neonatal"asphyxia[J]."Eur"Rev"Med"Pharmaco，"2017，"21（19）："4333–4339.

[11] GANG"S，"JANKO"J，"LAMPRECHT"E，"et"al."Significant"correlation"between"serum"biomarkers"and"outcome"in"neonatal"hypoxic-ischaemic"encephalopathy[J]."Acta"Paediatr，"2024，"113（12）："2543–2549.

[12] 卓飛翔，"張陣，"陳信."miR-124、NSE、S100B在新生兒缺氧缺血性腦病中的表達及意義[J]."中華全科醫學，"2023，"21（3）："365–368.

[13] CATHERINE"R"C，"BHAT"B"V，"ADHISIVAM"B，"et"al."Neuronal"biomarkers"in"predicting"neurodevelopmental"outcome"in"term"babies"with"perinatal"asphyxia[J]."Indian"J"Pediatr，"2020，"87（10）："787–792.

[14] PLUTA"R，"ULAMEK-KOZIOL"M，"JANUSZEWSKI"S，"et"al."Tau"protein"dysfunction"after"brain"ischemia[J]."J"Alzheimers"Dis，"2018，"66（2）："429–437.

[15] TOORELL"H，"CARLSSON"Y，"HALLBERG"B，"et"al."Neuro-specific"and"immuno-inflammatory"biomarkers"in"umbilical"cord"blood"in"neonatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy[J]."Neonatology，"2024，"121（1）："25–33.

[16] LV"H"Y，"WU"S"J，"GU"X"L，"et"al."Predictive"value"of"neurodevelopmental"outcome"and"serum"Tau"protein"level"in"neonates"with"hypoxic"ischemic"encephalopathy[J]."Clin"Lab，"2017，"63（7）："1153–1162.

[17] YANG"Z，"XU"H，"SURA"L，"et"al."Combined"GFAP，"NFL，"Tau，"and"UCH-L1"panel"increases"prediction"of"outcomes"in"neonatal"encephalopathy[J]."Pediatr"Res，"2023，"93（5）："1199–1207.

[18] MORRIS"M"C，"BERCZ"A，"NIZIOLEK"G"M，"et"al."UCH-L1"is"a"poor"serum"biomarker"of"murine"traumatic"brain"injury"after"polytrauma[J]."J"Surg"Res，"2019，"244（12）："63–68.

[19] CHALAK"L"F，"SáNCHEZ"P"J，"ADAMS-HUET"B，"et"al."Biomarkers"for"severity"of"neonatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy"and"outcomes"in"newborns"receiving"hypothermia"therapy[J]."J"Pediatr，"2014，"164（3）："468–474.

[20] MASSARO"A"N，"WU"Y"W，"BAMMLER"T"K，"et"al."Plasma"biomarkers"of"brain"injury"in"neonatal"hypoxic-"ischemic"encephalopathy[J]."J"Pediatr，"2018，"194（3）："67–75.

[21] DOUGLAS-ESCOBAR"M，"YANG"C，"BENNETT"J，"et"al."A"pilot"study"of"novel"biomarkers"in"neonates"with"hypoxic-ischemic"encephalopathy[J]."Pediatr"Res，"2010，"68（6）："531–536.

[22] ENNEN"C"S，"HUISMAN"T"A，"SAVAGE"W"J，"et"al."Glial"fibrillary"acidic"protein"as"a"biomarker"for"neonatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy"treated"with"whole-body"cooling[J]."Am"J"Obstet"Gynecol，"2011，"205（3）："251.

[23] AURITI"C，"MONDì"V，"PIERSIGILLI"F，"et"al."Plasmatic"profiles"of"cytokines/chemokines，"glial"fibrillary"acidic"protein"（GFAP）"and"MRI"brain"damage"in"neonates"with"hypoxic"ischemic"encephalopathy"（HIE）[J]."Cytokine，"2024，"177（5）："156565.

[24] MASSARO"A"N，"JEROMIN"A，"KADOM"N，"et"al."Serum"biomarkers"of"MRI"brain"injury"in"neonatal"hypoxic"ischemic"encephalopathy"treated"with"whole-body"hypothermia："A"pilot"study[J]."Pediatr"Crit"Care"Med，"2013，"14（3）："310–317.

[25] 宋雪晴，"孫雅倫，"周麗芳，"等."BDNF對中樞神經系統疾病作用的研究進展[J]."生物學雜志，"2024，"41（6）："96–103.

[26] LV"H，"WANG"Q，"WU"S，"et"al."Neonatal"hypoxic"ischemic"encephalopathy-related"biomarkers"in"serum"and"cerebrospinal"fluid[J]."Clin"Chim"Acta，"2015，"450（13）："282–297.

[27] GO"H，"SAITO"Y，"MAEDA"H，"et"al."Serum"cytokine"profiling"in"neonates"with"hypoxic"ischemic"encephalopathy[J]."J"Neonatal"Perinatal"Med，"2021，"14（2）："177–182.

[28] ZHOU"K"Q，"GREEN"C"R，"BENNET"L，"et"al."The"role"of"connexin"and"pannexin"channels"in"perinatal"brain"injury"and"inflammation[J]."Front"Physiol，"2019，"10："141.

[29] 王運玉，"胡玉蓮，"孫文."新生兒缺氧缺血性腦病血清細胞因子的變化及意義[J]."中國實用神經疾病雜志，"2017，"20（5）："74–76.

[30] 鐘嬌霞，"顏海峰，"吳小紅，"等."血清腦源性神經營養因子、白細胞介素-6水平對缺血缺氧性腦病新生兒病情及后遺癥的評估價值[J]."中國臨床醫生雜志，"2022，"50（8）："972–975.

[31] DIETRICK"B，"MOLLOY"E，"MASSARO"A"N，"et"al."Plasma"and"cerebrospinal"fluid"candidate"biomarkers"of"neonatal"encephalopathy"severity"and"neurodevelopmental"outcomes[J]."J"Pediatr，"2020，"226（1）："71–79.

[32] CHO"K"H"T，"XU"B，"BLENKIRON"C，"et"al."Emerging"roles"of"miRNAs"in"brain"development"and"perinatal"brain"injury[J]."Front"Physiol，"2019，"10："227.

[33] LOONEY"A"M，"WALSH"B"H，"MOLONEY"G，"et"al."Downregulation"of"umbilical"cord"blood"levels"of"miR-374a"in"neonatal"hypoxic"ischemic"encephalopathy[J]."J"Pediatr，"2015，"167（2）："269–273.

[34] MACCANI"M"A，"PADBURY"J"F，"LESTER"B"M，"et"al."Placental"miRNA"expression"profiles"are"associated"with"measures"of"infant"neurobehavioral"outcomes[J]."Pediatr"Res，"2013，"74（3）："272–278.

[35] ZHANG"G，"YE"M，"LI"M."Deregulated"miR-384"serves"as"a"biomarker"in"neonatal"hypoxic-ischemic"encephalopathy"and"alleviates"microglia-mediated"neuroinflammation[J]."Mol"Biol"Rep，"2020，nbsp;47（7）："5411–5420.

[36] 王岳斌，"劉珍鳳，"李利香，"等."新生兒缺氧缺血性腦病血清miR-124與miR-126的表達及臨床意義[J]."中國實用神經疾病雜志，"2024，"27（1）："85–89.

[37] LI"M，"YE"M，"ZHANG"G."Aberrant"expression"of"miR-199a"in"newborns"with"hypoxic-ischemic"encephalopathy"and"its"diagnostic"and"prognostic"significance"when"combined"with"S100B"and"NSE[J]."Acta"Neurol"Belg，"2021，"121（3）："707–714.