咳嗽患者百日咳感染特征分析及癥狀組合預測模型的構建與驗證

摘要：目的 探討咳嗽患者中百日咳的陽性率、癥狀，并基于癥狀組合預測個體患病風險。方法 納入1 025例因咳嗽或接觸百日咳患者的就診者，通過鼻咽拭子PCR確診百日咳。按年齡分為未成年組（278例）和成年組（747例），比較2組的發病至參加研究咳嗽持續時間，咳嗽程度視覺模擬（VAS）評分，基本癥狀（陣發性咳嗽、咳后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停、發熱）。確診患者按年齡進一步分組，比較不同癥狀表現。將樣本的70%作為訓練集，基于癥狀組合（陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停），采用多因素Logistic回歸建立預測模型，并繪制列線圖；30%樣本為驗證集，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）評價模型的區分度，經Hosmer-Lemeshow檢驗并繪制校準曲線評價模型的校準度。結果 經PCR檢測，163例（15.9%）確診為百日咳。未成年組比成年組發病至參加研究咳嗽持續時間更長（P＜0.05），咳嗽程度VAS評分更高，百日咳基本癥狀的數量更多（P＜0.01）。確診病例中＜1歲組、1～9歲組的陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐癥狀發生率高于≥10歲組（P＜0.05）；＜1歲組雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停癥狀發生率高于1～9歲組及≥10組（P＜0.05）。以Logistic回歸分析篩選出的陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停癥狀組合建立列線圖模型。該模型在訓練集的AUC為0.852（Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=0.208，P=0.901），在驗證集的AUC為0.899（Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=4.202，P=0.122）。校準曲線中預測值與訓練集、驗證集中的理論值非常接近，擬合度較高。結論 咳嗽患者中百日咳的感染率較高，基于癥狀組合的列線圖模型對百日咳區分的預測效果較佳，可為百日咳的監測提供借鑒與參考。

關鍵詞：百日咳；咳嗽；預測；列線圖；聚合酶鏈反應

中圖分類號：R516.6 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242314

咳嗽作為呼吸科常見的癥狀之一，病因復雜且廣泛，診斷相對困難。雖然百日咳疫苗已廣泛使用，但其仍是持續咳嗽的潛在原因之一［1］。如今，許多疫苗接種覆蓋率高的國家陸續報道了百日咳的流行［2］，而且患者的高峰年齡已從嬰兒和學齡前兒童轉向青少年和成年人［3］。我國部分省份也監測到百日咳的局部流行［4-7］。一項薈萃分析總結了咳嗽和社區獲得性肺炎患者中非典型病原體的患病率，其中百日咳的患病率為12.4%，在僅納入兒童的研究中，百日咳的患病率更高達17.6%［8］。但是由于招募標準、診斷標準、實驗室診斷方法、人群年齡及免疫情況、疫苗使用類型及免疫規劃存在差異，各個國家的百日咳發病數據均不相同。國內百日咳的確診方法通常基于血清學，較少有研究通過鼻咽拭子PCR診斷，加之成年人感染百日咳后癥狀不典型［9］、主動監測與被動監測報告發病率差異較大［10］等因素，可能會使百日咳的真實陽性率被低估。本研究基于不同癥狀組合構建的列線圖預測百日咳的發病風險，并通過內部驗證評估模型的準確性和可靠性，以期幫助醫療專業人員更早地識別和干預百日咳病例。

1 對象與方法

1.1 樣本量估算 應用PASS 2021軟件進行樣本量估算。采用單個率的可信區間雙側檢驗的樣本量估計方法，置信水平為95%，顯著性水平為0.05，根據相關研究回顧目標發病率P0 值取12.4%［8］，計算公式為Exact（Clopper-Pearson），PASS軟件計算出總樣本量為707例，這一樣本量能夠保證研究統計結果的顯著性和可靠性。

1.2 研究對象 選取2023年7—10月因咳嗽或接觸百日咳患者就診于天津市胸科醫院、天津醫科大學附屬第二人民醫院及天津市濱海新區大港醫院的患者。納入標準：以咳嗽為主訴及疑似百日咳病例就診。排除標準：肺結核、肺部腫瘤、先天性氣道發育異常或畸形、氣道內異物致咳嗽。共納入1 025例，其中天津市胸科醫院434例、天津醫科大學附屬第二人民醫院443例、天津市濱海新區大港醫院148例；門診患者801例，住院患者224例，年齡24～92歲，平均43（9，63）歲；未成年（＜18歲）組278例（27.1%），平均年齡5（2，7）歲，男137 例（49.3%），女141 例（50.7%）；成年（≥18 歲）組747 例（72.9%），平均年齡56（38，68）歲，男349例（46.7%），女398例（53.3%）。本研究經天津醫科大學附屬第二人民醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象及監護人均知情同意并自愿參與研究。

1.3 病例定義與分類 參照文獻［11］，疑似病例為具有以下任意一項者：（1）陣發性痙攣性咳嗽，病程≥2周。（2）嬰兒有反復發作的呼吸暫停、窒息、紫紺和心動過緩癥狀，或有間歇的陣發性咳嗽，有百日咳流行病學暴露史或者確診病例接觸史。（3）大齡兒童、青少年、成年人持續2周以上咳嗽，不伴發熱，無其他病因，有百日咳流行病學暴露史或者確診病例接觸史。臨床診斷病例為具有以下任一項者：（1）疑似病例外周血白細胞和淋巴細胞增多，明顯高于相應年齡正常范圍。（2）陣發性痙攣性咳嗽，病程≥2周，與百日咳確診病例有明確的流行病學關聯。確診病例為疑似病例或臨床診斷病例具有以下任一項者：（1）培養到百日咳鮑特菌。（2）百日咳鮑特菌PCR核酸檢測陽性。（3）血清百日咳毒素PT-IgG抗體檢測陽轉或恢復期較急性期滴度呈4倍及以上升高（排除嬰幼兒1年內接種含百日咳成分疫苗或既往感染）。

1.4 臨床資料收集 收集患者的人口學數據，包括性別、年齡、身高、體質量、吸煙史、慢性病史；發病至參加研究咳嗽持續時間；基本臨床癥狀，包括陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停、發熱；咳嗽程度視覺模擬（VAS）評分（0～10分，分數越高越嚴重）；百白破疫苗接種情況；百日咳疑似病例接觸史及就診前抗生素使用情況。對確診病例進行隨訪，通過電話聯系記錄癥狀持續情況及病情轉歸。研究人員經過統一培訓，記錄方式與判斷標準統一，整個臨床試驗過程均在嚴格操作下進行。

1.5 鼻咽拭子及PCR檢測 采用無菌單包拭子（乙炔氧化氣體滅菌）收集患者的鼻咽拭子標本。采用深圳億立方公司商品化抽提試劑，從鼻咽拭子樣本中提取總DNA，并使用深圳億立方生物的AUEX-96熒光定量PCR儀進行分析，按照生產商推薦的結果進行評估（FAM檢測通道Ct值≤40判定為陽性）。

1.6 統計學方法 通過EpiData建立數據集，采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t 檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例或例（%）表示，多組間比較采用χ2 檢驗或Fisher 確切概率法，Bonferroni校正控制顯著性水平。采用R4.4.1軟件進行模型構建與驗證，將70%樣本作為訓練集，多因素Logistic逐步回歸法建立百日咳陽性的預測模型，通過列線圖展示。余30%樣本為驗證集，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）以評價模型的區分度；行Hosmer-Lemeshow檢驗并繪制校準曲線評價模型的校準度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 樣本中824例（80.4%）為疑似病例（包括31例流行病學接觸病例），38例（3.7%）為臨床診斷病例，163例（15.9%）為確診病例。確診病例均通過PCR檢測陽性確診，其中成年人38例，18～64歲35例，≥65歲3例，育齡人群（20～39歲）27例；未成年人125例，其中1歲以下嬰兒38例，1～9歲82例，10～17歲5例。未成年人中百日咳感染率高于成年人［44.96%（125/278） vs. 5.09%（38/747），χ2=240.90，P＜0.01］。未成年人中91例在外院已經應用抗生素，以大環內酯類抗生素為主；11例有明確的流行病學接觸史。成年人10例吸煙，體質量指數（BMI）平均（27.8±3.9）kg/m2，入院前平均病程15（7，25）d，11例在外院使用了抗生素，以頭孢類抗生素為主。

因確診百日咳住院45例，均為未成年人，其中1歲以下嬰兒15例，1～9歲27例，10～17歲3例。因肺炎住院后確診為百日咳1例（0.10%），為成年人。所有患者從咳嗽開始到參加研究的平均時間為（16.7±13.4）d，在入組前至少咳嗽≥14 d 的患者494 例（48.2%）。214例未成年人和274例成年人接種了百日破疫苗。476例（46.4%）患者至少存在一種慢性病：高血壓174例（17.0%），糖尿病81例（8.0%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病83例（8.1%），慢性阻塞性肺疾病（COPD）93 例（9.1%），支氣管哮喘40 例（4.0%），鼻炎144例（14.0%），咽炎73例（7.1%），免疫系統疾病6例（0.6%）。

2.2 未成年組與成年組臨床特征比較 未成年組比成年組發病至參加研究咳嗽持續時間更長，咳嗽程度VAS 評分更高，百日咳基本癥狀的數量更多（P＜0.05），見表1。確診病例中未成年組比成年組陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停比例更高（P＜0.01），見表2。

2.3 不同年齡段百日咳鮑特菌PCR核酸檢測陽性患者臨床特征比較 根據全球百日咳計劃（GlobalPertussis Initiative，GPI）建議［12］將患者分為＜1 歲組、1～9歲組和≥10歲組。＜1歲組、1～9歲組陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐癥狀發生率高于≥10 歲組（P＜0.05）；＜1歲組雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停癥狀發生率高于1～9歲組及≥10組（P＜0.05），見表3。

2.4 基于不同癥狀組合預測百日咳陽性的模型建立 以PCR核酸檢測結果為因變量（陽性=1，陰性=0），陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停、發熱（賦值均為無=0，有=1）為自變量，在訓練集數據中通過逐步回歸法篩選變量，建立最優模型（最小AIC=433.68），見表4。建立的模型包括4個預測因子：Logit（p）=-3.930+2.043× 陣發性咳嗽+1.361×咳嗽后嘔吐+1.059×雞鳴樣咳嗽+1.878×咳嗽后吸氣暫停，并繪制列線圖，見圖1。

2.5 預測模型驗證 訓練集模型ROC 曲線AUC（95%CI）為0.852（0.815～0.899），約登指數為0.553，敏感度為66.3%，特異度為88.9%；驗證集模型ROC曲線AUC（95%CI）為0.899（0.857～0.940），約登指數為0.640，敏感度為74.5%，特異度為89.5%，見圖2；校準曲線中預測值與訓練集、驗證集中的理論值非常接近，擬合度較高，見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示，訓練集χ2=0.208，P=0.901；驗證集χ2=4.202，P=0.122。

3 討論

本研究納入了來自傳染病醫院、呼吸系統疾病專科醫院和綜合醫院3所三級醫院的患者，涵蓋了所有年齡段的人群，采用直接法（鼻咽拭子PCR核酸檢測）對患者進行檢測。雖然國內也有一些研究應用間接方法（血清學）檢測抗體來診斷百日咳［7，13-14］，但這種方法無法區分疫苗接種產生的免疫反應和感染后產生的免疫反應，因此不能明確百日咳的真實感染情況。本研究中百日咳的感染率高達15.9%。筆者發現百日咳感染不僅局限于未成年人群，已接種百白破疫苗的成年人和有基礎疾病的老年人亦是感染人群，表明現有的免疫接種策略（嬰幼兒在3、4、5月齡進行基礎免疫，并在18～24月齡時進行加強免疫）可能不足以提供良好的免疫保護。GPI建議對與百日咳患者密切接觸的青少年、成年人及嬰兒家庭成員進行疫苗接種，嚴格保護嬰兒并建立“繭策略”，主張成年人每10年接種一次疫苗［15］。國外也有專家提出了覆蓋終身的疫苗接種策略［16］。有研究證實青少年、成年人百日咳加強疫苗接種有效、安全［17］。我國目前暫無成年人免疫預防策略。

本研究中未成年人群體的百日咳感染率為44.96%（125/278），與Harnden 等［18］的研究結果相近；成年人群體的感染率為5.09%（38/747），與?lbay等［19］研究結果相近。未成年患者百日咳特征癥狀發生率明顯高于成年組，成年患者臨床表現缺乏特異性，臨床中僅憑咳嗽癥狀難以對百日咳進行鑒別。并且成年人通常不會因輕微咳嗽癥狀就診，社區中可能會存在大量的隱性感染者或亞臨床感染者，導致百日咳的真實感染率被嚴重低估。嬰幼兒（＜1歲組及1～9歲組）呼吸道癥狀的發生率高于≥10歲組，這可能與其免疫系統的發育尚不完善以及生理結構特點有關［20］。本研究發現，部分病例在外院已接受抗生素治療，其中未成年人多使用大環內酯類抗生素，符合治療指南推薦［11］；然而，成年人中頭孢類抗生素的使用比例較高，提示未來需加強對成年人百日咳的早期識別，規范抗生素應用。研究表明，哮喘、免疫缺陷、COPD、肥胖及糖尿病等慢性疾病可增加百日咳感染風險并加重病情［21］。吸煙和肥胖作為可干預因素，建議深入研究其機制，以制定針對成年人的精準預防和干預策略。密切接觸者的篩查和管理對于控制百日咳傳播具有重要意義，建議加強高危人群的追蹤管理，同時推廣預防性干預措施，以有效減少傳播風險。

本研究通過Logistic回歸基于癥狀組合構建預測模型，并使用內部驗證法評估其性能。模型納入4個主要預測因素，包括陣發性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽及咳嗽后吸氣暫停，ROC曲線結果提示模型具有較好的區分能力。訓練集與驗證集的校正曲線接近理想曲線，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示模型擬合效果良好。該模型可用于預測患者的百日咳發病風險，為早期識別提供參考。

綜上所述，我國現有的免疫策略可能難以充分有效地控制百日咳的傳播。臨床實踐中，為進一步提高診斷的準確性和及時性，無論未成年人還是成年人患者，對于因咳嗽就診者均需要加強實驗室篩查，確保百日咳的早期發現和干預。未成年人是百日咳的重點防控人群，尤其是嬰幼兒應優先加強疫苗接種。對于成年人病例，應提高臨床對百日咳的識別與治療規范性。此外，加強流行病學監測和密切接觸者的管理是遏制百日咳傳播的重要措施。本研究存在的局限性：沒有采用PCR以外的實驗室檢測方法，可能導致部分假陰性結果；地域單一性，這可能影響結果的普適性；本研究僅分析了2023年7—10月的百日咳患者，由于新冠疫情防控政策調整后呼吸道疾病發病模式可能出現變化，因此結果可能僅反映疫情放開初期的百日咳特征，不能完全代表其他時間段的情況；模型的適用性還需進一步的外部驗證。未來研究應擴大樣本量，包含更多變量，并進一步結合多中心、長時間的數據，系統評估其他因素對百日咳發病和流行的潛在影響。

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（2024-12-24收稿 2025-02-06修回）

（本文編輯 李志蕓）