炎癥性腸病與心血管疾病的相關性研究進展

[摘要]"越來越多的研究表明炎癥性腸病（inflammatory"bowel"disease，IBD）與心血管疾病間存在一定的相關性。在流行病學方面，IBD導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心律失常等心血管疾病的風險升高；在發(fā)病機制方面，IBD與心血管疾病間存在重合的發(fā)病機制，包括慢性炎癥、相似的遺傳機制、腸道微生物組異常等；在藥物治療方面，多種治療心血管疾病的常用藥物對IBD患者有一定獲益，IBD常用治療藥物多數(shù)有良好的安全性。本文從流行病學、發(fā)病機制及藥物治療3個方面論述IBD與心血管疾病間的相關性，旨在給IBD患者心血管風險管理提供參考。

[關鍵詞]"炎癥性腸病；心血管疾病；流行病學；發(fā)病機制；

[中圖分類號]"R541；R574""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.031

炎癥性腸病（inflammatory"bowel"disease，IBD）是一種免疫介導的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative"colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’s"disease，CD），年輕人好發(fā)，以慢性反復性為特征，病因不明[1]。心血管疾病是民眾健康的第一大殺手，包括動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic"cardiovascular"disease，ASCVD）、心力衰竭（heart"failure，HF）、心律失常、心肌炎等，常好發(fā)于中老年人，發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢。

IBD具有許多腸外表現(xiàn)，如口腔潰瘍、關節(jié)痛、骨質疏松、主動脈硬化、高血壓等；與普通人群相比，IBD患者發(fā)生腦血管意外、缺血性心臟病（ischemic"heart"disease，IHD）、腸系膜缺血、心房顫動和心力衰竭的風險略有增加[2]。目前，多項研究證實IBD與心血管疾病間存在相關性，但研究結果存在爭議，內在機制仍不明確。探討兩者的相關性，將對IBD患者防控心血管風險具有積極意義。

1""IBD與心血管疾病間的關聯(lián)性研究回顧

研究表明IBD與各種心血管疾病間存在一定的相關性。IBD與心血管功能惡化存在顯著關聯(lián)，尤其與ASCVD等病間存在聯(lián)系，年輕的IBD患者更易患ASCVD[3]；患有動脈粥樣硬化的老年人也更易患IBD[4]。年輕的女性IBD患者患IHD的風險增高，發(fā)病年齡在18～35歲達到頂峰[5]。與普通人群相比，IBD患者患急性冠狀動脈綜合征（acute"coronary"syndrome，ACS）的相對風險增加約23%～30%[6-7]。盡管近年來因ACS住院的IBD患者人數(shù)有所增加，但相關死亡率保持穩(wěn)定，普通人群中ACS的住院死亡率則呈下降趨勢[8]。IBD患者患心肌梗死的風險約增加30%，尤其是CD患者，且這種趨勢在女性患者和年齡lt;40歲的患者中更為明顯[9-10]。

研究顯示IBD患者因心律失常住院的概率低于一般人群[11]；也有研究表明IBD患者發(fā)生心律失常的總體風險高于其匹配的參考個體，且發(fā)生特定心律失常的風險也增加，尤其是心房顫動/心房撲動、室上性/室性心律失常、心臟驟停等[12]。IBD患者發(fā)生HF的風險比一般人群高[13]。UC患者HF的相對危險度顯著增加，但CD患者未增加[14]。IBD患者新發(fā)HF死亡風險升高，HF是IBD不良結局的預測指標[15]。IBD患者尤其處于發(fā)作期間與持續(xù)活動期間時，并發(fā)HF的住院風險顯著增加，緩解期未增加[16]。

與IBD相關的心肌炎發(fā)病率較低。Giordani等[17]對104例確診心肌炎的IBD患者進行回顧性分型，結果顯示IBD患者的心肌炎發(fā)作時出現(xiàn)梗死樣胸痛，通常影響年輕男性，但具有良性的臨床病程。

2""IBD與心血管疾病間潛在相關的機制

IBD與ASCVD關聯(lián)的機制可能包括重疊的危險因素、相似的遺傳機制、慢性炎癥影響、腸道微生物組異常、內皮功能障礙、血小板功能障礙、脂質功能障礙、血栓形成等多個方面[18-19]。

IBD本身是一種慢性炎癥疾病。研究證實炎癥是UC患者加速動脈粥樣硬化的關鍵機制的假設[20]。在IBD疾病活動期，患者并發(fā)ASCVD的風險增加，但抗炎藥物的使用可降低患ASCVD風險[21]。IBD活動期與多種細胞因子的上調相關，Gabbiadini等[22]總結IBD與ASCVD可能相關的細胞因子，包括干擾素γ、Toll樣受體、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、一氧化氮、細胞間黏附分子（intercellular"cell"adhesion"molecule，ICAM）、血管細胞黏附分子（vascular"cell"adhesion"molecule，VCAM）、脂多糖等。長期的慢性炎癥易造成血管內皮損傷，所有內皮損傷機制均參與UC和CD的發(fā)病機制。內皮功能障礙的特征是內皮層通透性增加、白細胞分散增加、血管平滑肌張力增加及細胞黏附分子上調等[23]。IBD患者的腸道血管屏障通透性增加，一方面促進微生物轉移到腸上皮，導致免疫反應激活；另一方面，加劇內毒素對血管內皮的破壞作用。IBD患者血漿中VCAM-1和ICAM-1水平顯著增加，促炎細胞因子TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6升高，病理性血管生成等多種機制均可導致ED和ASCVD風險增加[24]。此外，在IBD中，腸黏膜屏障的破壞可促進微生物LPS的易位，LPS可以通過TLRs信號傳導刺激促炎分子的產生和低密度脂蛋白的氧化，導致內皮損傷和動脈粥樣硬化[25]。

腸道微生物組的異常改變深度參與IBD等疾病的發(fā)病機制，可顯著激活黏膜免疫反應，隨后引發(fā)長期的慢性腸道炎癥。IBD患者的腸道微生物特點是腸桿菌科細菌過多，主要是大腸桿菌和克雷伯菌[26]。與健康對照組相比，ASCVD患者腸道微生物組成和種間關系存在嚴重不平衡，主要是腸桿菌科細菌和鏈球菌屬的豐度增加而偏離健康狀態(tài)[27]。此外，可產生丁酸的細菌如羅斯菌和糞桿菌含量較低，再者，腸道微生物群常見成員如擬桿菌、普氏菌和沙希菌在ASCVD患者中相對減少。盡管IBD患者和ASCVD患者的腸道菌群變化存在一定的相似性，但尚無直接證據(jù)表明兩者間存在因果關系，影響腸道微生物的混雜因素較多，如飲食、藥物、環(huán)境等，未來仍需進一步實驗探究兩者的相關性。

IBD與ASCVD有相似的遺傳機制，動脈粥樣硬化和IBD發(fā)病機制中的共同基因已被確定，包括NOD2基因、CDKN2B基因、Stromelysin-1遺傳多態(tài)性、載脂蛋白E基因多態(tài)性[28]。有多項孟德爾隨機化研究從遺傳層面揭示IBD與心血管疾病間的關系。與既往許多觀察報告形成鮮明對比的是，在遺傳預測層面，具有歐洲血統(tǒng)的人群中IBD對心血管疾病無顯著因果關聯(lián)[29]。1型糖尿病的遺傳易感性與IBD風險降低相關，2型糖尿病與IBD間無顯著因果關系，但2型糖尿病似乎降低UC的風險，可能與多種代謝途徑的變化和CTLA-4介導的免疫反應有關，也可能與二甲雙胍和吡格列酮的使用有關[30-33]。孟德爾隨機化研究表明IBD可增加歐洲血統(tǒng)人群患2型糖尿病的風險[34]。盡管目前的研究結果存在差異，但對未來尋找IBD與心血管疾病共同的基因治療靶點仍有重要意義。

3""藥物治療對IBD及心血管疾病的影響

3.1""心血管病常用藥物

阿司匹林與氯吡格雷是臨床常用的抗血小板聚集藥物，IBD患者使用阿司匹林可降低患敗血癥、休克及死亡的風險[35]。動物實驗表明氯吡格雷可降低小鼠的疾病活動指數(shù)和結腸黏膜損傷指數(shù)，從而在IBD和ASCVD治療間提供額外聯(lián)系[36]。他汀類藥物可有效降低總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，且能抑制動脈粥樣硬化與血栓形成，是治療冠心病的基石藥物，Meta分析顯示使用他汀類藥物可降低新發(fā)IBD的風險[37]。研究表明他汀類藥物的使用能降低CD風險，與UC風險無相關[38]。

糖尿病是心血管疾病的常見危險因素，二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，其對心血管疾病的獲益已被證明。研究表明二甲雙胍可改變IBD的免疫反應、抑制炎癥、防止腸壁細胞凋亡并改善黏膜屏障的完整性，這些特性使其成為治療IBD的良好附加選擇[39]。胰高血糖素樣肽在治療IBD中的潛在作用機制可能包括促進受損上皮的組織修復、調節(jié)T細胞分化和功能、調節(jié)巨噬細胞和樹突狀細胞等先天免疫細胞及減少促炎細胞因子等[40]。

3.2""IBD常用治療藥物

臨床治療IBD藥物有很多，主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等。

美沙拉嗪是目前臨床上廣泛用于治療IBD的一線藥物，屬于氨基水楊酸制劑，可通過選擇性增強結腸上皮細胞能量代謝和改善腸道菌群失調的雙重機制減輕IBD。美沙拉嗪與阿司匹林有相似的抗炎和抗氧化特性，IBD患者使用美沙拉嗪可降低IHD風險，美沙拉嗪有助于降低高血壓大鼠模型的血壓[41-42]。美沙拉嗪一般具有良好的安全性，但有報道稱其可引起罕見且危及生命的不良反應，如心肌炎[43]。當懷疑使用美沙拉嗪引起心肌損傷時，應盡快停藥，并重新調整治療方案。

TNF-α抑制劑是治療中至重度活動性CD的生物制劑，包括英夫利西單抗、阿達木單抗等。研究IBD患者使用TNF-α抑制劑與急性動脈事件風險降低相關，尤其對男性CD患者[44]。

托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，研究顯示托法替布在治療UC上安全性較高，未顯著增加主要心血管不良事件（major"adverse"cardiovascular"events，MACE）風險[45]。但在ASCVD或心血管危險因素的患者中觀察到MACE病例和已知心血管危險因素的IBD患者應避免較高的維持劑量[46]。

鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate"receptor，S1P）受體調節(jié)劑是一種用于治療IBD的口服小分子藥物，其可能與短暫的心動過緩、房室傳導阻滯風險等相關[47-48]。鑒于上述風險，當考慮使用S1P受體調節(jié)劑治療時，應審查伴隨藥物和提示心臟傳導異常的癥狀，對提示有心臟傳導異常癥狀的IBD患者，應考慮進行動態(tài)心電圖監(jiān)測，并定期監(jiān)測患者的血壓[46]。

4""小結

盡管研究結果存在差異，但更多的研究支持IBD患者的心血管風險較正常人增加，這提示對IBD患者的管理要重視積極防治心血管并發(fā)癥。IBD和心血管疾病有部分重疊的發(fā)病機制，尤其受到慢性炎癥、腸道微生物群異常等的影響，但沒有直接證據(jù)表明兩者因果關系，未來應加深對兩者共同機制的研究。在藥物治療方面，治療心血管疾病的大多數(shù)藥物對IBD患者是有獲益的；治療IBD的藥物大部分是安全的，部分藥物對降低心血管風險也是有益的，尤其是氨基水楊酸制劑和生物制劑。總的來說，要加強對IBD患者的心血管風險把控，積極評估相關危險因素，盡早識別高危人群，用藥后密切監(jiān)測心血管事件，提高IBD患者的生活質量和遠期生存率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–19）

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（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–21）