GPR120的功能特性及其抗動脈粥樣硬化機制研究

【摘要】 游離脂肪酸是機體調節能量代謝的重要物質，主要通過與細胞膜上的G蛋白偶聯受體（GPRs）結合并發揮功能。G蛋白偶聯受體120（GPR120）是哺乳動物體內中、長鏈游離脂肪酸的受體。研究顯示，內皮細胞、血管平滑肌細胞和單核/巨噬細胞上GPR120的激活可降低單核細胞黏附、促進泡沫細胞內膽固醇流出、調控巨噬細胞的遷移和分化，發揮抗炎、抗氧化等功能，具有抵抗動脈粥樣硬化的潛在作用。文章綜述了GPR120的分子結構、組織分布、配體類型、信號轉導途徑及其在抗動脈粥樣硬化疾病中的研究進展，旨在揭示GPR120抗動脈粥樣硬化的分子機制及其作為治療靶點的潛在價值。

【關鍵詞】 G蛋白偶聯受體120；動脈粥樣硬化；巨噬細胞；炎癥；膽固醇逆轉運；心血管疾病

The functional characteristics of GPR120 and its mechanism in preventing atherosclerosis

XIAO Jiahai1，2， CHEN Gengji1，2， ZHANG Pengfei3，WU Tianyu4，CHEN Xiaojia1，ZHANG Zhizhen1

（1. School of Basic Medicine， Guangdong Medical University， Dongguan 523808， China； 2. School of Medical Technology， Guangdong Medical University， Dongguan 523808， China； 3. Department of Medical Laboratory， Shenzhen Longhua District Central Hospital， Shenzhen 518110， China； 4. Department of Neonatology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China）

Corresponding author： ZHANG Zhizhen， E-mail： zzzhang@gdmu.edu.cn

【Abstract】 Free fatty acids are important substances for regulating energy metabolism in the body and mainly exert their functions by binding to G protein-coupled receptors （GPRs） on the cell membrane. GPR120 is the receptor for medium and long-chain free fatty acids in mammals. Studies have found that the activation of GPR120 on endothelial cells， vascular smooth muscle cells， and monocytes/macrophages can reduce monocyte adhesion， promote cholesterol efflux from foam cells， regulate the migration and differentiation of macrophages， and exert anti-inflammatory and antioxidant functions， potentially resisting atherosclerosis. This article reviews the molecular structure， tissue distribution， ligand types， signal transduction pathways of GPR120， and its research progress in anti-atherosclerotic diseases， aiming to reveal the molecular mechanism of GPR120 in resisting atherosclerosis and its potential value as a therapeutic target.

【Key words】 G protein-coupled receptor 120； Atherosclerosis； Macrophage； Inflammation； Reverse cholesterol transport；

Cardiovascular disease

游離脂肪酸（free fatty acids，FFAs）是機體調節能量代謝的重要物質，還可作為內源性配體與細胞膜表面受體結合，進行胞外和胞內的信號轉導，參與機體多種生理功能［1］。G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors，GPRs）是細胞表面最大、最多樣化的受體家族之一，參與調節多種生理過程，也是藥物靶點最多的蛋白質家族之一［2］。GPRs中有一類孤兒型亞家族，這些受體能夠識別并被內源性和外源性的FFAs激活，故又被稱為游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，FFAR），其中包括GPR40（FFAR1）、GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR120（FFAR4）［3］。

GPR120的配體多為中、長鏈游離脂肪酸，以ω-3多不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）為主。研究報道，GPR120主要表達于機體的口腔味蕾、脂肪組織、胃腸道和腦等組織，與配體結合后可發揮調控食物選擇、調節胃腸道肽類激素水平、促進細胞增殖、調節脂肪細胞發育和分化、調節巨噬細胞遷移和分化等生物學功能［4］。近年來的研究顯示，GPR120是唯一高表達于全身巨噬細胞的G蛋白偶聯受體，其在巨噬細胞激活后具有降血脂和抗炎的作用，可作為心血管疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化）治療的潛在靶點［5-6］。本文將對GPR120分子結構、組織分布、配體及其介導的信號轉導相關研究的最新進展進行綜述，并重點闡述GPR120在血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞中的作用機制，探究其在動脈粥樣硬化疾病發生和發展中的作用及分子機制，為GPR120作為抗動脈粥樣硬化疾病的潛在治療靶點提供理論依據。

1 GPR120的分子結構及其相關信號轉導途徑

1.1 GPR120的基因和分子結構特點

GPR120是一種含有7個跨膜結構域的蛋白，其基因組位于染色體10q23.33區，具有GPRs的拓撲結構域［7］。在人類中，GPR120基因組在外顯子3發生選擇性剪接，編碼出兩種長度不同的基因產物，較長的轉錄本編碼區包含1 134個核苷酸，編碼由377個氨基酸殘基組成的蛋白質，通常稱為GPR120-“長”（GPR120-L）；較短的轉錄本編碼區含有1 086個核苷酸，編碼由361個氨基酸殘基組成的蛋白質，稱為GPR120-“短”（GPR120-S）［8］。小鼠和大鼠的同源基因克隆實驗表明，嚙齒類動物與人類之間氨基酸序列存在98%的同源性，但在嚙齒類動物或非人靈長類動物中尚未發現長轉錄本的存在，說明GPR120-L可能僅存在于人類中［9］。值得注意的是，GPR120-L在第三個胞內環（intracellular loop 3， ICL3）中含有額外的16個氨基酸序列，還包含了絲氨酸和蘇氨酸的兩個殘基。ICL3具有GPR結構域功能，通常參與G蛋白偶聯、蛋白質相互作用、受體磷酸化、下游信號轉導和G蛋白解偶聯等過程，這也導致了GPR120-L具有不同于GPR120-S的信號轉導作用，并且相比于GPR120-S，在組織分布上更加稀缺［7， 9］。

1.2 GPR120的表達

GPR120廣泛表達于胃腸道、脂肪組織、味蕾、肺臟、腦等組織及巨噬細胞中。①胃腸道：GPR120主要表達于胃腸道的內分泌細胞和殺傷細胞，激活GPR120可刺激Ghrelin激素、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌，具有調節食欲和全身能量代謝的作用［10-11］。②脂肪組織：GPR120在棕色脂肪和白色脂肪中均有表達，GPR120可通過Ca2+信號通路激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma，PPAR-γ）調控白色脂肪細胞分化，GPR120激活成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21， FGF21）促進棕色脂肪細胞產熱［12-14］。③口腔味蕾：GPR120也表達于味蕾Ⅱ型細胞中，經Ca2+信號通路或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）參與味覺信號轉導［15-16］。④肺臟組織：GPR120主要表達于細支氣管外分泌細胞（或稱俱樂部細胞Club cells）、遠端細支氣管周圍的肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞上，可通過磷脂酰肌醇信號通路升高細胞內Ca2+水平，參與肺泡巨噬細胞吞噬功能、抑制炎癥和氣道上皮細胞的修復［17-18］。⑤巨噬細胞：GPR120是唯一在人和小鼠全身巨噬細胞中高表達的G蛋白偶聯受體，主要具有促進巨噬細胞分化、調節免疫功能和慢性炎癥等功能［19］。

1.3 GPR120的配體

GPR120的配體包括機體的內源性配體和外源性激動劑。內源性配體為含有14～22個碳原子的脂肪酸，主要有飽和脂肪酸（C14∶0/肉豆蔻酸、C16∶0/棕櫚酸和C18∶0/硬脂酸）、單不飽和脂肪酸（C16∶1n-7/棕櫚油酸、C18∶1n-9/油酸）和多不飽和脂肪酸（C18∶3n-3/亞麻酸、C20∶5n-3/二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和C22∶6n-3/二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA））、ω-6脂肪酸（C18∶2n-6/亞油酸、C18∶3n-6/γ-亞麻酸、C20∶3n-6/二高-γ-亞麻酸和C22∶4n-6/二十二碳四烯酸）［9］。另外，Yore等［20］研究發現，含有支鏈脂肪酸酯的棕櫚酸-9-羥基硬脂酸（palmitic-acid-9-hydroxy-stearic-acid，9-PAHSA）是一種內源性脂質，可特異性地與GPR120結合并激活其下游信號轉導。內源性配體如DHA和EPA，與GPR120結合后具有顯著的抗炎和胰島素增敏作用，這一過程涉及巨噬細胞介導的脂肪組織炎癥和肥胖癥中的胰島素抵抗，使其成為治療糖尿病的一個關鍵藥物靶點。內源性配體與GPR120的親和力相對較低，且不具有特異性。

除了這些內源性配體外，研究者根據GPR120的結構特性開發出了一些具有選擇特異性的外源性配體，主要包括：4-（3-苯氧芐氨基）苯丙酸（GW9508）、3-{4-［（4-Fluoro-4-methyl-2-biphenylyl）甲氧基］苯基}丙酸（TUG-891）、灰葉酸（grifolic acid）、化合物A（compound A）和4-甲氧基-N-（2，4，6-三甲基苯）苯磺酰胺（GSK137647A）等。這些激動劑對GPR120具有高親和力，可作為其外源性的配體而發揮作用，但這些配體選擇特異性存在明顯的種屬差異，動物實驗的結果未必能很好地反映人體內的效果［21-22］。

1.4 GPR120介導的信號轉導途徑

GPR120與配體結合后可激活下游信號轉導通路，主要為G蛋白依賴途徑和非G蛋白依賴途徑的β-抑制蛋白（β-arrestin）信號轉導途徑。

1.4.1 G蛋白依賴的信號轉導途徑

G蛋白依賴途徑主要為異三聚體G蛋白的激活，異三聚體G蛋白是由Gα、Gβ和Gγ三個亞基組成［23］。當GPR的α亞基與鳥苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）結合時，Gα與Gβγ二聚體結合形成非活性異源三聚體；而當GPR與配體結合被激活后，活化的GPR與Gα亞基結合，使Gα亞基構象發生變化，Gα亞基與GDP的親和力下降，隨即與鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）結合，導致Gα和Gβγ亞基解離。處于活化狀態的Gα-GTP亞基能夠靶向調節下游效應蛋白活性［24］。Gα主要有Gs、Gi/0、Gq/11和G12/13四種不同亞型，當GPR120與不同配體結合后，可激活不同的Gα亞型，從而進行信號轉導［24］。研究發現，GPR120與配體結合后可通過激活Gs、Gi和Gq亞基發揮作用，但與不同配體結合后，GPR120激活的亞基具有選擇特異性。EPA、9-PAHSA、油酸、棕櫚酸、TUG-891與GPR120結合后可活化Gi和Gq亞基，激活Ca2+信號通路和環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路；而ω-3族脂肪酸（EPA和DHA）與GPR120結合后，能夠活化Gs亞基，進而激活下游的cAMP信號通路，見圖1［8］。

1.4.2 β-arrestin介導的信號轉導途徑

β-arrestin介導的信號轉導是GPR120發生磷酸化后一種特有的蛋白激活途徑。GPR120與配體結合后，通過G蛋白偶聯受體激酶（G

protein-coupled receptor kinases，GRKs）促進受體磷酸化，這一過程被稱為同源磷酸化。磷酸化的GPR120與G蛋白發生解偶聯效應，降低下游G蛋白信號轉導的敏感性，而卻與β-arrestin配體蛋白（β-arrestin2）具有很高的親和力，促進β-arrestin2介導的信號轉導、受體內化和轉運［25-27］。

研究發現，在配體或激動劑α-亞麻酸（alpha-linolenic acid，ALA）和DHA作用下，GPR120-L和GPR120-S均可發生快速磷酸化，且兩種同源物的磷酸化速率和程度上沒有顯著差異。然而，在沒有激動劑的情況下，GPR120-S的磷酸化程度比GPR120-L的更高，這是由于GPR120-L中ICL3多出的16個氨基酸有助于降低其磷酸化程度。因此，關于GPR120磷酸化的研究多集中在GPR120-S上［28］。不同配體或激動劑可使GPR120-S的 不同位點發生磷酸化，Burns等［29］報道，DHA誘導的磷酸化是由G蛋白偶聯受體激酶6（GRK6）和Gαq/11/Ca2+/PKC信號通路介導，這兩條信號通路均可磷酸化GPR120-S羧基端的Thr347、Ser350和Ser357位點，這3個位點的突變會抑制β-arrestin2向細胞膜募集，導致細胞內Ca2+水平升高。Butcher等［30］也證實，TUG-891與GPR120結合后，通過GRK6信號通路使Thr347、Ser350和Ser357位點發生磷酸化，并且臨近位點的Thr349和Ser360可協同促進TUG-891誘導的磷酸化反應。磷酸化的GPR120可激活β-arrestin2，將信號傳遞至下游轉化生長因子激活激酶1結合蛋白1（transforming growth factor-beta activated kinase 1 binding protein 1，TAB1），抑制其與轉化生長因子β活化激酶1（transforming growth factor-beta activated kinase 1， TAK1）的結合，進而抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）?表達，發揮抗炎和免疫調節的作用，見圖2。

2 GPR120可作為抗動脈粥樣硬化疾病的潛在靶點

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是指在動脈壁內發生脂質沉積、炎癥反應和纖維化，最終導致血管壁增厚硬化、血管腔狹窄的血管病變，為心血管疾病發病和死亡的主要誘因［31-32］。在AS的發病過程中，血管壁上的內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞是參與促進AS發生和發展的重要細胞群。內皮細胞損傷是脂質、血管平滑肌細胞和單核/巨噬細胞浸潤血管內壁的主要誘因；而過多的脂質被這些細胞攝取后沉積在動脈壁內形成AS斑塊并誘發炎癥因子風暴，進一步加劇AS斑塊的發展［33］。由前文綜述可知，當GPR120與不同配體結合后，活化的GPR120具有升高細胞內Ca2+水平、激活cAMP信號通路、抗炎和免疫調節的作用，理論上具有修復內皮細胞損傷、抑制巨噬細胞或平滑肌細胞源性泡沫細胞形成、降低脂質堆積誘發的炎癥水平，進而發揮抵抗AS發生和發展的作用，可作為治療AS的潛在靶點［34-35］。

2.1 GPR120激活可抑制內皮細胞損傷

內皮細胞上的GPR120激活，能夠減輕氧化低密度脂蛋白（oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL）引發的內皮功能障礙。研究顯示，使用GW9508和TUG-891激活人主動脈內皮細胞（human aortic vascular endothelial cells，HAECs）上的GPR120可以抑制內皮細胞血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）和E-選擇素（E-selectin）的表達，進而阻止單核細胞附著于內皮細胞上［36］；GPR120的激活還可以降低內皮細胞中促炎因子，如白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）和高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）等的表達，抑制炎癥反應。HAECs的衰老會促進血栓形成、抑制纖溶功能以及加劇炎癥反應，這些都是促進AS發展的潛在危險因素。使用GW9508激活內皮細胞上GPR120的表達，還可以減少衰老相關的β-半乳糖苷酶和其他細胞衰老因子，進而改善ox-LDL誘導的細胞衰老。除此之外，GW9508激活內皮細胞上的GPR120后，還可以促進核因子-紅細胞因子2-相關因子2（nuclear factor-erythroid factor 2-related factor 2，Nrf2）易位進入細胞核，該因子是一種能增加抗氧化蛋白產生的轉錄因子，發揮抗氧化作用［37-39］。

綜上，血管內皮細胞中GPR120的激活可通過降低單核細胞黏附、抗炎以及抗氧化的方式抑制AS的發生和發展（見圖3，內皮細胞部分）。

2.2 GPR120激活可抑制血管平滑肌細胞炎癥和氧化損傷

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）在某些應激條件下增殖、遷移至內皮下后可分化形成泡沫細胞，促進炎癥的發展，從而促進AS的進展。研究顯示［40］，GPR120在VSMCs上的過表達可以促進β-arrestin2表達，并形成復合物，進而抑制下游IL-6和MCP-1的表達，發揮抗炎的作用；然而，類泛素小分子化修飾（small ubiquitin-like modifier，SUMO）后的GPR120與β-arrestin2的親和力降低，減弱了下游信號分子的轉導。EPA可通過激活VSMCs上的GPR120，抑制c-Jun氨基末端激酶c-Jun N-terminal kinase（TAK1-JNK）信號通路從而抑制炎癥，進而抑制腹主動脈斑塊的發展［41］。另外，GPR120與EPA結合后，可升高VSMCs中NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4， NOX-4）的表達水平，降低活性氧（reactive oxygen species， ROS）的生成，抑制kloth基因敲除小鼠的動脈鈣化，從而抑制AS的發展［42］。

綜上，VSMCs中的GPR120的激活可發揮抗炎和抗氧化活性，降低斑塊組織內氧化損傷，抑制AS的發生和發展（見圖3，血管平滑肌細胞部分）。

2.3 GPR120激活可調控巨噬細胞功能抵抗AS的發生和發展

巨噬細胞內膽固醇的過度沉積，促進了泡沫細胞的形成，并加劇了炎癥反應，具有調控AS的關鍵作用，而GPR120的激活可以從多個方面來抑制巨噬細胞源性泡沫細胞的形成。

2.3.1 促進巨噬細胞內膽固醇外流

AS斑塊中泡沫細胞的形成歸因于巨噬細胞內膽固醇的攝取和外流之間的平衡紊亂。ATP結合盒轉運蛋白A1（ATP binding cassette transport protein A1，ABCA1）和ATP結合盒轉運蛋白G1（ATP binding cassette transport protein G1，ABCG1）是介導巨噬細胞源性泡沫細胞內膽固醇流出的重要蛋白。其中，ABCA1介導膽固醇和磷脂外流至載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，apoA-1），ABCG1主要介導氧化膽固醇流出至成熟的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）顆粒上，其蛋白水平或功能的提升有助于促進泡沫細胞內膽固醇的外流，抑制動脈斑塊的形成［43-44］。GW9508激活巨噬細胞上GPR120可升高細胞內中性膽固醇酯水解酶（neutral cholesterol ester hydrolase，nCEH）活性，促進細胞內的膽固醇酯水解為游離膽固醇。另外，GPR120的激活可以通過磷脂酶C（phospholipase C， PLC）/鈣調蛋白激活激酶（calcium/calmodulin dependent protein kinases，CaMK）/腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）信號通路提高胞內ABCA1和ABCG1的表達，進而增加泡沫細胞內游離膽固醇的外流［38， 45］。然而，Liang等［46］卻發現，飲食中的ω-3脂肪酸（DHA）可通過GPR120顯著降低前列腺癌小鼠來源的原代骨髓巨噬細胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）中ABCA1的基因表達水平，抑制細胞內膽固醇外流，這與前文所述GW9508的作用結果完全相反，可能與腫瘤微環境對BMDMs的影響有關，或是DHA和GW9508與GPR120結合后激發的下游信號通路不同導致。由于GPR120的配體較多，其激活后對泡沫細胞內膽固醇流出的影響還需進一步探究。

2.3.2 調控巨噬細胞極化

巨噬細胞主要有M1和M2兩種亞型。M1型巨噬細胞在斑塊內起到誘發炎癥、誘導ROS產生以及損傷周圍組織的作用；而M2型巨噬細胞則具有抑制炎癥、清除細胞碎片和凋亡細胞、促進組織修復和纖維化的作用［47-48］。研究發現，在ApoE基因敲除小鼠中，外源性激動劑GW9508 激活GPR120可降低主動脈斑塊大小，且斑塊內促炎性的M1型巨噬細胞（CD68的免疫熒光水平）的數量明顯降低，但GW9508對M2型巨噬細胞的水平無顯著影響［49］。另有研究表明，一種效力更強且更具選擇性的GPR120激動劑（TUG-891）可顯著升高血漿中嗜酸性粒細胞趨化因子（CCL11/eotaxin）和粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的水平，不僅可以降低斑塊內M1型巨噬細胞數量、還可以升高斑塊內M2型巨噬細胞數量，進而抑制炎癥，降低AS斑塊大小和壞死核心面積［50］。以上結果提示GPR120的激活可以通過調控巨噬細胞表型分化，進而抑制AS斑塊內的炎癥水平。

2.3.3 調控巨噬細胞遷移

巨噬細胞遷移是決定AS早期病變的一個重要因素，巨噬細胞向組織損傷部位遷移可能會導致富含膽固醇的泡沫細胞增加［51］。Stuttgen等［38］發現，GPR120的激活可以影BMDMs遷出斑塊等受損部位。此外，由于雄性小鼠BMDMs上GPR120表達水平更高，其BMDMs的遷出率更加高。Yang等［52］也發現，在體外培養的RAW264.7細胞中，EPA和DHA可通過GPR120顯著降低促炎性巨噬細胞的遷移率、降低了腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis

factor-alpha，TNF-α）水平，升高了CD206水平（抗炎性巨噬細胞的標志物），進而抑制了巨噬細胞介導的炎癥。

因此，GPR120的激活不僅可抑制促炎性巨噬細胞的遷移，還可促進動脈斑塊內巨噬細胞從受損部位遷出，這有助于減少斑塊的形成，抑制AS的發展。

2.3.4 抑制炎癥

GPR120的激活可以抑制小鼠單核細胞系（RAW264.7細胞）和原代腹腔巨噬細胞發揮抗炎作用。研究顯示，GPR120的激活可顯著抑制RAW264.7細胞內炎癥因子的分泌，其主要通過GPR120/β-arrestin2信號轉導途徑發揮抗炎作用。一方面GPR120被激活，細胞內的β-arrestin2會將GPR120受體內化形成復合物，再與TAB1結合，繼而阻斷TAB1與TAK1結合，抑制TAK1磷酸化從而抑制下游炎性因子的釋放［13-14， 19］。另一方面，GPR120的激活可降低Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的表達，從而抑制LPS刺激引起的RAW267.4細胞炎癥反應，GW9508抑制了LPS刺激誘導的人核因子κB抑制物激酶β

（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta，IKKβ） 和JNK的磷酸化，阻止了i-κb的降解，抑制TNF-α和IL-6的分泌。此外，GPR120及其下游支架蛋白β-arrestin2的激活還可抑制ω-3脂肪酸誘導的NLRP3炎癥小體的組裝。NLRP3炎癥小體響應病原體感染或危險信號，促進炎性細胞因子（IL-1β、IL-18、IL-33等）的成熟和釋

放［53-54］。越來越多的證據表明NLRP3炎癥小體參與AS的發展，并被確定為治療AS的新靶點［55-56］。

綜上，GPR120的激活可促進巨噬細胞內膽固醇的流出、調控巨噬細胞向M2型分化和遷移以及抗炎等方面抑制巨噬細胞源性泡沫細胞的形成，抵抗AS的發生和發展（見圖3，單核/巨噬細胞部分）。

3 結語與展望

目前研究已證實，GPR120的激活具有改善機體胰島素抵抗、抑制炎癥反應、調控細胞凋亡等多種功能。近年來多將其作為治療2型糖尿病、抗炎、抗癌的藥物靶點進行研究，而將其與AS治療關聯的報道目前較少。本文顯示，內皮細胞和血管平滑肌細胞的GPR120與配體結合后可介導多種信號轉導，發揮抑制單核細胞黏附、抗氧化、抗炎和抑制動脈斑塊鈣化的功能。巨噬細胞源性泡沫細胞的形成是AS發生和發展的重要標志，而GPR120是唯一在巨噬細胞高表達的G蛋白偶聯受體。GPR120的激活不僅有抑制炎癥的作用，還有促進泡沫細胞內膽固醇流出的作用?；谝陨献饔脵C制，GPR120可作為治療AS疾病的潛在藥物靶點。

自發現GPR120是PUFA的受體以來，研究者已投入大量精力來探究和合成具有高選擇特異性且強效的GPR120激動劑。目前已發現的GPR120配體，既有內源性配體（ω-3 PUFAs），又有外源性配體或激動劑（GW9508、9-PAHSA和TUG-891等），但對于這些配體的研究也僅限于基礎研究階段，用于臨床階段的研究少有報道。另外，GPR120與不同配體結合后可激活細胞內不同的信號通路，可據此開發出以GPR120為靶點具有不同作用的抗AS治療藥物。當然，這些都需要開展更多的體內研究，從而為AS的防治提供新的策略。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

［1］ GHOSH A， GAO L， THAKUR A， et al. Role of free fatty acids in endothelial dysfunction［J］. J Biomed Sci， 2017， 24（1）： 50. DOI： 10.1186/s12929-017-0357-5.

［2］ ADDIS P， BALI U， BARON F， et al. Key aspects of modern GPCR drug discovery［J］. SLAS Discov， 2024， 29（1）： 1-22. DOI： 10.1016/j.slasd.2023.08.007.

［3］ AL MAHRI S， MALIK S S， AL IBRAHIM M， et al. Free fatty acid receptors （FFARs） in adipose： physiological role and therapeutic outlook［J］. Cells， 2022， 11（4）： 750. DOI： 10.3390/cells11040750.

［4］ MILLIGAN G， ALVAREZ-CURTO E， HUDSON B D， et al. FFA4/GPR120： pharmacology and therapeutic opportunities［J］.

Trends Pharmacol Sci， 2017， 38（9）： 809-821. DOI： 10.1016/j.tips.2017.06.006.

［5］ LU D， HE A， TAN M， et al. Liver ACOX1 regulates levels of circulating lipids that promote metabolic health through adipose remodeling［J］. Nat Commun， 2024， 15（1）： 4214. DOI： 10.1038/s41467-024-48471-2.

［6］ NAKAMOTO K， TOKUYAMA S. Docosahexaenoic acid attenuates the progression of nonalcoholic steatohepatitis by suppressing the adipocyte inflammation via the G protein-coupled receptor 120/free fatty acid receptor 4 pathway［J］.

Pharmacology， 2022， 107（5-6）： 330-338. DOI： 10.1159/

000522117.

［7］ 趙妍妍， 梁向艷， 李曉， 等. 游離脂肪酸受體4（FFAR4/GPR120）調控巨噬細胞功能的研究進展［J］. 細胞與分子免疫學雜志， 2018， 34（6）： 565-570. DOI： 10.13423/j.cnki.cjcmi.008625.

ZHAO Y Y， LIANG X Y， LI X， et al. Research progress of free fatty acid receptor 4（FFAR4/GPR120） regulating macrophage function［J］. Chin J Cell Mol Immunol， 2018， 34（6）： 565-570. DOI： 10.13423/j.cnki.cjcmi.008625.

［8］ MAO C， XIAO P， TAO X N， et al. Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor［J］. Science， 2023， 380（6640）： eadd6220. DOI： 10.1126/science.add6220.

［9］ MONIRI N H. Free-fatty acid receptor-4 （GPR120）： cellular and molecular function and its role in metabolic disorders［J］. Biochem Pharmacol， 2016， 110/111： 1-15. DOI： 10.1016/j.bcp.

2016.01.021.

［10］ TIAN M， WU Z， HENG J， et al. Novel advances in understanding fatty acid-binding G protein-coupled receptors and their roles in controlling energy balance［J］. Nutr Rev， 2022， 80（2）： 187-199. DOI： 10.1093/nutrit/nuab021.

［11］ ZHAO Y F. Free fatty acid receptors in the endocrine regulation of glucose metabolism： insight from gastrointestinal-pancreatic-adipose interactions［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2022， 13： 956277. DOI： 10.3389/fendo.2022.956277.

［12］ QUESADA-LóPEZ T， GAVALDà-NAVARRO A， MORóN-ROS S， et al. GPR120 controls neonatal brown adipose tissue thermogenic induction［J］. Am J Physiol Endocrinol Metab， 2019， 317（5）： E742-E750. DOI： 10.1152/ajpendo.00081.2019.

［13］ SONG T， YANG Y， ZHOU Y， et al. GPR120： a critical role in adipogenesis， inflammation， and energy metabolism in adipose tissue［J］. Cell Mol Life Sci， 2017， 74（15）： 2723-2733. DOI： 10.1007/s00018-017-2492-2.

［14］ 趙乃倩， 榮青峰， 張鑫， 等. GPR120的結構特征、生物學功能及作用機制［J］. 生理科學進展， 2013， 44（4）： 291-296. DOI： 10.3969/j.issn.0559-7765.2013.04.010.

ZHAO N Q， RONG Q F， ZHANG X， et al. Structural characteristics， biological functions and mechanism of GPR120［J］. Prog Physiol Sci， 2013， 44（4）： 291-296. DOI： 10.3969/j.issn.

0559-7765.2013.04.010.

［15］ JAIME-LARA R B， BROOKS B E， VIZIOLI C， et al. A systematic review of the biological mediators of fat taste and

smell［J］. Physiol Rev， 2023， 103（1）： 855-918. DOI： 10.1152/physrev.00061.2021.

［16］ KHAN A S， KEAST R， KHAN N A. Preference for dietary fat： From detection to disease［J］. Prog Lipid Res， 2020， 78： 101032. DOI： 10.1016/j.plipres.2020.101032.

［17］ 趙妍妍， 張麗君， 張小春， 等. G蛋白偶聯受體120在呼吸系統疾病中的作用 ［J］. 基礎醫學與臨床， 2025， 45（2）： 244-248. DOI： 10.16352/j.issn.1001-6325.2025.02.0244.

ZHAO Y Y， ZHANG L J， ZHANG X C， et al. Role of G protein-coupled receptor 120 in respiratory diseases ［J］. Basic amp; Clin Med， 2025， 45（02）： 244-248. DOI： 10.16352/j.issn.1001-6325.2025.02.0244.

［18］ KARMOKAR P F， MONIRI N H. Oncogenic signaling of the free-fatty acid receptors FFA1 and FFA4 in human breast carcinoma cells［J］. Biochem Pharmacol， 2022， 206： 115328. DOI： 10.1016/j.bcp.2022.115328.

［19］ OH D Y， TALUKDAR S， BAE E J， et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects［J］. Cell， 2010， 142（5）： 687-698. DOI： 10.1016/j.cell.2010.07.041.

［20］ YORE M M， SYED I， MORAES-VIEIRA P M， et al. Discovery of a class of endogenous mammalian lipids with anti-diabetic and anti-inflammatory effects［J］. Cell， 2014， 159（2）： 318-332. DOI： 10.1016/j.cell.2014.09.035.

［21］ ICHIMURA A， HARA T， HIRASAWA A. Regulation of energy homeostasis via GPR120［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2014， 5： 111. DOI： 10.3389/fendo.2014.00111.

［22］ SON S E， KIM N J， IM D S. Development of free fatty acid receptor 4 （FFA4/GPR120） agonists in health science［J］. Biomol Ther （Seoul）， 2021， 29（1）： 22-30. DOI： 10.4062/biomolther.2020.213.

［23］ HILGER D， MASUREEL M， KOBILKA B K. Structure and dynamics of GPCR signaling complexes［J］. Nat Struct Mol Biol， 2018， 25（1）： 4-12. DOI： 10.1038/s41594-017-0011-7.

［24］ KIMURA I， ICHIMURA A， OHUE-KITANO R， et al. Free fatty acid receptors in health and disease［J］. Physiol Rev， 2020， 100（1）： 171-210. DOI： 10.1152/physrev.00041.2018.

［25］ WESS J. The two β-arrestins regulate distinct metabolic processes： studies with novel mutant mouse models［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（1）： 495. DOI： 10.3390/ijms23010495.

［26］ RAJAGOPAL S， SHENOY S K. GPCR desensitization： acute and prolonged phases［J］. Cell Signal， 2018， 41： 9-16. DOI： 10.1016/j.cellsig.2017.01.024.

［27］ 胡蘊然， 周琳， 楊慧， 等. 游離脂肪酸受體4作為呼吸系統疾病潛在治療靶點研究進展［J］. 重慶醫學， 2023， 52（13）： 2051-2055. DOI： 10.3969/j.issn.1671-8348.2023.13.026.

HU Y R， ZHOU L， YANG H， et al. Research progress of free fatty acid receptor 4 as a potential therapeutic target for respiratory system diseases［J］. Chongqing Med， 2023， 52（13）： 2051-2055. DOI： 10.3969/j.issn.1671-8348.2023.13.026.

［28］ BURNS R N， MONIRI N H. Agonism with the omega-3 fatty acids alpha-linolenic acid and docosahexaenoic acid mediates phosphorylation of both the short and long isoforms of the human GPR120 receptor［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2010， 396（4）： 1030-1035. DOI： 10.1016/j.bbrc.2010.05.057.

［29］ BURNS R N， SINGH M， SENATOROV I S， et al. Mechanisms of homologous and heterologous phosphorylation of FFA receptor 4 （GPR120）： GRK6 and PKC mediate phosphorylation of Thr347， Ser350， and Ser357 in the C-terminal tail［J］. Biochem Pharmacol， 2014， 87（4）： 650-659. DOI： 10.1016/j.bcp.2013.12.016.

［30］ BUTCHER A J， HUDSON B D， SHIMPUKADE B， et al. Concomitant action of structural elements and receptor phosphorylation determines arrestin-3 interaction with the free fatty acid receptor FFA4［J］. J Biol Chem， 2014， 289（26）： 18451-18465. DOI： 10.1074/jbc.M114.568816.

［31］ TIAN K， XU Y， SAHEBKAR A， et al. CD36 in atherosclerosis： pathophysiological mechanisms and therapeutic implications［J］. Curr Atheroscler Rep， 2020， 22（10）： 59. DOI： 10.1007/s11883-020-00870-8.

［32］ MIANO J M， FISHER E A， MAJESKY M W. Fate and state of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis［J］. Circulation， 2021， 143（21）： 2110-2116. DOI： 10.1161/circulationaha.120.049922.

［33］ JEBARI-BENSLAIMAN S， GALICIA-GARCíA U， LARREA-SEBAL A， et al. Pathophysiology of atherosclerosis［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（6）： 3346. DOI： 10.3390/ijms23063346.

［34］ DORAN A C. Inflammation resolution： implications for atherosclerosis［J］. Circ Res， 2022， 130（1）： 130-148. DOI： 10.1161/circresaha.121.319822.

［35］ KIEPURA A， STACHYRA K， OLSZANECKI R. Anti-atherosclerotic potential of free fatty acid receptor 4 （FFAR4）［J］.

Biomedicines， 2021， 9（5）： 467. DOI： 10.3390/biomedicines

9050467.

［36］ JIANG T， JIANG D， YOU D， et al. Agonism of GPR120 prevents ox-LDL-induced attachment of monocytes to endothelial cells［J］. Chem Biol Interact， 2020， 316： 108916. DOI： 10.1016/j.cbi.2019.108916.

［37］ LIU R， CHENG F， ZENG K， et al. GPR120 agonist GW9508 ameliorated cellular senescence induced by ox-LDL［J］. ACS Omega， 2020， 5（50）： 32195-32202. DOI： 10.1021/acsomega.0c03581.

［38］ STUTTGEN G M， SAHOO D. FFAR4： a new player in cardiometabolic disease［J］. Endocrinology， 2021， 162（8）： bqab111. DOI： 10.1210/endocr/bqab111.

［39］ MA S， FAN L， CAO F. Combating cellular senescence by sirtuins： implications for atherosclerosis［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2019， 1865（7）： 1822-1830. DOI： 10.1016/j.bbadis.2018.06.011.

［40］ YAN C H， LIU H W， TIAN X X， et al. AMPKα2 controls the anti-atherosclerotic effects of fish oils by modulating the SUMOylation of GPR120［J］. Nat Commun， 2022， 13（1）： 7721. DOI： 10.1038/s41467-022-34996-x.

［41］ KAMATA R， BUMDELGER B， KOKUBO H， et al. EPA prevents the development of abdominal aortic aneurysms through gpr-120/ffar-4［J］. PLoS One， 2016， 11（10）： e0165132. DOI： 10.1371/journal.pone.0165132.

［42］ NAKAMURA K， MIURA D， SAITO Y， et al. Eicosapentaenoic acid prevents arterial calcification in klotho mutant mice［J］. PLoS One， 2017， 12（8）： e0181009. DOI： 10.1371/journal.pone.0181009.

［43］ GROENEN A G， HALMOS B， TALL A R， et al. Cholesterol efflux pathways， inflammation， and atherosclerosis［J］. Crit Rev Biochem Mol Biol， 2021， 56（4）： 426-439. DOI： 10.1080/10409238.2021.1925217.

［44］ CHEN L， ZHAO Z W， ZENG P H， et al. Molecular mechanisms for ABCA1-mediated cholesterol efflux［J］. Cell Cycle， 2022， 21（11）： 1121-1139. DOI： 10.1080/15384101.2022.2042777.

［45］ AN T， ZHANG X， LI H， et al. GPR120 facilitates cholesterol efflux in macrophages through activation of AMPK signaling pathway［J］. Febs J， 2020， 287（23）： 5080-5095. DOI： 10.1111/febs.15310.

［46］ LIANG P， HENNING S M， GROGAN T， et al. Effect of omega-3 fatty acid diet on prostate cancer progression and cholesterol efflux in tumor-associated macrophages-dependence on GPR120［J］. Prostate Cancer Prostatic Dis， 2024， 27（4）： 700-708. DOI： 10.1038/s41391-023-00745-4.

［47］ WU J， HE S， SONG Z， et al. Macrophage polarization states in atherosclerosis［J］. Front Immunol， 2023， 14： 1185587. DOI： 10.3389/fimmu.2023.1185587.

［48］ JINNOUCHI H， GUO L， SAKAMOTO A， et al. Diversity of macrophage phenotypes and responses in atherosclerosis［J］. Cell Mol Life Sci， 2020， 77（10）： 1919-1932. DOI： 10.1007/s00018-019-03371-3.

［49］ SUSKI M， KIEPURA A， WI?NIEWSKA A， et al. Anti-atherosclerotic action of GW9508-Free fatty acid receptors activator-In apoE-knockout mice［J］. Pharmacol Rep， 2019，

71（4）： 551-555. DOI： 10.1016/j.pharep.2019.02.014.

［50］ KIEPURA A， STACHYRA K， WI?NIEWSKA A， et al. The anti-atherosclerotic action of FFAR4 agonist TUG-891 in ApoE-knockout mice is associated with increased macrophage polarization towards M2 phenotype［J］. Int J Mol Sci， 2021，

22（18）： 9772. DOI： 10.3390/ijms22189772.

［51］ TOMAS L， PRICA F， SCHULZ C. Trafficking of mononuclear phagocytes in healthy arteries and atherosclerosis［J］. Front Immunol， 2021， 12： 718432. DOI： 10.3389/fimmu.

2021.718432.

［52］ YANG X， LI X， HU M， et al. EPA and DHA differentially improve insulin resistance by reducing adipose tissue inflammation-targeting GPR120/PPARγ pathway［J］. J Nutr Biochem， 2024， 130： 109648. DOI： 10.1016/j.jnutbio.

2024.109648.

［53］ YAN Y， JIANG W， SPINETTI T， et al. Omega-3 fatty acids prevent inflammation and metabolic disorder through inhibition of NLRP3 inflammasome activation［J］. Immunity， 2013， 38（6）：

1154-1163. DOI： 10.1016/j.immuni.2013.05.015.

［54］ ZHU P， ZHANG J J， CEN Y， et al. High endogenously synthesized n-3 polyunsaturated fatty acids in fat-1 mice attenuate high-fat diet-induced insulin resistance by inhibiting NLRP3 inflammasome activation via Akt/GSK-3β/TXNIP Pathway［J］.

Molecules， 2022， 27（19）： 6384. DOI： 10.3390/molecules

27196384.

［55］ KONG P， CUI Z Y， HUANG X F， et al. Inflammation and atherosclerosis： signaling pathways and therapeutic

intervention［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022， 7（1）： 131. DOI： 10.1038/s41392-022-00955-7.

［56］ BURGER F， BAPTISTA D， ROTH A， et al. NLRP3 inflammasome

activation controls vascular smooth muscle cells phenotypic switch in atherosclerosis［J］. Int J Mol Sci， 2021，23（1）： 340. DOI： 10.3390/ijms23010340.

（責任編輯：江玉霞 洪悅民）