CD3×BCMA雙特異性抗體靶向治療復發難治性多發性骨髓瘤的研究進展

[摘要]"多發性骨髓瘤是臨床常見的血液系統惡性腫瘤。近年來，多發性骨髓瘤患者的生存質量得到顯著改善，但仍無法治愈。多數患者可出現復發、耐藥，甚至疾病進展為復發難治性多發性骨髓瘤。隨著醫療水平和臨床研究的不斷進步，新型抗多發性骨髓瘤藥物、原有靶向藥物的新一代產品不斷涌現，展現出顯著療效和良好的安全性，為延長患者生存期、改善患者生活質量提供希望。本文對CD3×B細胞成熟抗原雙特異性抗體藥物的研究數據進行收集和總結，以期了解目前的研發趨勢，為復發難治性多發性骨髓瘤患者治療方案的制定提供參考。

[關鍵詞]"多發性骨髓瘤；雙特異性抗體；靶向藥物

[中圖分類號]"R551.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.024

1""概述

多發性骨髓瘤是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，通常伴隨高血鈣、腎功能不全、血細胞減少、骨損傷等并發癥。目前，治療手段的進步顯著改善患者的預后，但隨著時間的推移，部分患者發展為復發難治性多發性骨髓瘤[1]。免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑是多發性骨髓瘤的主要治療藥物，可有效抑制腫瘤細胞的增殖，改善患者生存質量。此外，單克隆抗體和嵌合抗原受體T細胞（chimeric"antigen"receptor"T"cell，CAR-T）免疫治療為復發難治性多發性骨髓瘤患者提供新的治療選擇。

近年來，針對復發難治性多發性骨髓瘤患者，新型治療方法如雙特異性抗體和雙特異性T細胞銜接子（bispecific"T-cell"engager，BiTE）展現出顯著療效，并已獲準用于這一疾病的治療。CAR-T免疫治療復發難治性多發性骨髓瘤患者的療效顯著，但仍存在局限性。首先，CAR-T細胞的生產需數周時間，約15%的患者在此期間疾病進展而導致治療終止；其次，CAR-T免疫治療價格昂貴；第三，CAR-T免疫治療須在特定的、具備資質的醫療機構中進行；最后，治療效果因人而異，且存在嚴重的毒副反應。因此，CAR-T免疫治療的受眾患者較少。CD3×B細胞成熟抗原（B"cell"maturation"antigen，BCMA）雙特異性抗體可通過與內源性T細胞和表達BCMA的骨髓瘤細胞同時結合觸發T細胞介導的骨髓瘤細胞溶解。本文系統分析CD3×BCMA雙特異性抗體治療復發難治性多發性骨髓瘤的作用機制、臨床進展及不良反應。

2""作用機制

BCMA也稱為CD269，是一種在成熟B細胞和漿細胞上表達的抗原。BCMA可激活多種促進細胞存活和增殖的信號通路，包括核因子κB、信號轉導及轉錄活化因子3、胞外信號調節激酶1/2等，進而促進腫瘤細胞的存活和增殖[2]。多發性骨髓瘤中的BCMA表達水平顯著升高，可作為復發難治性多發性骨髓瘤的重要治療靶點之一[3]。CD3×BCMA雙特異性抗體可靶向T細胞表面的CD3和骨髓瘤細胞表面的BCMA，一端連接BCMA+骨髓瘤細胞，另一端通過T細胞上的CD3受體連接微環境中的T細胞，最終導致腫瘤細胞死亡和溶解[4]。

3""臨床前研究

臨床前研究結果支持CD3×BCMA雙特異性抗體在治療復發難治性多發性骨髓瘤方面的潛力。一項關于CD3×BCMA雙特異性抗體特立妥單抗的動物實驗證實，0.5mg和1mg的特立妥單抗可顯著阻斷多發性骨髓瘤小鼠的腫瘤細胞生長，10mg和50mg的特立妥單抗可使腫瘤顯著消退；研究進一步證實特立妥單抗可在低濃度下有效誘導T細胞介導的細胞毒作用，對多發性骨髓瘤細胞具有較強的殺傷能力[5]。另一種CD3×BCMA雙特異性抗體埃納妥單抗的臨床前研究證實，其可誘導骨髓瘤細胞系和患者原代細胞的劑量依賴性死亡。在原位骨髓瘤異種移植模型中，埃納妥單抗也顯示出顯著的腫瘤消退效果[6]。

4""復發難治性多發性骨髓瘤的治療

4.1""特立妥單抗

特立妥單抗是首個被批準用于治療復發難治性多發性骨髓瘤的CD3×BCMA雙特異性抗體。MajesTEC-1研究在165例既往接受過至少3種治療的復發難治性多發性骨髓瘤患者中評估特立妥單抗的劑量、安全性和有效性[7-8]。研究顯示在中位隨訪22個月后，患者的客觀緩解率（objective"response"rate，ORR）為63%，完全緩解（complete"response，CR）率為43%，無進展生存（progression"free"survival，PFS）和總生存（overall"survival，OS）時間分別為12.5和21.9個月。一項多中心回顧性研究納入110例接受過特立妥單抗治療的患者，其中86%接受過三線治療，76%接受過五線治療，35%曾接觸過BCMA靶向治療，結果顯示既往接受過和未接受過BCMA靶向治療患者的ORR分別為54%和67%[9]。真實世界研究數據與MajesTEC-1研究中觀察到的ORR和反應相似[10]。Dima等[11]研究發現接受特立妥單抗治療的復發難治性多發性骨髓瘤患者的總體緩解率相當（年齡gt;70歲者緩解率70.6%，年齡≤70歲者緩解率63.91%，P=0.13）。盡管老年患者基線條件較差，但特立妥單抗在老年患者中耐受性良好，但需加強支持治療以降低治療相關風險。綜上，特立妥單抗對復發難治性多發性骨髓瘤的療效顯著且持久，適用于各年齡段，為高齡患者提供重要選擇。

4.2""埃納妥單抗

MagnetisMM-1是一項Ⅰ/Ⅱ期、開放標簽、多中心研究，旨在評估埃納妥單抗在復發難治性多發性骨髓瘤患者中的安全性、藥代動力學及初步療效。結果顯示ORR為70%[12]。MagnetisMM-3研究是一項單臂、多中心、開放標簽的Ⅱ期試驗，共納入123例接受埃納妥單抗單藥治療的復發難治性多發性骨髓瘤患者[13]。該項研究顯示，埃納妥單抗的臨床效果顯著，其ORR為61%、CR率為31.7%，89.7%的患者可實現微小殘留病變陰性。MagnetisMM-5是一項開放標簽、多中心、隨機的Ⅲ期研究，旨在測試埃納妥單抗單獨及其與達雷妥尤單抗聯合治療復發難治性多發性骨髓瘤的效果，并與當前的標準治療進行比較。該研究預計納入854例復發難治性多發性骨髓瘤患者，于2026年初步完成。綜上，埃納妥單抗作為一種新型治療復發難治性多發性骨髓瘤的藥物，在前期研究中已展現出顯著療效和安全性。

5""不良事件

5.1""特立妥單抗

在MajesTEC-1研究中，給予特立妥單抗的多發性骨髓瘤患者的細胞因子釋放綜合征（cytokine"release"syndrome，CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（immunenbsp;effector"cell-associated"neurotoxicity"syndrome，ICANS）的發生率分別為72%和3%，并觀察到6例與治療相關的死亡事件[8]。一項多中心回顧性研究顯示，給予特立妥單抗的多發性骨髓瘤患者的CRS和ICANS發生率分別為56%和11%，≥3級的CRS和ICANS發生率分別為3.5%和4.6%[9]。既往接受過其他T細胞靶向治療、使用特立妥單抗患者的CRS發生率為37%，而既往未接受T細胞靶向治療患者的CRS發生率高達80%[14]。

5.2""埃納妥單抗

在MagnetisMM-1研究中，接受埃納妥單抗治療的復發難治性多發性骨髓瘤患者最常見的不良反應為CRS、血液學毒性及感染事件，其中治療相關不良事件主要表現為貧血、中性粒細胞減少、血小板減少癥和淋巴細胞減少癥；≥3級不良事件以中性粒細胞減少、感染（包括肺炎和敗血癥）、貧血、淋巴細胞減少及血小板減少為主。可見，多發性骨髓瘤患者對埃納妥單抗的總體耐受性良好[13]。

6""治療選擇

特立妥單抗和埃納妥單抗皆為靶向骨髓瘤細胞表面BCMA的雙特異性抗體。盡管MajesTEC-1和MagnetisMM-3研究招募的患者群體非常相似，但與MajesTEC-1研究相比，MagnetisMM-3研究招募的三線難治性患者比例和五線難治性患者比例略高。由于MagnetisMM-3研究的數據尚不成熟，無法對PFS和緩解持續時間進行比較。總體而言，這兩種藥物的療效數據較為相似，但由于缺乏直接比較研究，無法輕易對比兩種藥物之間的交叉實驗結果。

由于特立妥單抗和埃納妥單抗具有相同的靶抗原和給藥途徑，使得兩藥的相似之處多于差異，因此不太可能有實質性的臨床差異。這兩種藥物的主要區別在于劑量和治療方案。特立妥單抗的劑量選擇通常基于體質量決定：初始階梯劑量遞增方案（第1天0.06mg/kg，隨后0.3mg/kg，最終1.5mg/kg），之后維持1.5mg/（kg·周）治療；而埃納妥單抗多采用固定劑量：初始階梯劑量（第1周期第1天12mg，第4天32mg）后，維持76mg/周治療[15]。兩種藥物的治療時間均是持續使用，直至患者出現疾病進展或不可耐受的不良反應。已有前瞻性研究試圖評估這種劑量遞增的給藥方法，但尚無評估劑量遞減方法療效的數據。根據美國食品藥品監督管理局批準的劑量，治療24周后，對達到部分緩解或獲得更好療效的患者，埃納妥單抗可過渡到每2周給藥1次；而使用特立妥單抗的患者需達到并維持CR或更好療效至少6個月，才能過渡到每2周給藥1次，這是兩藥治療方案的最大區別[15]。

盡管特立妥單抗和埃納妥單抗對復發難治性多發性骨髓瘤患者均有一定療效，但仍有部分患者可出現疾病復發。一項小型回顧性研究數據顯示，使用雙特異性抗體后，復發多發性骨髓瘤患者繼續接受其他類型雙特異性抗體或CAR-T免疫治療，第一次挽救性治療的ORR仍可超過50%[16]。BCMA靶向的雙特異性抗體同樣可作為BCMA"CAR-T免疫治療失敗后的一種有效挽救性治療選擇。相較于單次給藥的BCMA"CAR-T免疫治療，BCMA靶向雙特異性抗體的主要缺點是需要持續給藥直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，但在治療途徑上具有明顯優勢。CAR-T免疫治療是一種革命性免疫療法，其治療的主要限制之一是產品生產時間較長，這可能導致患者治療延誤。雙特異性抗體具有即用性的優勢，從而縮短治療前的等待時間[17]。此外，與CAR-T免疫治療相比，雙特異性抗體治療還具有較低的CRS和ICANS風險。在最初接受BCMA"CAR-T免疫治療但未能達到非常好的部分緩解（very"good"partial"response，VGPR）的患者，在疾病復發后采用BCMA靶向雙特異性抗體作為挽救性治療，有67%的患者能達到或超過VGPR的療效[18]。這一數據表明雙特異性抗體對初次BCMA"CAR-T免疫治療反應不佳的患者是一種有效的后續治療選擇。

在MajesTEC-1和MagnetisMM-3研究中，排除了既往接受過抗BCMA治療的患者，因為抗BCMA治療可引起編碼BCMA的基因TNFRSF17發生缺失或表達下調，這是一種潛在的耐藥機制[19-20]。TNFRSF17基因缺失可影響BCMA靶向雙特異性抗體的療效。回顧性數據顯示，即使在既往接受過抗BCMA治療的患者中，特立妥單抗和埃納妥單抗等BCMA靶向雙特異性抗體也顯示出良好的療效[21]。

在預處理方面，特立妥單抗與帶狀皰疹再激活具有潛在關聯。臨床醫生通常建議在治療期間預防性使用抗病毒藥物，以降低這種并發癥的發生風險。對于埃納妥單抗，臨床實踐指南中的預防措施更加全面，除使用抗菌藥物和抗病毒藥物預防感染外，還建議在適當情況下補充靜脈注射免疫球蛋白，以增強患者的免疫力。

7""小結與展望

CD3×BCMA靶向雙特異性抗體是治療復發難治性多發性骨髓瘤的重要選擇之一。特立妥單抗和埃納妥單抗作為這一領域的代表性藥物，為患者提供新的治療選擇。然而，盡管初步研究結果令人鼓舞，但還需前瞻性隨機對照臨床試驗以確定其在臨床療效、安全性和長期生存方面是否具有真實和持續優勢。同時，為提高治療效果應對疾病進展，研究者們正在積極探索CD3×BCMA靶向雙特異性抗體與其他療法或傳統抗多發性骨髓瘤療法的聯合方案。隨著臨床試驗數據的不斷積累和成熟，預期能更精確地了解CD3×BCMA靶向雙特異性抗體在復發難治性多發性骨髓瘤治療中的潛力和局限。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] DIMOPOULOS"M"A，"MERLINI"G，"BRIDOUX"F，"et"al."Management"of"multiple"myeloma-related"renal"impairment："Recommendations"from"the"international"myeloma"working"group[J]."Lancet"Oncol，"2023，"24（7）："e293–e311.

[2] DOGAN"A，"SIEGEL"D，"TRAN"N，"et"al."B-cell"maturation"antigen"expression"across"hematologic"cancers："A"systematic"literature"review[J]."Blood"Cancer"J，"2020，"10（6）："73.

[3] SCHMIDT"L"H."Using"primates"in"medical"research."1."Husbandry"and"technology."Breeding[J]."Primates"Med，"1969，"2："87–95.

[4] MATSUMURA"N，"MANDAI"M."PMDA"regulatory"update"on"approval"and"revision"of"the"precautions"for"use"of"anticancer"drugs;"approval"of"elranatamab"for"multiple"myeloma，"CPX-351"for"myeloid"leukemia，"inotuzumab"ozogamicin"for"lymphoblastic"leukemia，"capivasertib"for"breast"cancer，"and"zolbetuximab"for"gastric"cancer"in"Japan[J]."Int"J"Clin"Oncol，"2024，"29（7）："863–864.

[5] PILLARISETTI"K，"POWERS"G，"LUISTRO"L，"et"al."Teclistamab"is"an"active"T"cell-redirecting"bispecific"antibody"against"B-cell"maturation"antigen"for"multiple"myeloma[J]."Blood"Adv，"2020，"4（18）："4538–4549.

[6] PANOWSKI"S"H，"KUO"T"C，"ZHANG"Y，"et"al."Preclinical"efficacy"and"safety"comparison"of"CD3"bispecific"and"ADC"modalities"targeting"BCMA"for"the"treatment"of"multiple"myeloma[J]."Mol"Cancer"Ther，"2019，"18（11）："2008–2020.

[7] MOREAU"P，"GARFALL"A"L，"VAN"DE"DONK"N"W"C"J，"et"al."Teclistamab"in"relapsed"or"refractory"multiple"myeloma[J]."N"Engl"J"Med，"2022，"387（6）："495–505.

[8] MATEOS"M"V，"CHARI"A，"USMANI"S"Z，"et"al."Comparative"efficacy"of"teclistamab"versus"physician’s"choice"of"therapy"in"the"long-term"follow-up"of"APOLLO，"POLLUX，"CASTOR，"and"EQUULEUS"clinical"trials"in"patients"with"triple-class"exposed"relapsed"or"refractory"multiple"myeloma[J]."Clin"Lymphoma"Myeloma"Leuk，"2023，"23（5）："385–393.

[9] MOHAN"M，"MONGE"J，"SHAH"N，"et"al."Teclistamab"in"relapsed"refractory"multiple"myeloma："Multi-institutional"real-world"study[J]."Blood"Cancer"J，"2024，"14（1）："35.

[10] AFROUGH"A，"HASHMI"H，"HANSEN"D"K，"et"al."Real-world"impact"of"bridging"therapy"on"outcomes"of"Ide-cel"for"myeloma"in"the"U."S."myeloma"immunotherapy"consortium[J]."Blood"Cancer"J，"2024，"14（1）："63.

[11] DIMA"D，"DAVIS"J"A，"AHMED"N，"et"al."Safety"and"efficacy"of"teclistamab"in"patients"with"relapsed/refractory"multiple"myeloma："A"real-world"experience[J]."Transplant"Cell"Ther，"2024，"30（3）："308.

[12] BAHLIS"N"J，"COSTELLO"C"L，"RAJE"N"S，"et"al."Elranatamab"in"relapsed"or"refractory"multiple"myeloma："The"MagnetisMM-1"phase"1"trial[J]."Nat"Med，"2023，"29（10）："2570–2576.

[13] LESOKHIN"A"M，"TOMASSON"M"H，"ARNULF"B，"""et"al."Elranatamab"in"relapsed"or"refractory"multiple"myeloma："Phase"2"MagnetisMM-3"trial"results[J]."Nat"Med，"2023，"29（9）："2259–2267.

[14] HAMADEH"I"S，"SHEKARKHAND"T，"RUEDA"C，"et"al."Patterns"of"CRS"with"teclistamab"in"relapsed/refractory"multiple"myeloma"with"or"without"prior"T-cell"redirection"therapy[J]."Blood"Adv，"2024，"8（12）："3038–3044.

[15] MOORE"D"C，"GRANGER"K，"HILL"H，"et"al."Elranatamab"vs."teclistamab："Battle"of"the"BCMA"bispecifics"in"relapsed/refractory"multiple"myeloma[J]."Expert"Rev"Hematol，"2024，"17（16）："197–200.

[16] MOUHIEDDINE"T"H，"VAN"OEKELEN"O，"MELNEKOFF"D"T，"et"al."Sequencing"T-cell"redirection"therapies"leads"to"deep"and"durable"responses"in"patients"with"relapsed/"refractory"myeloma[J]."Blood"Adv，"2023，"7（6）："1056–1064.

[17] BLUE"B."Socioeconomic"and"racial"disparity"in"chimeric"antigen"receptor"T"cell"（CART）"therapy"access[J]."Transplant"Cell"Ther，"2022，"28（7）："345–346.

[18] REYES"K"R，"LIU"Y"C，"HUANG"C"Y，"et"al."Salvage"therapies"including"retreatment"with"BCMA-directed"approaches"after"BCMA"CAR-T"relapses"for"multiple"myeloma[J]."Blood"Adv，"2024，"8（9）："2207–2216.

[19] DA"VIà"M"C，"DIETRICH"O，"TRUGER"M，"et"al."Homozygous"BCMA"gene"deletion"in"response"to"anti-BCMA"CAR"T"cells"in"a"patient"with"multiple"myeloma[J]."Nat"Med，"2021，"27（4）："616–619.

[20] LEE"H，"AHN"S，"MAITY"R，"et"al."Mechanisms"of"antigen"escape"from"BCMA-"or"GPRC5D-targeted"immunotherapies"in"multiple"myeloma[J]."Nat"Med，"2023，"29（9）："2295–2306.

[21] FIRESTONE"R"S，"MCAVOY"D，"SHEKARKHAND"T，"et"al."CD8"effector"T"cells"enhance"teclistamab"response"in"BCMA-exposed"and"-na?ve"multiple"myeloma[J]."Blood"Adv，"2024，"8（7）："1600–1611.

（收稿日期：2024–10–20）

（修回日期：2025–04–14）