多奈哌齊致三度房室傳導阻滯1例

[摘要]"阿爾茨海默病是一種病因復雜的神經系統退行性疾病，中樞性膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊具有認知改善作用，是當前一線治療藥物。該藥中樞選擇性高，心臟不良反應罕見。本文報道1例多奈哌齊劑量上調導致三度房室傳導阻滯的病例，結合相關文獻，總結分析不良反應的臨床特征，為合理用藥提供參考。

[關鍵詞]"多奈哌齊；房室傳導阻滯；阿爾茨海默病；藥物不良反應

[中圖分類號]"R969.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.033

阿爾茨海默病（Alzheimer’s"disease，AD）是一種以認知功能障礙為主要臨床表現的神經系統退行性疾病，病因復雜，可導致嚴重智力殘疾，為最常見的癡呆類型。中國60歲及以上老年人群中約有983萬AD患者，該病現已成為導致老年人認知功能障礙的主要疾病之一[1]。目前AD的藥物治療主要包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，可改善部分患者的臨床癥狀及認知功能[2]。多奈哌齊作為中樞性膽堿酯酶抑制劑的代表藥物，在臨床廣泛應用，但該藥導致房室傳導阻滯（atrioventricular"block，AVB）罕見。本文報道1例老年男性AD患者應用多奈哌齊治療，在劑量上調后出現三度AVB的診治經過，并結合已有文獻總結分析該藥不良反應的臨床特征，為合理用藥提供參考。

1""病例資料

患者，男，86歲，以“認知下降1年，加重2個月”起病。既往前列腺增生并前列腺惡性腫瘤切除術史5年，高血壓、2型糖尿病病史10余年，血糖、血壓控制情況不詳。1年前開始出現遠近期記憶力進行性減退，生活自理能力下降，經常出門后走失，有時情緒激越，易激惹，有被害妄想，無吞咽困難，無肢體麻木、乏力，不伴幻覺、抑郁傾向，外院頭顱磁共振檢查示：海馬萎縮，診斷為阿爾茨海默病性癡呆，同期開始口服多奈哌齊5mg，1次/d，居家治療。2個月前上述癥狀加重，居家管理困難，以“阿爾茨海默病性癡呆”收住入院。

入院體格檢查：脈搏69次/min，呼吸18次/min，血壓159/76mmHg（1mmHg=0.133kPa），體溫36.9℃。神志清，心、肺、腹部及神經系統查體無異常，下肢肌力5級，皮膚、鞏膜無黃染，無肢體水腫，雙下肢周徑對稱。精神查體：癡呆貌，遠近記憶力下降，智能減退，計算力下降，時間、空間、人物、自我定向不全，自知力無，意志減退，思維內容異常，表現為被害妄想，注意狹窄，情感反應欠協調，日常生活活動能力評分30分，簡易精神狀態檢查量表評分12分（小學文化）。心電圖（electrocardiogram，ECG）：竇性心律，一度AVB（P-R間期260ms）。頭顱磁共振：海馬萎縮。血常規、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體、電解質、血脂、甲狀腺功能、腫瘤標志物、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白、N末端腦鈉肽前體、24h動態血壓、胸部CT、心臟彩超未見明顯異常。臨床診斷：阿爾茨海默病性癡呆，竇性心律，一度AVB，2型糖尿病，高血壓2級"極高危組，前列腺增生，前列腺惡性腫瘤術后。

入院當天多奈哌齊上調至7.5mg，1次/d，輔助用藥給予鎮靜、抗血小板聚集、調脂穩斑、降血壓、控制血糖、控制前列腺增生等，相關藥物近期劑量無調整。入院第3天，24h動態心電圖示：①二度Ⅰ型AVB，心室率54次/min，見圖1。②間歇性三度AVB，室性逸搏，心室率44次/min，見圖2。③間歇性二度AVB，呈2∶1房室傳導，心室率32次/min，見圖3。心律失常發生時患者靜息臥床狀態，未觀察到血流動力學障礙相關癥狀，未予藥物處理。獲悉24h動態心電圖結果后，急查心臟彩超、電解質、肌鈣蛋白、N末端腦鈉肽前體等，結果均無異常。心血管科會診考慮AVB診斷明確，暫時無起搏器置入指征，建議監護，停用多奈哌齊，避免過度鎮靜，必要時阿托品1mg靜脈注射。結合會診意見，當日停藥，予監護，根據血流動力學狀態，必要時藥物提升心室率、起搏器置入等。停藥觀察48h內心電監護仍示三度AVB、二度AVB伴2∶1前傳間歇性發生。停藥第3天予復查24h動態心電圖：①竇性心律，一度AVB。②多源性室性早搏。③二度Ⅰ型AVB共計2陣。停藥1個月時復查24h動態心電圖：①竇性心律，一度AVB。②多源房性早搏。③多源室性早搏。開始恢復多奈哌齊使用，劑量從2.5mg、1次/d起始滴定，后逐步恢復5mg，1次/d，長期住院，院內隨訪6個月，多次復查24h動態心電圖未描記到二度AVB、三度AVB再發。

2""討論

多奈哌齊通過可逆性抑制中樞乙酰膽堿酯酶，減少乙酰膽堿水解，增加大腦皮質和基底神經節突觸間隙的乙酰膽堿濃度，發揮認知功能改善作用[2]。研究表明接受多奈哌齊治療超過12～24個月的AD患者，血漿藥物濃度分別可達30ng/ml（5mg/d劑量）和60ng/ml（10mg/d劑量），而該藥在中樞神經系統分布濃度可達血漿濃度的10倍，因此中樞選擇性良好，外周不良反應少見[3]。目前已有一定數量的多奈哌齊相關性心源性暈厥個案報告，暈厥發生的病因及病理基礎為惡性心律失常引起的血流動力學障礙，具體以嚴重竇性心動過緩[4]、AVB及尖端扭轉型室性心動過速為主[5]。該藥可通過抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿濃度，興奮心肌細胞M型膽堿能受體引起負性變時、負性變傳導作用，前者表現為竇房結自律性下降，后者引起房室傳導速度減慢，從理論上解釋多奈哌齊導致竇房結、房室結功能異常的具體機制。目前認為多奈哌齊導致尖端扭轉型室性心動過速的具體機制與該藥延長QT間期有關。Kho等[6]通過對比59例患者多奈哌齊治療前后QT間期變化，發現該藥具有延長QT間期的作用。因此，臨床醫生應對該藥的致心律失常作用引起重視。

本病例為老年男性，外院診斷為AD，入院后行系統評估，存在認知障礙，日常生活能力下降，伴有被害妄想、易激惹等精神癥狀，智能呈現持續性、不可逆性衰退，病程時間符合，臨床表現典型，頭顱磁共振結果顯示海馬萎縮，并除外可能由其他全身系統疾病或顱腦疾病所致的精神障礙，支持外院AD診斷及初始治療方案。因近期癥狀進行性加重，上調多奈哌齊劑量至7.5mg，給藥3次后發生三度AVB，停藥后三度AVB消失，諾氏評分系統評分8分，AVB發生與多奈哌齊劑量上調相關性大[7]。

多奈哌齊的常規劑量為5～10mg，藥代動力學研究顯示該藥血藥濃度達穩態需要2～3周，消除半衰期約70h，消除形式以生物轉化及尿液排泄為主，老年患者半衰期可延長至約104h[8]。該例患者劑量調整前已排除結構性心臟病、電解質紊亂、甲狀腺功能異常、肝腎功能異常等，調整后劑量并未超過常規治療劑量，劑量上調僅3d即發生AVB，遠遠短于藥物血藥濃度穩態時間。故針對老年人群，即使應用常規治療劑量，仍應在初始用藥、劑量調整及血藥濃度達到穩態后等多個節點開展心電監測、血藥濃度監測和腎功能監測。該例患者阻滯事件發生后，逸搏心律尚能維持40次/min以上的心室率，可保證有效心輸出量，未引發血流動力學障礙。但少量個案報道顯示多奈哌齊誘發AVB后，心源性暈厥發生率較高，嚴重者可發生心臟停搏，增加心源性猝死的風險[9-11]。Jane"Newby等[12]曾報告1例AD合并頸動脈竇綜合征患者接受多奈哌齊治療的診治過程。患者在醫生對其左側頸動脈竇按摩5s后出現意識喪失，同時ECG描記到長達5.12s的停搏，據此被確診為頸動脈竇綜合征。后續該患者繼續接受多奈哌齊5mg治療，7d后發生三度AVB，因無逸搏代償發生停搏，停搏時間長達40s，經心肺復蘇、起搏器置入后搶救成功。因此，多奈哌齊誘發AVB后血流動力學障礙發生率較高，特別是對合并AVB基礎病因的患者，用藥前須做好風險評估，如確有認知改善需求，可更換其他藥物，或在起搏器保護下安全用藥。就ECG表現而言，本例患者入院時已存在一度AVB基礎，P-R間期260ms，未超過280ms，表明基礎房室傳導可能存在異常，阻滯部位偏低，綜合三度AVB發生時逸搏心律起源于心室，伴隨間歇性2∶1前傳的二度阻滯，考慮阻滯部位為希浦系統的可能性較大[13]。結合目前已報道個案，應用多奈哌齊后發生嚴重AVB者多數存在一度AVB基礎，不良反應發生時ECG表現以三度AVB、二度AVB伴2∶1房室傳導為多見[10-11]。由于上述個案均未報道長時程ECG，難以明確二度AVB發生時的具體分型，但基于2∶1的前傳比例及后續部分進展為三度AVB等特征，推測存在二度Ⅱ型AVB的可能性較大。相關研究表明二度Ⅱ型AVB及三度AVB的阻滯水平多位于希氏束以遠，提示心臟傳導系統本身存在廣泛不可逆性病變[14]。據此，有理由認為AVB可能為多奈哌齊加重患者基礎房室傳導異常所致。故用藥前完善24h動態心電圖以初步評估患者房室傳導功能，對規避后續AVB發生風險具有一定意義。

綜上，多奈哌齊應用與AVB發生確切相關，通過對藥物劑量、發生時間、臨床表現和ECG表現4個方面進行分析總結，可為臨床合理用藥提供參考。雖然多奈哌齊相關性AVB總體罕見，但一旦發生常引起血流動力學障礙，顯著增加心源性猝死風險，故在用藥不同節點，臨床醫生應具備相應的風險意識及處置能力。在初始用藥或劑量調整前，做好患者的基礎心電節律評估，有條件者盡量在門診或住院完善24h動態心電圖以初步評估心臟傳導系統功能，對已明確存在心臟傳導功能異常的患者應謹慎使用多奈哌齊，如確需使用，應做好心臟專科評估，必要時置入起搏器保護。詳細詢問相關病史及用藥史，關注是否合并可能導致AVB的基礎疾病，是否合并使用影響房室傳導或QTc的藥物，警惕可能引起迷走神經興奮增高的臨床因素對房室傳導產生的潛在影響。在藥物使用初期、劑量調整及長時程使用過程中，開展心電監護、血藥濃度監測、腎功能監測均對安全用藥具有意義。基于多奈哌齊的應用環境多為非心臟專科，一旦發生AVB，臨床醫生應掌握二度、三度AVB診斷要點，根據血流動力學狀態做出相應處置，綜合判斷用藥獲益及風險，必要時及時減停并請專科協助。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–02）

（修回日期：2025–03–26）